Fondaparinux

Indications thérapeutiques

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

Posologie et mode d'administration

Posologie La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.

Populations particulières

Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous- groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie

quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné les données limitées de tolérance et d’efficacité disponibles (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d'administration Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

Contre-indications

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 - saignement évolutif cliniquement significatif - endocardite bactérienne aiguë - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.

Hémorragie Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres

médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo- emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.

Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2). Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de 3,0 %, 4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant l’enoxaparine aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et 14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par l’enoxaparine aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).

Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients

ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées.

Allergie au latex L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellement disponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fécondité Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible, Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez : - 3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement prophylactique initial d’une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à

14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), - 2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo- emboliques veineux.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Infections et infestations

infections de la cicatrice chirurgicale Affections hématologiques et du système lymphatique anémie, hémorragie post-opératoire, hémorragie utéro- vaginale*, hémoptysie, hématurie, hématome, saignement gingival, purpura, épistaxis, saignement gastro- intestinal, hémarthrose*, saignement oculaire*, ecchymose* thrombopénie, thrombocytémie, anomalie plaquettaire, trouble de la coagulation saignements rétropéritonéaux*, saignements hépatiques, intracrâniens/ intracérébraux* Affections du système immunitaire

réaction allergique (incluant de très rares cas d’angio-œdème, de réaction anaphylactoïde/ anaphylactique) Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypokaliémie, azote non protéique (ANP) augmenté1* Affections du système nerveux

céphalées anxiété, confusion, étourdissement, somnolence, vertige Affections vasculaires

hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée toux Affections gastro- intestinales

nausées, vomissements douleur abdominale, dyspepsie, gastrite, constipation, diarrhées

Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Affections hépatobiliaires anomalie de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques bilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané

éruption érythémateuse, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

œdème, œdème périphérique, douleur, fièvre, douleur thoracique, suintement de la cicatrice réaction au site d’injection, douleur dans les jambes, fatigue, rougeurs, syncope, bouffées de chaleur, œdème génital (1) ANP signifie azote non protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc. * Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Population pédiatrique La sécurité du fondaparinux chez les patients pédiatriques n’a pas été établie. Dans une étude clinique monocentrique, non randomisée, rétrospective, à un bras et en ouvert, menée auprès de 366 patients pédiatriques présentant des événements thrombo-emboliques veineux et traités par fondaparinux, le profil de sécurité était le suivant : Événements hémorragiques majeurs selon la définition de l’ISTH (n = 7 ; 1,9 %) : 1 patient (0,3 %) a présenté un saignement cliniquement manifeste, 3 patients (0,8 %) ont présenté un saignement majeur et 3 patients (0,8 %) ont présenté un saignement majeur ayant nécessité une intervention chirurgicale. Les événements hémorragiques majeurs ont entraîné l’interruption du traitement par fondaparinux chez 4 patients et l’arrêt du traitement par fondaparinux chez 3 patients.

En outre, 8 patients (2,2 %) ont présenté un saignement manifeste pour lequel un produit sanguin a été administré, et qui n’était pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du patient et 4 patients (1,1 %) ont présenté un saignement ayant nécessité une intervention médicale ou chirurgicale. Tous ces événements ont nécessité soit l’interruption soit l’arrêt du traitement par fondaparinux, sauf chez 1 patient pour lequel les mesures prises en ce qui concerne le fondaparinux n’ont pas été rapportées. Soixante-cinq patients (17,8 %) supplémentaires ont rapporté d’autres événements hémorragiques manifestes ou des saignements menstruels ayant entraîné une consultation médicale et/ou une intervention.

Les événements indésirables présentant un intérêt particulier suivants ont été observés (n = 189, 51,6 %) : anémie (27 %), thrombopénie (18 %), réactions allergiques (1 %) et hypokaliémie (14 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes. Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR

Il n’existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés spontanément chez des patients traités par fondaparinux.

Etudes cliniques

Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.

Traitement des thromboses veineuses profondes Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous- cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90  7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur

à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement)

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.

Traitement des embolies pulmonaires Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à doses thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continués pendant 90  7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.

Traitement des événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) chez les patients pédiatriques La sécurité et l’efficacité du fondaparinux chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies dans le cadre d’études cliniques randomisées et prospectives (voir rubrique 4.2).

Dans une étude clinique monocentrique, non randomisée, rétrospective, à un bras et en ouvert, 366 patients pédiatriques ont été traités par fondaparinux de manière consécutive. Sur ces 366 patients, 313 patients ayant reçu un diagnostic d’ETEV ont été inclus dans l’ensemble d’analyse de l’efficacité, dans lequel 221 patients ont rapporté une utilisation du fondaparinux pendant > 14 jours et d’autres anticoagulants pendant < 33 % de la durée globale du traitement par fondaparinux. Le type d’ETEV le plus fréquent était la thrombose liée à un cathéter (N = 179, 48,9 %) ; 86 patients présentaient des thromboses des membres inférieurs, 22 patients présentaient des thromboses des sinus cérébraux et 9 patients présentaient une embolie pulmonaire. Le traitement par fondaparinux a été instauré à 0,1 mg/kg une fois par jour, avec des doses arrondies à la seringue pré-remplie la plus proche (2,5 mg, 5 mg ou 7,5 mg) pour les patients pesant plus de 20 kg. Pour les patients pesant de 10 à 20 kg, la dose était basée sur le poids corporel sans arrondissement à la seringue pré-remplie la plus proche. Les concentrations de fondaparinux ont été surveillées après la deuxième ou la troisième dose jusqu’à ce que les concentrations thérapeutiques soient atteintes. Les concentrations de fondaparinux ont ensuite été surveillées d’abord de manière hebdomadaire, puis tous les 1 à 3 mois en situation ambulatoire. Des ajustements posologiques ont été réalisés pour obtenir une concentration sanguine maximale en fondaparinux comprise dans la cible thérapeutique de 0,5 à 1,0 mg/L. La dose maximale ne devait pas dépasser 7,5 mg/jour.

Les patients ont reçu une dose initiale médiane d’environ 0,1 mg/kg de poids corporel, ce qui correspond à une dose médiane de 1,37 mg dans le groupe de poids < 20 kg, de 2,5 mg dans le groupe de poids de 20 à < 40 kg, de 5 mg dans le groupe de poids de 40 à < 60 kg et de 7,5 mg dans le groupe de poids ≥ 60 kg. Sur la base des valeurs médianes, il a fallu environ 3 jours pour atteindre les concentrations thérapeutiques dans tous les groupes d’âge (voir rubrique 5.2). Dans l’étude, la durée médiane du traitement par fondaparinux était de 85,0 jours (intervalle : 1 à 3 768 jours).

L’efficacité primaire reposait sur la mesure de la proportion de patients pédiatriques présentant une résolution complète des caillots jusqu’à 3 mois (± 15 jours). Les résumés de la résolution complète des caillots des ETEV principaux des patients au mois 3 sont fournis par groupe d’âge et groupe de poids dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1. Résumé de la résolution complète des caillots des ETEV principaux jusqu’au mois 3 par groupe d’âge Paramètre < 2 ans (N = 30) n (%) ≥ 2 à < 6 ans (N = 61) n (%) ≥ 6 à < 12 ans (N = 72) n (%) ≥ 12 à < 18 ans (N = 150) n (%) Résolution complète d’au moins un caillot, n (%) 14 (46,7) 26 (42,6) 38 (52,8) 65 (43,3) Résolution complète de tous les caillots, n (%) 14 (46,7) 25 (41,0) 37 (51,4) 64 (42,7)

Tableau 2. Résumé de la résolution complète des caillots des ETEV principaux jusqu’au mois 3 par groupe de poids Paramètre < 20 kg (N = 91) n (%) 20 à < 40 kg (N = 78) n (%) 40 à < 60 kg (N = 70) n (%) ≥ 60 kg (N = 73) n (%) Résolution complète d’au moins un caillot, n (%) 42 (46,2) 42 (53,8) 30 (42,9) 28 (38,4) Résolution complète de tous les caillots, n (%) 41 (45,1) 42 (53,8) 29 (41,4) 27 (37,0)