Vinorelbine

La NAVELBINE est indiquée chez les patients adultes dans le traitement du :

• Cancer du poumon non à petites cellules avancé en monothérapie ou en association avec d’autres chimiothérapies,
• En traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine,
• Cancer du sein avancé en monothérapie ou en association avec d’autres agents.

Posologie

Voie intraveineuse stricte après dilution appropriée.

L’administration intrathécale de NAVELBINE peut être fatale.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation : voir rubrique 6.6.

Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une période de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%.

L’administration doit toujours être suivie par un rinçage de la veine avec un minimum de 250 ml de soluté physiologique.

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose habituelle (25 à 30mg/m²) est généralement maintenue tandis que la fréquence d’administration est réduite ; par exemple administration à J1 et J5 toutes les 3 semaines ou à J1 et J8 toutes les 3 semaines en fonction du protocole.

Mode d’administration

Administration chez les personnes âgées :

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la dose à 20mg/m² et d’effectuer une surveillance des paramètres hématologiques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et 5.2)

Administration chez les patients souffrant d’insuffisance rénale :

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patients insuffisants rénaux.

Administration chez les enfants :

La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants ; par conséquent, l’administration de NAVELBINE est déconseillée (voir rubrique 5.1).

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de la NAVELBINE.
• Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm 3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
• Taux de plaquettes < 100000/mm 3 .
• Allaitement (voir rubrique 4.6).

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune

Mises en garde spéciales

NAVELBINE doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des chimiothérapies.

L’inhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé à NAVELBINE, la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).

La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7ème et le 14 ème jour suivant l’administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.

Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm 3 et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 100000/mm 3 , l’administration doit être retardée jusqu’à normalisation de ces paramètres.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Précautions particulières d’emploi

Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique 4.2.

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

NAVELBINE ne doit pas être administré en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandée lorsque NAVELBINE est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Eviter toute contamination accidentelle de l’œil : Risque d’irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. En cas de contact, lavez immédiatement l’œil à l’aide d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Une toxicité pulmonaire, y compris un bronchospasme aigu sévère, une pneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) survenant lors de l'utilisation de NAVELBINE sous forme pharmaceutique intraveineuse a été rapportée. Le délai moyen d'apparition du SDRA après l'administration de vinorelbine était d'une semaine (intervalle de 3 à 8 jours).

La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes de toxicité pulmonaire.

Une prudence accrue doit être exercée pour les patients de la population japonaise car des cas de pneumopathies interstitielles ont été reportés plus fréquemment au sein de cette population

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, NAVELBINE ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique de la vinorelbine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement avec la vinorelbine et pendant 7 mois après le traitement.

Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec la vinorelbine et pendant 4 mois après le traitement. La vinorelbine étant génotoxique, un conseil génétique est également recommandé pour ceux qui souhaiteraient concevoir après le traitement.

Allaitement

L’excrétion de NAVELBINE dans le lait maternel n’est pas connue. L’excrétion de NAVELBINE dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec NAVELBINE (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités avec NAVELBINE doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement, et pendant 4 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le sperme à cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine

Les effets indésirables rapportés comme des cas non isolés sont listés ci-après par Système classe-organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), selon la convention de fréquence MedDRA et la classification par système classe-organe.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatites et constipation, élévations transitoires des enzymes hépatiques, alopécie et phlébites locales.

Les effets indésirables additionnels poolés issus de l’expérience post-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés selon la classification MedDRA avec une fréquence indéterminée.

Information détaillée :

Les réactions sont décrites selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).

Infections et infestations :

Fréquent :

• Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations (respiratoire, urinaire, gastro-intestinale…) d'intensité légère à modérée et habituellement réversible après un traitement approprié.

Peu fréquent :

• Sepsis sévère avec parfois défaillance d’autres organes.
• Septicémie.

Très rare :

• Septicémie compliquée et parfois fatale.

Indéterminé :

• Neutropénie septique.
• Infection neutropénique G3-4

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

• Dépressions médullaires osseuses entraînant surtout des neutropénies (G3 : 24,3% ; G4 : 27,8 %), réversible dans les 5 à 7 jours et non cumulative dans le temps.
• Anémie (G3-4 : 7,4 %).

Fréquent :

• Thrombopénie (G3-4 : 2,5 %) rarement sévère.

Indéterminé :

• Neutropénie fébrile.
• Pancytopénie.
• Leucopénie G1-4.

Affections du système immunitaire

Indéterminé :

• Réactions allergiques systémiques telles qu’anaphylaxie, choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Indéterminé :

• Sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition.

Rare :

• Hyponatrémie sévère.

Indéterminé :

• Anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

• Troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %) incluant l'abolition des réflexes ostéotendineux.
• Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés.

Peu fréquent :

• Paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs peu fréquentes.

Ces effets sont généralement réversibles.

Indéterminée :

• Maux de tête
• Sensations vertigineuses
• Ataxie
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Affections cardiaques

Rare :

Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde et parfois fatal).

Très rare :

• Tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminée :

• Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Peu fréquent :

• Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.

Rare :

• Hypotension sévère, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

• Des états dyspnéiques et un bronchospasme peuvent se produire dans les associations avec NAVELBINE tout comme les autres vinca-alcaloïdes.

Rare :

• Pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Indéterminée :

• Toux G1-2
• Syndrome de détresse respiratoire aiguë parfois mortel
• Embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

• Stomatite (G1-4 : 15% avec NAVELBINE en monothérapie).
• Nausées, vomissements (G1-2 : 30.4% et G3-4 : 2.2%) la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement anti-émétique.
• La constipation est le principal symptôme (G3-4 : 2,7 %) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique avec NAVELBINE en monothérapie et (G3-4 : 4,1 %) avec NAVELBINE en association avec d'autres cytotoxiques.

Fréquent :

• Diarrhée habituellement légère à modérée.

Rare :

• Iléus paralytique, le traitement peut être repris dès retour à la normale de la motricité intestinale.
• Pancréatite

Indéterminée :

• Saignements gastro-intestinaux
• Diarrhées sévères
• Douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

• Elévations transitoires des enzymes hépatiques (G1-2) sans symptôme clinique (SGOT 27,6 % et SGPT 29,3%).

Indéterminée :

• Troubles de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

• Alopécie généralement d'intensité légère (G3-4 : 4.1% en monothérapie).

Rare :

• Réactions cutanées généralisées.

Indéterminé :

• Erythrodysesthésie palmo-plantaire.
• Hyperpigmentation cutanée (hyperpigmentation supraveineuse serpigineuse).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

• Arthralgie incluant douleur de la mâchoire et myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

• Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine et des phlébites localisées (G3-4 : 3,7% avec NAVELBINE en monothérapie).

Fréquent :

• Asthénie, fatigue, fièvre, douleurs de localisations variées incluant la poitrine et le site de la tumeur ont été observées chez les patients recevant la NAVELBINE.

Rare :

• Nécroses locales. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine ainsi qu'une injection en bolus suivi par un rinçage de la veine.

Indéterminée :

• Frissons G1-2

Investigations :

Indéterminée :

• Perte de poids

Pour la forme orale de NAVELBINE ( NAVELBINE, capsule molle ) les effets indésirables suivants ont été observés : troubles neuromoteurs, altération du gout, troubles visuels, insomnie, dysphagie, œsophagite, prise de poids, dysurie, autre symptôme génito-urinaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

Symptômes :

Un surdosage avec NAVELBINE peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre et à un iléus paralytique.

Procédure d’urgence :

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l’administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.

Antidote :

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec NAVELBINE.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

NAVELBINE est un antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, NAVELBINE agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au sein de l’appareil microtubulaire de la cellule. NAVELBINE inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n’affecte les microtubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

NAVELBINE bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la NAVELBINE dans la population pédiatrique n’ont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).