Irinotecan

IRINOTECAN MEDAC est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

• en association avec le 5‑fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,
• en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du 5‑fluorouracile.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN MEDAC en association avec le 5‑fluorouracile, l’acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez des patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

IRINOTECAN MEDAC en association avec la capécitabine avec ou sans bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un carcinome colorectal métastatique.

Posologie

Réservé à l’adulte. Après dilution, la solution d’irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’irinotécan administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5‑fluorouracile (5‑FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

• Irinotécan et 5‑FU/AF, schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5‑fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En général, la dose d’irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d’administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques :

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critères du NCI CTC ( National Cancer Institute Common Toxicity Criteria ), et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dose d’irinotécan, et de 5‑FU si nécessaire, devra être réduite en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin de permettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l’irinotécan, et/ou du 5‑FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

• toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3 – 4 et fièvre grade 2 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]).
• toxicité non hématologique (grade 3 – 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré en association avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine. Se référer également aux recommandations concernant les modifications de posologie dans les associations thérapeutiques figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine.

Durée du traitement :

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu’à progression objective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Populations à risque :

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionne la posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d’irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

• Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg/m².
• Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 200 mg/m².
• Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population, l’utilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population, en raison de la fréquence plus importante d’altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).
• Insuffisance médullaire sévère.
• Indice de performance de grade OMS > 2.
• Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).
• Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, l’irinotécan ne sera prescrit dans les cas suivants qu’après avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques:

• chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux dont l’indice de performance de grade OMS = 2.
• dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d’un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès la survenue de diarrhée tardive). Une surveillance stricte à l’hôpital est recommandée pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l’administration de l’irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d’irinotécan. En cas d’apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino‑pelvienne antérieure, ceux ayant une hyperleucocytose initiale, ceux ayant un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n’est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. Le traitement antidiarrhéique sera prescrit par le service irinotécan a été administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer son médecin ou le service ayant administré l’irinotécan de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifiée. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d’iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement antidiarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

• diarrhée accompagnée de fièvre,
• diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),
• diarrhée persistante 48 heures après l’initiation du traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors des cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 du NCI CTC était significativement plus élevée chez les patients ayant reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale antérieure que chez ceux qui n’en avaient pas reçu. Le risque de neutropénie de grade 3 ou 4 lors du premier cycle était également significativement plus élevé chez les patients dont le taux de bilirubine totale sérique à l’inclusion était supérieur ou égal à 1,0 mg/dL que chez les patients dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l’importance de la présence d’une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000 cellules/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d’infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhées sévères.

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 (Uridine diphosphate GlucuronosylTransférase 1A1)

Les patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1, tels que les patients atteints du syndrome de Gilbert (par ex., homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6) ont un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhée après un traitement par irinotécan. Ce risque s’accroît avec l’augmentation des doses d’irinotécan administrées.

Bien qu’aucune réduction précise de la dose initiale n’ait été établie, une dose d’irinotécan réduite à l’instauration du traitement doit être envisagée pour les patients ayant une activité réduite de l’UGT1A1, en particulier les patients auxquels des doses > 180 mg/m² sont administrées ou les patients fragiles. Il convient de tenir compte des recommandations cliniques applicables pour la posologie recommandée dans cette population de patients. Les doses suivantes pourront être augmentées en fonction de la tolérance individuelle des patients au traitement.

Le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisé pour identifier les individus présentant un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhée. L’utilité clinique du génotypage en pré-traitement est cependant incertaine dans la mesure où le polymorphisme d’UGT1A1 n’explique pas toutes les toxicités constatées avec le traitement par irinotécan (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et donc de l’augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à une diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

En cas d’apparition d’un syndrome cholinergique aigu (défini par une diarrhée précoce et différents autres signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et salivation), du sulfate d’atropine (0,25 mg par voie sous cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant la perfusion d’irinotécan ou juste après ; ils seraient liés à l’activité anticholinestérasique de la molécule mère irinotécan. Ils devraient être plus fréquents aux fortes doses d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'utilisation du sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration de médicaments pneumotoxiques, d’une radiothérapie et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer de la glace.

Sujets âgés

En raison de la fréquence plus élevée d’altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d’irinotécan doit être déterminé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par irinotécan avant la résolution de l’occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie et de l’azote uréique sanguin ont été observées. Des cas d’insuffisance rénale aiguë se sont produits. Ces événements ont généralement été attribués à des complications d’infection ou à la déshydratation associée aux nausées, vomissements ou diarrhées. De rares cas de dysfonctionnement rénal dû au syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale antérieure sont exposés à un risque plus élevé d’aplasie médullaire à la suite de l’administration d’irinotécan. Les médecins doivent se montrer prudents lors du traitement de patients ayant reçu une radiothérapie antérieure étendue (notamment lorsque > 25 % de la moelle osseuse ont été irradiés et dans les six semaines précédant le début du traitement par l’irinotécan). Un ajustement de la posologie peut être justifié dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Dans de rares cas, l’irinotécan a été associé à des événements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thrombose artérielle) chez des patients présentant plusieurs facteurs de risque en plus de la tumeur sous-jacente.

Autres

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur (ex. kétoconazole) ou inducteur (ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, apalutamide) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie.

Contraception chez les femmes en âge de procréer/les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patientes de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Contraception

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patientes de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’irinotécan chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés (voir rubrique 5.3). Aussi, au vu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan, l’irinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avère indispensable.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre de l’irinotécan tant qu’une grossesse n’est pas exclue. La grossesse doit être évitée si l’un des partenaires reçoit de l’irinotécan.

Allaitement

Les données disponibles sont limitées mais suggèrent que l’irinotécan et son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité chez l’homme. Chez l’animal, des effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été mis en évidence (voir rubrique 5.3). Avant l’initiation du traitement par IRINOTÉCAN MEDAC, il faut conseiller les patients sur la préservation des gamètes.

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (> 1/10) d'irinotécan sont une diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et des anomalies hématologiques notamment une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d’apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l’administration de l’irinotécan. Les symptômes disparaissent à l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHÉRAPIE

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration d’irinotécan, ont été rapportés chez 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d’apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de l’irinotécan.

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm 3 ) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d’une neutropénie < 1 000/mm³ dont 7,6 % d’une neutropénie < 500/mm³.

La récupération totale est en général atteinte le 22 e jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) et ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dL et 0,9 % avec une hémoglobine < 6,5 g/dL).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 cellules /mm 3 , soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22 e jour.

Syndrome de type cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

L’ asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité avec l’irinotécan n’est pas clairement établi.

Une pyrexie isolée non accompagnée d’infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l’absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3 % des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l’irinotécan.

Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa n’a été mise en évidence. En association avec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une dermatite acnéiforme chez 88 % des patients).

Par conséquent, pour les effets indésirables de l’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

• Très fréquents, tous grades : thrombose/embolie ;
• Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique/infarctus ;
• Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

• Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose/embolie, hypertension, et ischémie myocardique/infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

L’hypertension de grade 3 était la principale toxicité significative liée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotécan/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4 avec l’association par rapport aux patients recevant le bolus irinotécan/5-FU/FA seul. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente d’effets indésirables de grades 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissu sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration de l’irinotécan et ont été rapportés chez 145 patients traités par l’irinotécan en association avec 5-FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Description de certains effets indésirables (en association)

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide est observée chez 3,4 % des patients traités.

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm 3 ) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d’une neutropénie < 1 000 cellules /mm 3 dont 2,7 % d’une neutropénie < 500 cellules /mm 3 . La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules /mm 3 ) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n’a été observée (< 50 000 cellules /mm 3 ).

Un syndrome de type cholinergique aigu , transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.

L’ asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité avec l’irinotécan n’est pas clairement établi.

Une pyrexie isolée non accompagnée d’infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (grades 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou de la bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l’absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n’a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l’amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC L’IRINOTÉCAN EN SCHÉMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec l’irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troubles de la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransférase augmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artérielle périphérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRÈS COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Symptômes

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus significatifs rapportés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère.

Prise en charge

Il n’existe aucun antidote connu à l’irinotécan. Un traitement symptomatique de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et pour traiter les éventuelles complications infectieuses.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs topoisomerase 1 (TOP1), code ATC : L01CE02 .

Mécanisme d’action

L’irinotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Il s’agit d’un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN‑38, qui s’est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines et humaines. L’inhibition de l’ADN topisomérase I par l’irinotécan ou le SN‑38 induit des lésions simple brin de l’ADN qui bloquent la fourche de réplication de l’ADN et qui sont responsables de l’activité cytotoxique. Cette activité cytotoxique est fonction du temps et elle est spécifique de la phase S.

In vitro , l’irinotécan et le SN‑38 ne sont pas significativement reconnus par la P‑glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l’irinotécan possède un large spectre d’activité antitumorale in vivo sur des modèles tumoraux murins (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51), et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co‑4, adénocarcinome mammaire Mx‑1, adénocarcinomes gastriques ST‑15 et SC‑16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs exprimant la P‑glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Effets pharmacodynamiques

Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à son activité antitumorale, est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5‑fluorouracile

Une étude de phase III a été menée chez 385 patients atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traités et recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l’administration d’irinotécan à 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d’une perfusion d’acide folinique (200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5‑fluorouracile (400 mg/m² en bolus intraveineux suivi par 600 mg/m² en perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l’acide folinique et le 5‑fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l’administration d’irinotécan à 80 mg/m² est suivie d’une perfusion d’acide folinique (500 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5‑fluorouracile (2 300 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l’étude de traitement en association avec les 2 schémas décrits ci‑dessus, l’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités :

Dans le schéma hebdomadaire, l’incidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5‑FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5‑FU/AF seul. L’incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5‑FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5‑FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive de l’indice de performance était significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5‑FU/AF seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III à l’aide du questionnaire EORTC QLQ‑C30. Le délai jusqu’à la détérioration définitive a été constamment plus long dans les groupes irinotécan. L’évolution du score global de Qualité de vie a été légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association, bien que non significative, montrant que l’irinotécan en association est efficace sans affecter la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab

Une étude de phase III randomisée en double aveugle, activement contrôlé, a évalué le bévacizumab en association avec irinotécan/5‑FU/AF comme traitement de première ligne pour le carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’association irinotécan/5‑FU/AF a résulté en une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, tel que mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous‑groupes de patients prédéfinis, incluant ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice de performance, la localisation de la tumeur primaire, le nombre d’organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab. Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans le tableau suivant :

En association avec le cétuximab

EMR 62 202‑013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5‑fluorouracile/acide folinique (5‑FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Huit cent-vingt (820) patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % : 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % : 7,0-8,3 mois) pour XELIRI (p = 0,0002).

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.

Cent quinze (115) patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plus bévacizumab) versus 74 % (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plus bévacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5‑FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5‑FU à l'entrée dans l'essai.

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de sécurité similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

L’efficacité du cétuximab en association avec l'irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60 %, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky ≥ 80 %, ont reçu l'association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

L’efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n’a été démontré ( Hazard ratio 0,91 ; p = 0,48).