Etoposide

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chez l’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l’adulte et les patients pédiatriques.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en traitement de première et de seconde intentions en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOSIDE TEVA est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chez l’adulte.

ETOPOSIDE TEVA est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire résistant/réfractaire au platine, chez l’adulte.

ETOPOSIDE TEVA doit être administré uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicaux antinéoplasiques (voir rubrique 4.4).

Posologie

Population adulte

La dose recommandée d’ETOPOSIDE TEVA chez l’adulte est de 50 à 100 mg/m 2 /jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m 2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à d’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 cellules/mm 3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présence d’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm 3 , qui n’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. En présence d’une clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 ml/min, une diminution de la dose de 25 % est recommandée.

Précautions d’administration : Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution d’ETOPOSIDE TEVA. Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle à ETOPOSIDE TEVA peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution d’ETOPOSIDE TEVA entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer la muqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voir rubrique 5.2)

Population pédiatrique

Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE TEVA a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m 2 /j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasies trophoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire

La sécurité et l’efficacité d’ETOPOSIDE TEVA chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivante de la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologique supplémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide est davantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieures chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4). L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicament peut être administré avant et après l’hémodialyse (voir rubrique 4.9).

Mode d’administration

L’étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir 4.5).
• Allaitement (voir rubrique 4.6).

L’étoposide doit être administré sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où ETOPOSIDE TEVA est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou l’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par ETOPOSIDE TEVA doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicité récurrente d’autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression est dose-limitante et la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOSIDE TEVA. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Les patients traités par ETOPOSIDE TEVA devront faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque dose suivante d’ETOPOSIDE TEVA : numération plaquettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. ETOPOSIDE TEVA ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm 3 ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm 3 , sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm 3 pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm 3 , si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant l’instauration du traitement par ETOPOSIDE TEVA.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’un syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulé et les possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sont inconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des doses cumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d’épipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ 32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible de réactions anaphylactiques à ETOPOSIDE TEVA, pouvant se manifester par frissons, pyrexie, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieu d’interrompre immédiatement le traitement par ETOPOSIDE TEVA et d’administrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à la discrétion du médecin. Une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion a été observée lorsque des filtres en ligne ont été utilisés pendant l’administration d’étoposide. Les filtres en ligne ne doivent pas être utilisés.

Hypotension

ETOPOSIDE TEVA doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement d’une durée de 30 à 60 minutes) car l’hypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site d’injection

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendant l’administration d’ETOPOSIDE TEVA. En raison du risque d’extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Conduite à tenir en cas d'extravasation sous perfusion intraveineuse :

• arrêter la perfusion aux premiers signes de brûlures,
• injecter par voie sous-cutanée un corticoïde (100 à 300 mg d'hydrocortisone ou 4 à 12 mg de dexaméthasone) autour de la lésion,
• appliquer une pommade à l'hydrocortisone à 1 % sur la zone infiltrée, jusqu'à disparition de l'érythème,
• appliquer des pansements secs, pendant 24 h, sur la zone infiltrée.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue à l’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à l’étoposide.

Insuffisance rénale aiguë

Surtout chez les enfants, une insuffisance rénale aiguë réversible a été rapportée lorsqu'une dose élevée (2220 mg/m 2 ou 60 mg/kg) d’ETOPOSIDE TEVA et une irradiation corporelle totale ont été utilisées pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. La fonction rénale doit être évaluée avant et après l'administration d’ETOPOSIDE TEVA jusqu'au rétablissement complet de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 15 ml/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit être administré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez les patients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

L’étoposide contient du polysorbate 80. Chez les prématurés, un syndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, a été associé à une formulation injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Ce médicament contient 241 mg d'alcool (éthanol) par ml de solution injectable. La quantité par ml de ce médicament est équivalente à 6,03 ml de bière ou 2,41 ml de vin.

L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer le jugement et la rapidité de réaction.

L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’étoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte. ETOPOSIDE TEVA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOSIDE TEVA pour l’enfant allaité. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par ETOPOSIDE TEVA, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure.

Résumé du profil d’innocuité

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOSIDE TEVA. Dans les études cliniques avec ETOPOSIDE TEVA administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m 2 , les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur ETOPOSIDE TEVA et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales ≥ 2 g).

Leucémies aiguës secondaires : les doses cumulées élevées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien. Ce risque est évalué à 1,4 % entre la seconde et la sixième année suivant l'instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5 % dans les lymphomes hodgkiniens et les leucémies lymphoïdes aiguës.

Ce risque est également d'environ 1 % chez les patients traités pour tumeurs des cellules germinales.

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé l’étoposide en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélodépression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportée à la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20 e jour et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonction de la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à 1000 cellules/mm 3 ) ont été observés chez 91 % et 17 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50000 cellules/mm 3 ) ont été observés chez 23 % et 9 % des patients respectivement avec l'étoposide.

Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par l'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales de l’étoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris en charge par un traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 44 % des patients traités par l’étoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par l’étoposide et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à l’électrocardiogramme. L'hypotension se rétablit généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à d’autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d’utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a été observée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez les patients recevant de l’étoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminé. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant par frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit, hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par l’étoposide dans 7 études cliniques) des patients traités par l’étoposide. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à l’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs, de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont été rapportées avec l’étoposide. L’apnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë réversible a été rapportée après la commercialisation (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite à l’administration de doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² par voie intraveineuse pendant trois jours.

Des cas d'acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que celles recommandées. On peut s’attendre à des toxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d’aucun antidote spécifique.

Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

Classe pharmacothérapeutique : Agents cytostatiques, plantes alkaloïdes et autres produits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC : L01CB01.

Mécanisme d’action

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble.

L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 µg/ml ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 µg/ml), la prophase est inhibée. L’appareil microtubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal de l’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.