SANDIMMUM

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

Prévention du rejet du greffon après transplantation d’organes solides.

Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs.

Greffes de moelle osseuse

Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches.

Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).

Posologie

Les intervalles posologiques pour l'administration orale sont donnés à titre de recommandation uniquement.

Sandimmun ne doit être prescrit que par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et/ou des transplantations d’organes ou par des médecins travaillant en étroite collaboration avec ceux-ci.

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

La dose recommandée de Sandimmun, solution à diluer pour perfusion est d’environ un tiers de la dose par voie orale, et le passage dès que possible à un traitement oral est recommandé.

Pour référence, la dose orale initiale de Sandimmun ou Néoral est comprise entre 10 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées et doit être initiée dans les 12 heures précédant l’intervention chirurgicale.

Cette dose quotidienne doit être maintenue pendant 1 à 2 semaines après l'intervention puis doit être progressivement réduite en fonction des taux sanguins selon les protocoles d’immunosuppressions en vigueur localement jusqu'à atteindre une dose d'entretien recommandée d'environ 2 à 6 mg/kg administrée en 2 prises séparées.

Lorsqu’une forme orale de Sandimmun ou de Néoral est administrée avec d'autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticoïdes ou dans le cadre d'une trithérapie ou d'une quadrithérapie), des doses plus faibles peuvent être utilisées (par exemple une dose comprise entre 3 et 6 mg/kg, administrée en 2 prises séparées pour l’initiation du traitement).

Greffes de moelle osseuse

La dose initiale doit être administrée la veille de la greffe. Dans la plupart des cas, on préfèrera utiliser Sandimmun solution à diluer pour perfusion. La dose intraveineuse recommandée est comprise entre 3 et 5 mg/kg/jour. La perfusion sera poursuivie à cette dose au cours de la période post-transplantation immédiate allant jusqu'à 2 semaines, avant la conversion à un traitement d'entretien oral par Sandimmun ou Néoral à des doses orales quotidiennes d'environ 12,5 mg/kg administrées en 2 prises séparées.

Le traitement d'entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (et de préférence pendant 6 mois) avant que la dose ne soit progressivement diminuée jusqu'à l'arrêt du traitement 1 an après la greffe.

Si une forme orale de Sandimmun ou de Néoral est utilisée pour l'instauration du traitement, la dose quotidienne recommandée est comprise entre 12,5 et 15 mg/kg, administrée en 2 prises séparées ; le traitement doit être débuté la veille de la greffe.

L'utilisation de doses plus fortes de Sandimmun administré par voie orale ou de Néoral ou d'un traitement intraveineux par Sandimmun peut être nécessaire en cas de troubles digestifs susceptibles de diminuer l'absorption.

Chez certains patients, une réaction du greffon contre l'hôte se manifeste après l'arrêt du traitement par la ciclosporine, mais, en règle générale, elle répond favorablement à la réintroduction du traitement. Dans ces circonstances, une dose de charge orale initiale comprise entre 10 et 12,5 mg/kg doit être administrée, suivie de l'administration quotidienne de la dose orale d'entretien qui s’est précédemment révélée satisfaisante. Des doses faibles de Sandimmun doivent être utilisées pour traiter une maladie du greffon contre l'hôte chronique légère.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Toutes les indications

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sa pharmacocinétique n'est pas beaucoup affectée par une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel néphrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

La ciclosporine est métabolisée de manière importante par le foie. Une augmentation de l’exposition à la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les taux sanguins dans l'intervalle cible recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à ce que des taux stables aient été atteints.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants âgés d’un an et plus. Dans plusieurs études, des enfants ont nécessité et ont toléré des doses de ciclosporine par kg de poids corporel plus fortes que celles utilisées chez les adultes.

L'utilisation de Sandimmun chez l'enfant dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés (65 ans et plus)

L'expérience avec Sandimmun est limitée chez le sujet âgé.

Lors des essais cliniques avec la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde, les patients âgés de 65 ans et plus ont été plus sujets à développer une hypertension artérielle systolique sous traitement, et à avoir une créatininémie augmentée de ≥ 50 % par rapport au taux initial après 3 à 4 mois de traitement.

L’ajustement de la dose chez les sujets âgés doit être réalisé avec prudence, en débutant habituellement par la plus faible dose de la fourchette thérapeutique, pour tenir compte de la fréquence plus élevée d'atteintes des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de traitements associés et de l’augmentation de la sensibilité aux infections.

Mode d’administration

Administration intraveineuse.

Les types de récipients appropriés pour la solution pour perfusion sont mentionnés dans la rubrique 6.2.

Compte-tenu du risque de réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), l’utilisation de Sandimmun solution à diluer pour perfusion doit être réservée aux patients recevant une greffe d’organe et qui sont dans l’incapacité de prendre le médicament par voie orale (ex : juste après une opération chirurgicale), ou chez lesquels l’absorption des formes orales pourrait être altérée par des troubles gastro-intestinaux. Dans ces cas, il est recommandé de passer à une administration par voie orale dès que possible. L’initiation du traitement chez les patients recevant une greffe de moelle osseuse est une autre utilisation reconnue de la solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une proportion de 1:20 à 1:100 avec une solution saline normale ou de glucose à 5% en utilisant une technique aseptique appropriée et administrée en perfusion intraveineuse lente de 2 à 6 heures.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament, voir la rubrique 6.6.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Association à des produits contenant de l’Hypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5).
• Association avec des médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux ou de protéines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels des élévations des concentrations plasmatiques sont associées à des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatran étexilate et aliskirène (voir rubrique 4.5).

Surveillance médicale

Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d’entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl) et réactions anaphylactiques

Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin polyoxyl , qui peut entraîner des réactions anaphylactiques après administration intraveineuse. Ces réactions peuvent être des bouffées vasomotrices au visage et dans la partie supérieure du thorax, et des oedèmes pulmonaires non cardiogéniques, avec détresse respiratoire aiguë, dyspnée, respiration sifflante, modification de la pression artérielle et tachycardie.

Une précaution particulière est donc nécessaire chez les patients ayant précédemment reçu des préparations contenant de l’huile de ricin polyoxyl (ex : une préparation contenant Cremophor ® EL) par injection ou perfusion intraveineuse, et chez les patients présentant des antécédents allergiques.

Ainsi, les patients recevant Sandimmun solution à diluer pour perfusion doivent être sous surveillance continue pendant au moins les 30 premières minutes après le début de la perfusion puis à intervalles fréquents. En cas de réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée. Une solution aqueuse d’adrénaline à 1/1000 et une source d’oxygène doivent être disponibles à proximité du lit.

L’administration prophylactique d’un antihistaminique (H1 + H2) avant celle de Sandimmun solution à diluer pour perfusion a également été démontré comme efficace dans la prévention de la survenue de réactions anaphylactiques.

Lymphomes et autres cancers

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Sandimmun, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d’être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L’activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d’issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité

Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l’indication concernée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres d’évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère) ; une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s’assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique.

Hypertension artérielle

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d’administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5).

Elévation des lipides sanguins

Il a été rapporté que Sandimmun induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d’élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie

La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique 4.5).

Interactions

La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5).

Lors de l’initiation d’un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique 4.5). L’état clinique du patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l’ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine , l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %. Aussi, l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’entraînait pas de changement de l’ASC de la lercanidipine mais l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes

A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec Sandimmun. Son utilisation chez l’enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée

Excipients à effet notoire : Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35)

Sandimmun contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35) qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

Excipients à effet notoire : Ethanol

SANDIMMUN contient 278 mg d'alcool (éthanol) par ml équivalent à 34,4% v/v. Une dose de 100 mg de SANDIMMUN contient 556 mg d'éthanol, soit près de 14 ml de bière ou 6 ml de vin.

La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

Grossesse

Il n'y a pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant la ciclosporine. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes issues de l'expérience post-commercialisation, y compris les registres de transplantation de greffe et la littérature publiée, la majorité des cas proviennent de receveurs de greffe.

Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

Des études sur le développement embryo-fœtal (EFD) chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme ( maximum recommended human dose, MRHD) basée sur la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) (voir rubrique 5.3).

Sandimmun ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent les issues de la grossesse chez les femmes greffées du rein (482), du foie (97) et du cœur (43) recevant de la ciclosporine. Les données ont rapporté des grossesses à terme avec un taux de naissances vivantes de 76 % et 76,9 %, et 64 % chez les greffés du rein, du foie et du cœur, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52 %, 35 % et 35 % des receveurs d'une greffe de rein, de foie et de cœur, respectivement.

Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures seraient comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pas pu être exclu compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.

Un nombre limité d'observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero sont disponibles, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.

Allaitement

La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. La ciclosporine pénètre dans le lait maternel généralement en faible quantité, mais les taux de ciclosporine dans le lait maternel peuvent être variables. Avec des taux sanguins maternels normaux de ciclosporine, un nourrisson entièrement allaité ne recevrait généralement pas plus d’environ 2 % de la dose ajustée au poids de la mère. Chez la plupart des nourrissons allaités, la ciclosporine n’était pas détectable dans le sang ; cependant, dans quelques cas, des taux sanguins allant de détectables à thérapeutiques ont été mesurés, même lorsque les taux de ciclosporine dans le lait étaient faibles. Le suivi des nourrissons allaités n’a révélé aucun effet néfaste, mais les risques à long terme d’une exposition, même réduite, sont encore inconnus.

La ciclosporine n’est pas recommandée pendant l’allaitement en raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson. La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

Fertilité

On dispose de données limitées sur l'effet de Sandimmun sur la fécondité humaine (voir rubrique 5.3). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle) (voir rubrique 5.3).

Synthèse du profil de sécurité

Les principaux effets indésirables observés dans les essais cliniques, associés à l'administration de la ciclosporine, sont un dysfonctionnement rénal, un tremblement, un hirsutisme, une hypertension artérielle, une diarrhée, une anorexie, des nausées et des vomissements.

De nombreux effets indésirables associés au traitement par la ciclosporine sont dose-dépendants et sensibles à une réduction de la dose. Dans les différentes indications, le profil global d’effets indésirables est essentiellement le même ; cependant, il y a des différences pour leur incidence et leur sévérité. Les effets indésirables sont plus fréquents et, en général, plus sévères chez les patients transplantés que chez les patients traités pour d’autres indications à cause de la dose initiale plus élevée et de la durée plus longue du traitement requis après transplantation.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après l'administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Infections et infestations

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections (infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires) (voir rubrique 4.4). Ces infections peuvent être généralisées ou localisées. Les infections préexistantes peuvent également s'aggraver et une réactivation d'infections à polyomavirus peut entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN) ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Des cas graves et/ou fatals ont été rapportés.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incluant des kystes et des polypes)

Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. La fréquence des cancers augmente avec l'intensité et la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Certains cancers peuvent être fatals.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 2) sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de fréquence décroissante. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissante. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

* Evénements indésirables rapportés après commercialisation et dont la fréquence n'est pas connue en raison de l'absence de dénominateur connu.

# Des troubles de l’audition ont été rapportés au cours de la phase post-commercialisation chez des patients présentant des taux élevés de ciclosporine.

Autres effets indésirables issus de l'expérience après commercialisation

Des cas d'hépatotoxicité et d’atteintes hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l’objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités significatives, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Néphrotoxicité aiguë et chronique

Les patients traités par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris la ciclosporine et les protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru d’atteinte rénale aiguë ou chronique (néphrotoxicité). Des cas associés à l'utilisation de Sandimmun ont été rapportés dans les études cliniques et après la commercialisation. Des cas de néphrotoxicité aiguë ont rapporté des perturbations ioniques, tels qu'hyperkaliémie, hypomagnésémie et hyperuricémie. Des cas de modifications morphologiques chroniques tels que hyalinose artériolaire, atrophie tubulaire et fibrose interstitielle ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Douleurs des membres inférieurs

Des cas isolés de douleurs des membres inférieurs ont été rapportés avec la ciclosporine. Une douleur des membres inférieurs a également été observée dans les cas de syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC).

Population pédiatrique

Des études cliniques ont inclus des enfants à partir de l’âge d'un an en employant la posologie standard de ciclosporine ; le profil de sécurité a été comparable à celui observé chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

La DL 50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2 329 mg/kg chez la souris, 1 480 mg/kg chez le rat et > 1 000 mg/kg chez le lapin. La DL 50 lors de l’administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

Symptômes

L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale.

Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.

Traitement

Dans tous les cas de surdosage, des mesures d’ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.

Interactions médicamenteuses

Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies et considérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnées ci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibition ou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Si l'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sont peut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvent entraîner une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l’ Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés de façon concomitante à Sandimmun du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d’une diminution de l’efficacité (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaire d’augmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L’ octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et il peut être nécessaire d’augmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P peuvent entraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone.

Les macrolides : L’érythromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. Un doublement de l’exposition à la ciclosporine a été rapporté avec la clarithromycine . L’ azithromycine augmente le taux de ciclosporine d’environ 20 %.

Les antifongiques azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entraîner une augmentation d’au moins 2 fois de l’exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition à la ciclosporine (ASC pondérée par la dose).

L’ amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaître longtemps après l’arrêt de l’amiodarone du fait de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d’environ 50 % ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu’à 50% d’augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L’ imatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition à la ciclosporine et de la C max d’environ 20 %.

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d’augmentation des taux sanguins d’un autre inhibiteur de la calcineurine ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante avec du cannabidiol. Cette interaction peut se produire en raison de l’inhibition de l’efflux de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue de l’inhibiteur de la calcineurine. La ciclosporine et le cannabidiol doivent donc être administrés de manière concomitante avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Chez les receveurs d’une greffe, surveillez les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total et ajustez la dose de ciclosporine si nécessaire. Chez les patients n’ayant pas reçu de greffe, la surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être considérée, avec ajustement de la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions avec les aliments

La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité

La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), dérivés de l’acide fibrique (par exemple, bézafibrate, fénofibrate), AINS (dont diclofénac, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine (par exemple cimétidine, ranitidine), méthotrexate (voir rubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale apparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou un traitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée du fait du risque de néphrotoxicité et d’interactions pharmacocinétiques via le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine P (voir rubrique 4.4).

Impact des traitements antiviraux

La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être impactée par une modification de la fonction hépatique, liée à la clairance du VHC au cours d’un traitement par antiviraux. Une surveillance étroite et un potentiel ajustement de la posologie de la ciclosporine sont nécessaires pour assurer une efficacité continue.

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P, transporteur actif multi-spécifique d’efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l' étoposide . Si l’un de ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, une surveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettre la détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suivie de la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Les modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans le tableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des modifications d’exposition aux statines couramment utilisées lorsqu’elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après administration concomitante de ciclosporine et d' aliskirène , un substrat de la glycoprotéine P, la C max de l'aliskirène a été multipliée par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié. L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n’est pas recommandée du fait de l’activité inhibitrice de la glycoprotéine P de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut accroître l’incidence de l’hyperplasie gingivale par rapport à ce qui est observé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible de la fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est très probablement due à une réduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet de premier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s’ils sont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des études utilisant l' évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversible avec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de manière significative les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicaments d'épargne potassique (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'exposition à la ciclosporine diminuée de 35 %. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir sous-rubrique ci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » et rubrique 4.3).

L'exposition à l' ambrisentan a été environ doublée, tandis que l'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ 10 %) après administration de doses répétées d'ambrisentan et de ciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'anthracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes de ciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité.

Interactions entraînant une diminution des concentrations d'autres médicaments

L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique de 20 à 50 % par rapport à d'autres immunosuppresseurs. Ces informations doivent être prises en considération notamment en cas d'interruption ou d'arrêt du traitement par la ciclosporine.

L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) avec une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a diminué l'ASCinf plasmatique d'eltrombopag de 18 % à 24 % et la Cmax de 25 % à 39 %. Un ajustement de la dose d'eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient. La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction de ces numérations plaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Sandimmun peut provoquer des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique 4.8). Sandimmun peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'utilisation de machines.

Aucune étude sur les effets de Sandimmun sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD01

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés. Il s’agit d’un immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle ou poumon. Les études suggèrent que la ciclosporine inhibe les réactions immunitaires à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité retardée cutanée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite à l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et aussi la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G 0 ou G 1 du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines par les lymphocytes T activés lors de la stimulation antigénique.

Les données disponibles suggèrent que l’action de la ciclosporine sur les lymphocytes est spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n’a pas d’effet sur les fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées avec succès chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte. La ciclosporine a été utilisée avec succès chez des patients transplantés hépatiques qu’ils soient positifs ou négatifs au virus de l'hépatite C (VHC). Des effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été montrés dans diverses pathologies dont l’origine auto-immune est établie ou suspectée.

Population pédiatrique

Il a été montré que la ciclosporine est efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.

Distribution

La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47 % dans le plasma, 4-9 % dans les lymphocytes, 5-12 % dans les granulocytes et 41-58 % dans les hématies. Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.

Biotransformation

La ciclosporine est fortement métabolisée en une quinzaine de métabolites. Le métabolisme se fait principalement au niveau hépatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies métaboliques relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-déméthylation à différents endroits de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de médicament inchangé).

Élimination

Les données disponibles sur la demi-vie d’élimination terminale de la ciclosporine sont très variables selon la méthode de dosage employée et la population cible. La demi-vie d’élimination terminale varie de 6,3 heures chez les volontaires sains à 20,4 heures chez les patients présentant une maladie hépatique sévère. L’élimination est essentiellement biliaire, avec seulement 6% de la dose excrétée dans l'urine après administration orale, et avec moins de 1% sous forme inchangée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination chez les patients transplantés rénaux est d’environ 11 heures avec un intervalle compris entre 4 et 25 heures.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Dans une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la clairance systémique représentait les deux tiers environ de la clairance systémique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonction rénale normale. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé par dialyse.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une augmentation de l’exposition de la ciclosporine d’environ 2 à 3 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude conduite chez des patients atteints de maladie hépatique sévère avec cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie d'élimination terminale a été de 20,4 heures (extrêmes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Les données de pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques recevant Sandimmun ou Néoral sont très limitées. Chez 15 patients transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total après administration intra-veineuse de Sandimmun était de 10,6±3,7 ml/min/kg (analyse : RIA Cyclo-Trac spécifique). Au cours d’une étude chez 7 patients transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine était dans l’intervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantés hépatiques âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3±5,4 ml/min/kg (analyse : CLHP). Par rapport aux données chez les patients adultes transplantés, la différence de la biodisponibilité entre Néoral et Sandimmun dans la population pédiatrique est comparable à celle observée chez les adultes.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AD01.

Qu'est-ce que SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Le nom de votre médicament est Sandimmun. Il contient la substance active ciclosporine. La solution à diluer sert à préparer une solution qui est administrée par voie intraveineuse. Il appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'agents immunosuppresseurs. Ces médicaments sont utilisés pour diminuer les réactions immunitaires de l'organisme.

Dans quel cas SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est-il utilisé et comment agit-il ?

Sandimmun est utilisé pour contrôler votre système immunitaire à la suite d’une greffe d’organe, y compris une greffe de moelle osseuse et de cellules souches. Il empêche le rejet des organes greffés en bloquant le développement de certaines cellules qui sinon attaqueraient l'organe greffé.

Sandimmun ne peut vous être prescrit que par un médecin spécialisé dans les greffes.

Respectez attentivement les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.

N’utilisez jamais SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

• si vous êtes allergique à la ciclosporine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6 ; voir aussi la rubrique ci-dessous « SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin) et de l’éthanol »),
• avec des produits contenant de l’ Hypericum perforatum (millepertuis),
• avec des produits contenant du dabigatran étexilate (utilisé pour éviter la formation de caillots sanguins suite à une intervention chirurgicale) ou bosentan et aliskirène (utilisés pour réduire l’hypertension artérielle).

N’utilisez pas Sandimmun et informez votre médecin si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus. En cas de doute, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre SANDIMMUN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Avant et pendant le traitement par SANDIMMUN, prévenez immédiatement votre médecin :

• si vous avez des signes d'infection, tels que fièvre ou mal de gorge. Sandimmun déprime le système immunitaire et pourrait également affecter la capacité de votre corps à combattre les infections,
• si vous avez des problèmes hépatiques,
• si vous avez des problèmes de reins. Votre médecin effectuera des examens sanguins réguliers et pourra modifier la dose de votre traitement, si nécessaire,
• si vous présentez une élévation de la tension artérielle. Votre médecin contrôlera régulièrement votre tension artérielle et pourra vous donner un médicament pour diminuer la tension artérielle, si nécessaire,
• si vous avez de faibles taux de magnésium dans le corps. Votre médecin pourra vous donner des suppléments de magnésium à prendre, notamment juste après l'opération si vous avez bénéficié d'une greffe,
• si vous avez des taux élevés de potassium dans le sang,
• si vous souffrez de crises de goutte,
• si vous avez besoin d'une vaccination.

Si vous vous trouvez dans l'une des situations mentionnées ci-dessus avant le traitement ou au cours du traitement par Sandimmun, prévenez immédiatement votre médecin.

Exposition au soleil et protection contre le soleil

Sandimmun déprime votre système immunitaire. Cela augmente votre risque de développer des cancers, en particulier des cancers de la peau et du système lymphoïde. Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons UV en :

• Portant des vêtements protecteurs appropriés.
• Appliquant souvent un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

• si vous avez ou avez eu des problèmes liés à l'alcool,
• si vous souffrez d'épilepsie,
• si vous avez des problèmes hépatiques,
• si vous êtes enceinte,
• si vous allaitez,
• si ce médicament est prescrit pour un enfant.

Si vous êtes dans l'une des situations mentionnées ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous à votre médecin avant de prendre Sandimmun. En effet, ce médicament contient de l'alcool (voir rubrique ci-dessous, « SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin) et de l’éthanol »).

Surveillance au cours de votre traitement par Sandimmun 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Votre médecin contrôlera :

• les taux de ciclosporine dans votre sang, notamment si vous avez bénéficié d'une greffe,
• votre pression artérielle avant le début de votre traitement, puis régulièrement pendant le traitement,
• le bon fonctionnement de votre foie et de vos reins ,
• vos lipides sanguins (graisses).

Pour toutes questions sur la manière dont Sandimmun agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus d’informations à votre médecin.

Enfants et adolescents

L’expérience avec Sandimmun chez l’enfant est limitée.

Sujets âgés (65 ans et plus)

L'expérience avec Sandimmun chez le patient âgé est limitée. Votre médecin surveillera le bon fonctionnement de vos reins.

Autres médicaments et SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants avant ou pendant le traitement par SANDIMMUN :

• Médicaments pouvant modifier vos taux de potassium. Il s'agit des médicaments qui contiennent du potassium, des suppléments de potassium, des diurétiques appelés diurétiques épargneurs de potassium et de certains médicaments qui diminuent la tension artérielle.
• Méthotrexate. Ce médicament est utilisé pour traiter les tumeurs, le psoriasis sévère et la polyarthrite rhumatoïde sévère.
• Médicaments pouvant augmenter ou diminuer le taux de ciclosporine (la substance active contenue dans Sandimmun) dans votre sang. Votre médecin pourra contrôler le taux de ciclosporine dans votre sang lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par d'autres médicaments.
• Les médicaments qui peuvent augmenter le taux de ciclosporine dans votre sang incluent: antibiotiques (tels que érythromycine ou azithromycine), antifongiques (voriconazole, itraconazole), médicaments utilisés pour des problèmes cardiaques ou une hypertension artérielle (diltiazem, nicardipine, vérapamil, amiodarone), métoclopramide (utilisé pour stopper les nausées), contraceptifs oraux, danazol (utilisé pour traiter les troubles menstruels), médicaments utilisés pour traiter la goutte (allopurinol), acide cholique et dérivés (utilisés pour traiter les calculs biliaires), inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l'infection par le VIH, imatinib (utilisé pour traiter les leucémies ou les tumeurs), colchicine, télaprévir (utilisé pour traiter les hépatites C), le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
• Les médicaments qui peuvent diminuer le taux de ciclosporine dans votre sang incluent: barbituriques (utilisés pour vous aider à dormir), certains médicaments anticonvulsivants (tels que carbamazépine ou phénytoïne), octréotide (utilisé pour traiter les acromégalies ou les tumeurs neuroendocrines situées dans l’intestin), antibiotiques utilisés pour traiter une tuberculose, orlistat (utilisé pour favoriser la perte de poids), médicaments à base de plantes contenant du millepertuis, ticlopidine (utilisée après un accident vasculaire cérébral), certains médicaments qui diminuent la tension artérielle (bosentan) et terbinafine (antifongique utilisé pour traiter les infections des orteils et des ongles).
• Médicaments pouvant affecter vos reins. Ils incluent: antibiotiques (gentamicine, tobramycine, ciprofloxacine), antifongiques contenant de l'amphotéricine B, médicaments utilisés dans les infections urinaires qui contiennent du triméthoprime, médicaments anticancéreux contenant du melphalan, médicaments utilisés pour diminuer la quantité d'acide dans votre estomac (inhibiteurs de la sécrétion acide de la famille des antagonistes des récepteurs H2), tacrolimus, antidouleurs (anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que le diclofénac), fibrates (utilisés pour diminuer la quantité de graisses dans le sang).
• Nifédipine. Ce médicament est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle et les douleurs cardiaques. Si vous prenez la nifédipine pendant votre traitement par la ciclosporine, il se peut que vos gencives gonflent au-dessus de vos dents.
• Digoxine (utilisée pour traiter les problèmes cardiaques), médicaments qui diminuent le cholestérol (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, également appelés statines), prednisolone, étoposide (utilisé pour traiter le cancer), répaglinide (antidiabétique oral), immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus), ambrisentan et une catégorie de médicaments anticancéreux appelés anthracyclines (comme la doxorubicine).
• Mycophénolate sodique ou mycophénolate mofétil (un immunosuppresseur) et eltrombopag (utilisé pour traiter les troubles hémorragiques).

Si vous êtes dans l'une quelconque des situations mentionnées ci-dessus (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Sandimmun.

SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Ne prenez pas SANDIMMUN avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse car ceux-ci peuvent modifier l'action de SANDIMMUN.

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

• Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. L'expérience avec SANDIMMUN chez la femme enceinte est limitée. D'une façon générale, SANDIMMUN ne doit pas être pris pendant la grossesse. Si vous devez prendre ce médicament, votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques potentiels de la prise de ce médicament pendant la grossesse.
• Prévenez votre médecin si vous allaitez. Il est déconseillé d'allaiter pendant le traitement par SANDIMMUN car la ciclosporine, la substance active, passe dans le lait maternel. Cela pourrait nuire à votre enfant.

Hépatite C

Si vous êtes atteints d’hépatite C, parlez-en à votre médecin. Votre fonction hépatique peut être modifiée par votre traitement pour l’hépatite C et cela peut impacter vos concentrations sanguines de ciclosporine. Votre médecin pourra suivre étroitement votre concentration sanguine de ciclosporine et ajuster la posologie après le début de votre traitement pour l’hépatite C.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez vous sentir somnolent, désorienté ou avoir une vision floue après avoir pris Sandimmun. Soyez prudent lorsque vous conduisez ou utilisez des machines pendant que vous prenez Sandimmun jusqu'à ce que vous sachiez comment cela vous affecte.

SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin) et de l’éthanol

Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin) qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

SANDIMMUN solution à diluer pour perfusion contient 278 mg d'alcool (éthanol) par ml, équivalent à 34,4% v/v. Une dose de 100 mg de SANDIMMUN contient 556 mg d’éthanol. Cela équivaut à près de 14 ml de bière ou 6 ml de vin.

La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

Suivez exactement toutes les indications que vous a données votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin.

Quelle quantité de Sandimmun 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion va vous être administrée ?

Votre médecin déterminera la dose de Sandimmun qui vous convient. Cette dose dépend de votre poids et de la raison pour laquelle vous prenez ce médicament.

• La dose quotidienne totale est généralement comprise entre 3 et 5 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est répartie en 2 prises.
• En règle générale, des doses plus fortes sont utilisées avant et juste après la greffe. Des doses plus faibles sont utilisées après stabilisation de votre greffe d'organe ou de moelle osseuse.
• Votre médecin ajustera votre dose afin de vous administrer celle qui est idéale pour vous. Pour cela, votre médecin pourra avoir besoin de faire certains examens sanguins.

Comment Sandimmun 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion va-t-il être administré ?

Le médicament sera dilué avant son administration dans une proportion de 1:20 à 1:100 avec une solution saline ou dans du glucose à 5% en utilisant des techniques aseptiques appropriées et vous sera ensuite administré par perfusion lente de 2 à 6 heures. Les solutions pour perfusion diluées doivent être jetées après 24 heures.

Pendant combien de temps Sandimmun 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit-il être utilisé ?

Dès que possible, votre traitement va être changé pour de la ciclosporine sous forme de capsules ou de solution buvable (les deux sont administrées par voie orale).

Si on vous a administré plus de SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que ce qui était prévu : Une trop grande quantité de ce médicament peut altérer le fonctionnement de vos reins. Vous aurez des examens sanguins réguliers et des visites à l'hôpital. Cela vous permettra de discuter avec votre médecin de votre traitement et de lui faire part de vos problèmes éventuels.

Si vous pensez que l’on vous a administré une quantité trop importante de SANDIMMUN, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :

• Des signes de réactions anaphylactiques apparaissant après une administration intraveineuse de SANDIMMUN. Ces réactions peuvent être des rougeurs du visage et de la partie haute du thorax, du liquide dans les poumons, un essoufflement, une respiration sifflante, une modification de la pression artérielle (vous pouvez ressentir une sensation d’évanouissement) et une accélération du rythme cardiaque (tachycardie).
• Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, il est possible que la ciclosporine influence la capacité de votre corps à combattre les infections et entraîne le développement de tumeurs ou autres cancers, en particulier de la peau. Les signes d’infections peuvent être de la fièvre ou un mal de gorge.
• Modifications de votre vue, perte de coordination, maladresse, perte de mémoire, difficultés à parler ou à comprendre ce que les autres disent et faiblesse musculaire. Ceux-ci peuvent être des signes d'une infection du cerveau appelée leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
• Problèmes cérébraux avec des signes tels que convulsions, confusion, sensation de désorientation, diminution de la réactivité, changements de personnalité, sensation d'agitation, insomnie, changements de la vue, cécité, coma, paralysie d'une partie ou de tout le corps, raideur du cou, perte de coordination avec ou sans troubles de l'élocution ou mouvements inhabituels des yeux.
• Gonflement à l'arrière de l'œil, pouvant s'accompagner d'une vision trouble. Vous pourriez également avoir une altération de la vision en raison de la pression plus élevée à l'intérieur de la tête (hypertension intracrânienne bénigne).
• Problèmes et lésions hépatiques avec ou sans jaunissement de la peau et des yeux, nausées, perte d'appétit et urines foncées.
• Problèmes de reins, pouvant réduire de manière importante la quantité d'urine produite.
• Faible taux de globules rouges ou de plaquettes. Les signes sont notamment une pâleur de la peau, une sensation de fatigue, un essoufflement, des urines foncées (signe de dégradation des globules rouges), des ecchymoses ou des saignements sans raison apparente, un sentiment de confusion, une sensation de désorientation, une diminution de la vigilance et des problèmes de reins.

Les autres effets indésirables incluent :

Effets indésirables très fréquents : pouvant affecter plus d’1 patient sur 10

• Problèmes de reins.
• Hypertension artérielle.
• Maux de tête.
• Secousses de votre corps que vous ne pouvez pas contrôler.
• Croissance excessive des poils sur le corps et le visage.
• Taux élevé de lipides dans le sang.

Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10

• Crises convulsives (convulsions).
• Problèmes hépatiques.
• Taux élevé de sucre dans le sang.
• Fatigue.
• Manque d’appétit.
• Nausées (mal au cœur), vomissements, gêne/douleurs abdominales, diarrhée.
• Croissance excessive des cheveux.
• Acné, bouffées de chaleur.
• Fièvre.
• Faible taux de globules blancs.
• Sensation d'engourdissement ou de picotements.
• Douleurs musculaires, spasmes musculaires.
• Ulcère de l'estomac.
• Gonflement de la gencive qui peut recouvrir les dents.
• Taux élevé d’acide urique et de potassium dans le sang, taux faible de magnésium dans le sang.

Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100

• Symptômes de troubles cérébraux avec des crises convulsives soudaines, confusion, insomnie, désorientation, troubles de la vision, perte de connaissance, sensation de faiblesse dans les membres, diminution des mouvements.
• Eruption.
• Gonflement général.
• Prise de poids.
• Faible taux de globules rouges, faible taux de plaquettes dans le sang qui peut augmenter le risque de saignements.

Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin .

Effets indésirables rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000

• Problèmes nerveux avec engourdissement ou picotement dans les doigts et les orteils.
• Inflammation du pancréas avec des douleurs sévères de la partie supérieure de l'estomac.
• Faiblesse dans les muscles, perte de force musculaire, douleur dans les muscles des jambes ou des mains ou à un autre endroit de votre corps.
• Destruction des globules rouges, liée à un problème rénal avec des symptômes tels qu’un gonflement du visage, de l’estomac, des mains et/ou des pieds, diminution de la quantité d’urine produite, difficultés à respirer, douleurs dans la poitrine, crises convulsives, perte de connaissance.
• Changements du cycle menstruel, augmentation de volume des seins chez les hommes.

Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables très rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000

• Gonflement à l’arrière de l’œil qui peut être associé à une augmentation de la pression à l'intérieur de la tête et une altération de la vision.

Si vous ressentez cet effet comme grave, parlez-en à votre médecin.

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

• Problèmes hépatiques graves avec ou sans coloration jaune des yeux ou de la peau, des nausées (mal au cœur), manque d’appétit, coloration foncée des urines, gonflement du visage, des pieds, des mains et/ou du corps entier.
• Saignements sous la peau ou apparition de taches violettes sur la peau, saignements soudains sans cause apparente.
• Migraine ou maux de tête sévères s'accompagnant souvent de nausées et de vomissements et de sensibilité à la lumière.
• Douleurs dans les jambes et les pieds.
• Troubles de l’audition.

Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Il n'y a aucun effet indésirable supplémentaire à attendre chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Une fois l’ampoule ouverte, le contenu doit être dilué en utilisant une technique aseptique appropriée et administré immédiatement par un professionnel de santé. Si elle n’est pas administrée immédiatement, la solution diluée peut être conservée entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à condition que la durée totale de conservation et perfusion soit inférieure à 24 heures. Jeter toute solution diluée non utilisée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

• La substance active est :

Ciclosporine..................................................................................................................... 50 mg

Pour une ampoule de 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Ciclosporine................................................................................................................... 250 mg

Pour une ampoule de 5 ml de solution à diluer pour perfusion.

• Les autres composants sont :

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl).

Qu’est-ce que SANDIMMUN 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

Sandimmun solution à diluer pour perfusion est fourni dans des ampoules contenant 1 ml ou 5 ml de solution à diluer. La solution à diluer est un liquide huileux limpide marron/jaune. Elle est utilisée par votre médecin ou votre infirmier/ère pour préparer la solution qui va vous être administrée par perfusion intraveineuse lente.

Sandimmun solution à diluer pour perfusion se présente en boites de 10 ampoules de 1 ml ou 10 ampoules de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

ou

Novartis (Hellas) S.A.C.I.

12th km National Road Athens-Lamia

14451 Metamorphoses

Grece

OU

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva

n.º 10E Taguspark

2740-255 Porto Salvo

Portugal

OU

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

80058 Torre Annunziata, NA

Italie

OU

Novartis Farmaceutica S.A.

GRAN VIA DE LES CORTS CATALANES, 764

08013 BARCELONE

espagne

OU

Novartis Hungária Kft.

Bartók Béla út 43-47.

1114 Budapest

HONGRIE

OU

Novartis Pharma B.V.

Haaksbergweg 16

1101 BX Amsterdam

pays-bas

OU

Novartis Pharma GmbH

JAKOV-LIND-STRAßE 5, TOP 3.05

1020 Wien

AUTRICHE

OU

NOVARTIS PHARMA GMBH

SOPHIE-GERMAIN-STRASSE 10

90443 NUREMBERG

ALLEMAGNE

OU

Novartis Sverige AB,

Torshamnsgatan 48,

164 40 Kista,

suede

OU

Novartis Farma S.P.A.

Viale Luigi Sturzo 43

20154 Milan (MI)

Italie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et au Royaume-Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).