Cisplatine

Les indications thérapeutiques sont limitées aux :

• cancers du testicule,
• cancers de l'ovaire,
• cancers de la sphère ORL,
• cancers de l'œsophage,
• cancers du col utérin,
• cancers de l'endomètre,
• cancers de la vessie,
• cancers épidermoïdes.
• cancers bronchiques,
• cancers de l'estomac.

Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie, en association avec d'autres médicaments antinéoplasiques.

Voie intraveineuse stricte, en perfusion après dilution.

Posologie

En monothérapie

La posologie unitaire chez l'adulte et chez l'enfant est de 50 à 120 mg/m 2 de surface corporelle en administration intraveineuse stricte toutes les 3 à 6 semaines, le plus souvent :

• soit en perfusion unique,
• soit en administration fractionnée sur 5 jours.

Une hydratation préalable sera réalisée par perfusion d'au minimum 1 à 2 litres de solution de glucose à 5 pour cent, administrés en 8 à 12 heures.

Chaque perfusion est réalisée sur une durée de 30 minutes à 2 heures, alors même que le protocole d'hydratation est poursuivi.

Une hydratation et une diurèse adéquate doivent être maintenues 24 heures après administration du produit.

Les fonctions rénale, auditive, hématologique et neurologique seront régulièrement surveillées pour une éventuelle adaptation posologique du cisplatine (voir rubriques 4.3, 4.4).

Les cures sont espacées de 3 à 6 semaines.

En association

Les doses de cisplatine seront modifiées en fonction de la nature et de la toxicité propre de chaque composant de l'association, séparément et associé.

Remarque: le cisplatine réagit fortement avec l'aluminium, entraînant la formation d'un précipité et une perte d'activité du produit. La prudence est donc recommandée notamment lors de l'utilisation du matériel d'injection qui peut, comme certaines aiguilles, contenir de l'aluminium.

Mode d’administration

L'administration de cisplatine doit se faire par voie intraveineuse stricte. En cas d'extravasation, des mesures correctrices doivent être appliquées, dont, en premier lieu, l'arrêt de la perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

• hypersensibilité reconnue au cisplatine ou aux produits contenant du platine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),
• atteinte de la fonction rénale, si la clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft) ou mesurée est inférieure à 60 ml/mn: (la seule mesure de la créatininémie n'est pas un bon reflet de la fonction rénale),
• déshydratation (une pré et une post-hydratation sont nécessaires pour éviter un grave dysfonctionnement rénal),
• dépression médullaire,
• déficience auditive,
• association avec les vaccins vivants comme celui contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

Cisplatine réagit avec l'aluminium métallique en formant un précipité noir de platine. Les différents éléments matériaux intervenant dans l’administration IV, les aiguilles, les cathéters et les seringues utilisées ne doivent pas contenir de l’aluminium.

Cisplatine doit être administré sous le strict contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques.

Le suivi approprié et la gestion du traitement et ses complications ne sont possibles que si un diagnostic adéquat et des conditions de traitement précises sont disponibles.

Les examens suivants devront être pratiqués avant le début du traitement et avant chaque cure ultérieure:

• étude de la fonction rénale (créatininémie et/ou clairance de la créatinine) avant chaque cure et éventuellement au milieu de l'intercure. Chez le sujet âgé, où la créatininémie n'est pas proportionnelle à la clairance de la créatinine, la mesure réelle ou le calcul théorique de cette dernière doivent être préférés à la créatininémie ;
• étude de la fonction hépatique;
• numération et formule sanguine;
• surveillance de l’ionogramme, particulièrement le magnésium, le calcium, le potassium et le sodium (la solution contient 12 mg de chlorure de sodium par ml).

Un audiogramme et un examen neurologique doivent être réalisés avant traitement et périodiquement.

Néphrotoxicité

Le cisplatine provoque une néphrotoxicité cumulative sévère. La diurèse forcée par hydratation simple ou associée aux diurétiques appropriés avant et après l'administration du cisplatine diminue le risque de néphrotoxicité. Une production d'urine de 100 ml/heure ou plus aura tendance à minimiser la néphrotoxicité du cisplatine. Cette valeur peut être obtenue par hydratation préalable avec 2 litres d'une solution appropriée par voie intraveineuse, et par post hydratation similaire après l’administration de cisplatine (débit recommandé de 2,500 mL/m 2 sur une durée de 24 heures). Si une hydratation vigoureuse ne suffit pas pour maintenir un débit urinaire adéquat, il est possible d’administrer un diurétique osmotique (par exemple, le mannitol).

Neuropathies

De cas graves de neuropathies ont été rapportés.

Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se manifester sous forme de paresthésie, aréflexie, perte proprioceptive et sensation de vibrations. Une perte de la fonction motrice a également été rapportée. Un examen neurologique doit être effectué à intervalles réguliers.

Ototoxicité

L’ototoxicité a été observée chez 31% des patients traités par une dose unique de 50 mg/m 2 de cisplatine, et se manifeste par des acouphènes et/ou la perte d'audition dans la plage de haute fréquence (de 4000 à 8000 Hz). La diminution occasionnelle de la capacité d'entendre les tonalités de la conversation peut également se produire. L’effet ototoxique peut être plus prononcé chez les enfants traités par cisplatine. La perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale et tend à devenir plus fréquente et plus grave en cas de doses répétées ; cependant la survenue d’une surdité après une dose initiale de cisplatine a été rarement rapportée. L'ototoxicité, est susceptible d’être augmentée en cas d’irradiation crânienne préalable simultanée, et pourrait être liée au pic plasmatique de cisplatine. On ne sait pas si l'ototoxicité induite par le cisplatine est réversible. Un contrôle attentif par audiométrie doit être effectué avant de commencer le traitement et avant administration des doses ultérieures de cisplatine.

Une toxicité vestibulaire a également été rapportée (voir rubrique 4.8).

Phénomènes allergiques

Comme avec d'autres dérivés de platine, des réactions d'hypersensibilité (de type anaphylactique) survenant dans la plupart des cas pendant la perfusion sont possibles et exigent l'arrêt de la perfusion avec un traitement symptomatique approprié (antihistaminiques, adrénaline et/ou glucocorticoïdes). Des réactions croisées, parfois fatales, ont été observées avec tous les dérivés du platine (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Fonction hépatique et paramètres hématologiques

Les paramètres hématologiques et la fonction hépatique doivent être contrôlés à intervalles réguliers.

Potentiel carcinogène

Dans de rares cas chez l'homme, l'apparition d’une leucémie aiguë a coïncidé avec l'utilisation de cisplatine, administré généralement en association avec d'autres agents leucémogènes.

Le cisplatine est un agent mutagène bactérien qui cause des aberrations chromosomiques dans des cultures sur des cellules animales. La cancérogénicité est possible, mais elle n'a pas été démontrée. Le cisplatine est tératogénique et embryotoxique chez la souris (voir rubrique 5.3).

Réactions au niveau du site d'injection

Des effets indésirables peuvent se produire pendant l'administration du cisplatine au niveau du site d'injection. Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est recommandé de surveiller attentivement le site de perfusion pour toute infiltration possible au cours de l'administration médicamenteuse. Il n’existe actuellement pas de traitement spécifique pour les effets indésirables d'extravasation.

Mises en garde

La toxicité de cet agent cytostatique est plus prononcée que celle des autres chimiothérapies antinéoplasiques habituelles.

La toxicité rénale, qui est surtout cumulative, est sévère et nécessite des précautions particulières lors de l'administration.

La toxicité causée par le cisplatine peut être amplifiée en cas d'association avec d'autres médicaments toxiques pour les organes ou les systèmes ci-dessus mentionnés.

Les nausées et les vomissements peuvent être intenses et nécessiter un traitement anti-émétique adéquat.

Une surveillance attentive est également nécessaire pour déceler l'ototoxicité, la myélosuppression et les réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.8).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas de pathologie cardiorespiratoire notamment, contre indiquant une hyperhydratation.

Modalités de préparation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule.

Des lésions de la peau sont possibles en cas de contact accidentel avec le produit. Les utilisateurs sont invités à porter des gants lors des manipulations. En cas de contact de cisplatine avec la peau ou les muqueuses, laver ces surfaces vigoureusement avec de l’eau et du savon.

Des procédures appropriées pour la manipulation et l’élimination des cytotoxiques sont recommandées.

Avant administration de la solution aux patients, vérifier que celle-ci est limpide et exempte de particules.

Ce médicament contient 88,4 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce qui équivaut à 4,4% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique du cisplatine (voir rubrique 5.3), il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace et de ne pas envisager une grossesse pendant le traitement par Cisplatine VIATRIS et jusqu'à au moins 7 mois après l’arrêt du traitement.

Il est conseillé aux hommes d’utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d'enfants pendant le traitement avec Cisplatine VIATRIS et jusqu'à au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (effet tératogène, mutagène, carcinogenèse transplacentaire): voir rubrique 5.3.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du cisplatine lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Le cisplatine est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Le cisplatine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement.

Fertilité

Si un patient ou une patiente souhaite avoir un enfant après la fin du traitement par le cisplatine, il est conseillé de consulter un généticien. Etant donné qu'un traitement par le cisplatine peut provoquer une stérilité définitive, les hommes qui souhaitent avoir des enfants par la suite doivent être informés des possibilités de cryoconservation du sperme avant traitement.

Les effets indésirables dépendent de la dose utilisée et peuvent être cumulatifs.

Les événements indésirables les plus fréquents (> 10%) du cisplatine étaient hématologiques (leucopénie, thrombopénie et anémie), gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements et diarrhées), troubles de l'oreille (surdité), rénaux (insuffisance rénale, néphrotoxicité, et hyperuricémie) et fièvre.

De effets toxiques graves sur les reins, la moelle osseuse et l'oreille ont été rapportés chez environ un tiers des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine ; ces effets sont généralement dose-dépendants et cumulatifs. L’ototoxicité peut être plus grave chez les enfants.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés pendant l’expérience clinique ou de post-commercialisation et les fréquences sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

a : Les complications infectieuses se sont avérées mortelles chez certains patients.

b : Les symptômes signalés comme réaction anaphylactoïde dans le tableau de fréquences El comprenant œdème facial (PT-œdème du visage), dyspnée, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, et hypotension.

c : Des augmentations de BUN (urée) et de créatinine, d’acide urique dans le sérum et/ou une diminution de la clairance de la créatinine font partie de l'insuffisance rénale.

d : Toxicité locale des tissus mous, suite à l'extravasation, comprenant cellulite tissulaire, fibrose, et nécrose (fréquente), douleur (fréquente), œdème (fréquent) et érythème (fréquente)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

LA PRUDENCE EST ESSENTIELLE POUR PREVENIR UN SURDOSAGE ACCIDENTEL.

Une surdose aiguë de cisplatine peut entraîner une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une surdité, une toxicité oculaire (y compris décollement de la rétine), une myélosuppression significative, des nausées et des vomissements et/ou une névrite ne répondant pas à un traitement. Un surdosage peut être mortel.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de cisplatine. Même si l'hémodialyse commence 4 heures après le surdosage, elle a peu d'effet sur l'élimination de cisplatine de l'organisme à cause de la liaison forte et rapide du cisplatine aux protéines.

Le traitement en cas de surdosage consiste en des mesures de soutien générales.

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ALKYLANTS ET APPARENTES, code ATC : L01XA01

Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.