Dacarbazine

DACARBAZINE LIPOMED est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome malin métastasé.

Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d’une polychimiothérapie sont :

• la maladie de Hodgkin à un stade avancé,
• les sarcomes des tissus mous à un stade avancé chez l’adulte (sauf mésothéliome et sarcome de Kaposi).

Le traitement par DACARBAZINE LIPOMED doit être administré exclusivement par des médecins expérimentés dans les domaines respectifs de l’oncologie ou de l’hématologie.

Pendant le traitement par DACARBAZINE LIPOMED, de fréquents contrôles des numérations sanguines ainsi qu’une surveillance des fonctions hépatique et rénale sont nécessaires. Les réactions gastro-intestinales sévères étant fréquentes, il est conseillé de recourir à des antiémétiques et des mesures de prise en charge symptomatique.

Des troubles gastro-intestinaux et hématologiques sévères pouvant survenir, une analyse extrêmement soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant chaque cure de traitement par la dacarbazine.

La prise d’aliments avant l’administration de DACARBAZINE LIPOMED doit être évitée afin de limiter la sévérité des nausées et vomissements. Les excréta et vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Posologie

Les posologies suivantes pourront être utilisées. Pour plus de précisions, voir la littérature scientifique actuelle.

Mélanome malin

La dacarbazine peut être administrée seule à des doses de 200 à 250 mg/m 2 de surface corporelle/jour par voie intraveineuse pendant 5 jours toutes les 3 semaines.

La dacarbazine peut être administrée soit par injection intraveineuse lente, soit en perfusion courte (sur 15-30 minutes).

Il est également possible d’administrer 850 mg/m 2 de surface corporelle en jour 1 puis une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.

Maladie de Hodgkin

La dacarbazine doit être administrée par voie intraveineuse à la dose quotidienne de 375 mg/m 2 de surface corporelle tous les 15 jours en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine (traitement ABVD).

Sarcome des tissus mous

Pour traiter le sarcome des tissus mous chez l’adulte, la dacarbazine doit être administrée par voie intraveineuse à des doses quotidiennes de 250 mg/m 2 de surface corporelle (Jours 1 à 5) en association avec la doxorubicine toutes les 3 semaines (traitement ADIC).

Durée du traitement

Le médecin traitant devra décider de la durée du traitement au cas par cas en tenant compte du type et du stade de la maladie sous jacente, de la polythérapie utilisée, de la réponse à la dacarbazine et de ses effets indésirables.

Dans le cas de la maladie de Hodgkin à un stade avancé, il est habituellement recommandé d’administrer 6 cycles de polythérapie ABVD.

Dans le cas du mélanome malin métastasé et du sarcome des tissus mous à un stade avancé, la durée du traitement dépend de l'efficacité et de la tolérance chez chaque patient.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale/hépatique :

En présence d’une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée isolée, il n’est habituellement pas nécessaire de réduire la dose. Chez les patients atteints d’insuffisances rénale et hépatique combinées, l’élimination de la dacarbazine est plus lente. Cependant, aucune recommandation validée concernant la réduction de la dose ne peut actuellement être fournie.

Patients âgés :

L’expérience disponible chez les patients âgés étant limitée, aucune instruction particulière ne peut être fournie concernant l’utilisation du médicament chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DACARBAZINE LIPOMED chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

La dacarbazine est sensible à la lumière. Les solutions reconstituées doivent être tenues à l’abri de la lumière, y compris pendant l’administration (matériel de perfusion opaque).

Lors de l’administration, l’injection paraveineuse du médicament doit être soigneusement évitée car cela pourrait entraîner des douleurs localisées et des lésions tissulaires.

En cas d’injection paraveineuse, l’administration doit être immédiatement interrompue et le reste de la dose, le cas échéant, doit être injecté dans une autre veine.

Débit de perfusion

Les doses allant jusqu’à 200 mg/m 2 de surface corporelle doivent être administrées en injection intraveineuse lente sur 1 minute environ. Les doses supérieures (comprises entre 200 et 850 mg/m 2 ) doivent être administrées en perfusion intraveineuse sur 15 à 30 minutes.

Il est recommandé de tester d’abord la perméabilité de la veine à l’aide de 5 à 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5 %. Le même type de solution devra être utilisée après la perfusion pour purger les résidus de médicament dans la tubulure de perfusion.

Après reconstitution à l’aide d’eau pour préparations injectables et sans aucune dilution supplémentaire à l’aide d’une solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5 %, les préparations de DACARBAZINE LIPOMED 200 sont hypo osmolaires (env. 100 mOsmol/kg) et doivent donc être administrées en injection intraveineuse lente, par ex. sur 1 minute, et non par injection IV en bolus sur quelques secondes.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

La solution reconstituée est limpide et jaune pâle. La solution pour perfusion diluée est limpide et pratiquement incolore.

DACARBAZINE LIPOMED est contre indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité à la substance active (dacarbazine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Grossesse ou allaitement
• Leucopénie et/ou thrombopénie
• Maladie hépatique ou rénale sévère
• Administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)

Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée exclusivement sous la supervision d’un médecin spécialisé en oncologie et disposant de l’équipement nécessaire à la surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après le traitement.

Si les symptômes d’un trouble hépatique ou rénal fonctionnel ou les symptômes d’une réaction d’hypersensibilité sont observés, l’arrêt immédiat du traitement est requis.

Si une maladie veino-occlusive hépatique survient, la poursuite du traitement par la dacarbazine est contre indiquée.

Remarque : le médecin en charge doit être averti qu’une complication sévère a été observée dans de rares cas au cours du traitement en conséquence d’une nécrose hépatique due à l’occlusion des veines intra-hépatiques. Par conséquent, le contrôle régulier de la taille du foie, de la fonction hépatique et des numérations sanguines (en particulier les éosinophiles) est particulièrement important. Dans des cas individuels de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement par corticoïdes à forte dose (par exemple, hydrocortisone à 300 mg/jour), avec ou sans agents fibrinolytiques tels que l’héparine ou l’activateur tissulaire du plasminogène, s’est avéré efficace (voir rubrique 4.8).

Le traitement à long terme peut engendrer une toxicité cumulative pour la moelle osseuse. En raison de la possible dépression de la moelle osseuse, une surveillance attentive des globules rouges et blancs et des plaquettes est requise. L’apparition d’une toxicité hématopoïétique peut justifier la suspension provisoire ou l’arrêt définitif du traitement.

L’injection paraveineuse du médicament peut entraîner des lésions tissulaires et des douleurs sévères.

L’utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Par ailleurs, la dacarbazine est un agent modérément immunosuppresseur. L’administration de vaccins à virus vivants (vivants atténués) chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques tels que la dacarbazine, peut conduire à des infections graves et potentiellement fatales. Toute vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la dacarbazine. Des vaccins inactivés pourront être utilisés à la place lorsqu’ils existent.

Les produits hépatotoxiques et l’alcool sont contre indiqués pendant la chimiothérapie.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique de la dacarbazine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par DACARBAZINE LIPOMED et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par DACARBAZINE LIPOMED et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.

Les patientes qui envisagent une grossesse devront consulter un spécialiste en conseil génétique après la période d’utilisation du contraceptif (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

L’utilisation de la dacarbazine n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles.

Manipulation de la dacarbazine :

La dacarbazine doit être manipulée conformément aux procédures usuelles en vigueur pour les agents cytostatiques ayant des effets mutagènes, cancérogènes et tératogènes.

Grossesse et allaitement

Le potentiel mutagène, tératogène et cancérogène de la dacarbazine a été démontré chez l’animal. Il convient donc de considérer qu’il existe un risque accru d’effets tératogènes chez l’être humain. Pour cette raison, la dacarbazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et l’allaitement (voir également rubriques 4.3 et 4.4). On ne sait pas si la dacarbazine traverse le placenta ou si elle passe dans le lait maternel.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique de la dacarbazine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par DACARBAZINE LIPOMED et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par DACARBAZINE LIPOMED et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.

Fertilité

En raison du potentiel génotoxique de la dacarbazine, il est conseillé aux patients de demander conseil au sujet des options de préservation de la fertilité avant de commencer le traitement par la dacarbazine. Après le traitement par la dacarbazine, il est conseillé aux patientes planifiant une grossesse de consulter un spécialiste en conseil génétique.

Fréquence :

• Très fréquent (≥ 1/10)
• Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
• Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
• Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
• Très rare (< 1/10 000)

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment sont les affections gastro-intestinales (anorexie, nausées et vomissements) et les affections hématologiques et du système lymphatique telles que l’anémie, la leucopénie et la thrombopénie. Ces dernières dépendent de la dose et surviennent de façon différée, les nadirs n’étant souvent atteints qu’au bout de 3 à 4 semaines.

Les troubles gastro-intestinaux tels que l’anorexie, les nausées et les vomissements sont fréquents et sévères. De rares cas de diarrhées ont été observés.

Les modifications des numérations sanguines fréquemment observées (anémie, leucopénie, thrombocytopénie) dépendent de la dose et surviennent de façon différée, les nadirs n’étant souvent atteints qu’au bout de 3 à 4 semaines. De rares cas de pancytopénie et d’agranulocytose ont été décrits.

Des symptômes pseudo grippaux avec épuisement, frissons, fièvre et douleurs musculaires sont occasionnellement observés pendant ou, souvent, quelques jours après l’administration de la dacarbazine. Ces troubles peuvent réapparaître lors de la perfusion suivante.

Une élévation des enzymes hépatiques (phosphatase alcaline, par exemple) est observée dans de rares cas.

De rares cas de nécrose hépatique due à l’occlusion des veines intrahépatiques (maladie veino-occlusive) ont été observés après administration de dacarbazine en monothérapie ou dans le cadre de polychimiothérapies. En général, le syndrome est apparu pendant le deuxième cycle de traitement. Les symptômes ont été notamment une fièvre, une éosinophilie, des douleurs abdominales, une augmentation du volume du foie, un ictère et un choc s’aggravant rapidement en quelques heures ou jours. Des évolutions fatales ayant été décrites, il est particulièrement important de contrôler fréquemment la taille du foie, la fonction hépatique et les numérations sanguines (les éosinophiles, en particulier). Dans des cas individuels de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement par corticoïdes à forte dose (par exemple, hydrocortisone à 300 mg/jour), avec ou sans agents fibrinolytiques tel que l’héparine ou l’activateur tissulaire du plasminogène, s’est avéré efficace (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les réactions au site d’injection telles que l’irritation veineuse, et certaines des réactions indésirables systémiques pourraient résulter de la formation de produits de la photodégradation.

Les altérations de la fonction rénale avec élévation de la concentration sanguine des substances devant être excrétées dans les urines sont rares.

Des effets indésirables sur le système nerveux central, tels que des céphalées, une altération de la vision, une confusion, une léthargie et des convulsions, peuvent survenir dans de rares cas. Une paresthésie et des bouffées vasomotrices faciales peuvent se produire peu après l’administration.

Des réactions allergiques cutanées prenant la forme d’un érythème, d’un exanthème maculo-papuleux ou d’une urticaire sont observées dans de rares cas. Une alopécie, une hyperpigmentation et une photosensibilité cutanée peuvent survenir de façon peu fréquente. De rares cas de réactions anaphylactiques ont été décrits.

En cas d’injection paraveineuse accidentelle, des douleurs localisées et une nécrose sont à prévoir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En cas de surdosage, on peut s’attendre à une toxicité sévère pour la moelle osseuse, pouvant aller jusqu’à l’aplasie médullaire, dont l’apparition peut prendre jusqu’à 2 semaines. Le délai avant obtention des nadirs pour les leucocytes et les thrombocytes peut atteindre 4 semaines. Même s’il n’y a que suspicion de surdosage, il est crucial d’assurer une étroite surveillance hématologique à long terme.

Des épisodes hypotensifs ont été observés avec des doses importantes de dacarbazine (> 850 mg/m 2 ).

Si de l’hypotension est observée, un traitement de soutien est recommandé, par exemple une hydratation avec 500 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Aucun antidote connu n’étant disponible, il convient de prêter une attention particulière à chaque administration afin d’éviter tout surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : agents alkylants, code ATC : L01AX04 .

La dacarbazine est un agent cytostatique. L’effet anti-néoplasique du médicament est dû à une inhibition de la croissance cellulaire indépendante du cycle cellulaire et à une inhibition de la synthèse de l’ADN. Un effet alkylant a également été démontré et la dacarbazine pourrait également influer sur d’autres mécanismes cytostatiques.

La dacarbazine est considérée comme n’étant pas efficace en elle-même. Cependant, elle est rapidement convertie, par N-déméthylation microsomale, en 5-amino-imidazole-4-carboxamide et un cation méthyle, responsable des effets alkylants du médicament.