Temozolomide

Indications thérapeutiques Temodal est indiqué pour le traitement : - des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie. - des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

Posologie et mode d’administration Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales. Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4). Posologie Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie). Phase concomitante TMZ est administré à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont rencontrées :

• taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l • taux de plaquettes 100 x 109/l • toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements). Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1. Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ Toxicité Interruption temporaire du TMZa Arrêt définitif du TMZ Taux de neutrophiles en valeur absolue 0,5 et < 1,5 x 109/l < 0,5 x 10 9 /l Taux de plaquettes 10 et < 100 x 109/l < 10 x 10 9 /l Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) Grade 2 CTC Grade 3 ou 4 CTC a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements). Phase de monothérapie Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3. Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3. Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie Niveau de dose Dose de TMZ (mg/m2/jour) Remarques – 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie Toxicité Diminution de TMZ d’un niveau de dosea Arrêt de TMZ Taux de neutrophiles en valeur absolue < 1,0 x 109/l Voir annotation b Taux de plaquettes < 50 x 109/l Voir annotation b Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) Grade 3 CTC Grade 4b CTC a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. b : le TMZ doit être arrêté si : • le niveau de posologie – 1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable • la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose. Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive : Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être interrompu pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4). Populations spéciales Population pédiatrique Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible. Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une diminution de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients. Patients âgés Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Il ne doit pas être administré par d’autres voies d’administration, telles que les voies intrathécale, intramusculaire, ou sous-cutanée. Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de perfusion qu'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de glucose.

La dose appropriée de TMZ doit être perfusée par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe pendant 90 minutes. De même que pour d’autres agents chimiothérapeutiques similaires, il est recommandé de l’utiliser avec prudence afin d’éviter toute extravasation. Des effets indésirables localisés au site d’injection, généralement modérés et disparaissant rapidement ont été observées chez des patients recevant Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion. Des études précliniques n’ont montré aucune lésion permanente des tissus (voir rubriques 4.8 et 5.3). Temodal est également disponible sous forme de gélules (voie orale). Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion, administré par perfusion intraveineuse de 90 minutes, est bioéquivalent à la forme gélule (voir rubrique 5.2).

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC). Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Infections opportunistes et réactivation d’infections Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique

Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ. Fertilité Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Fertilité masculine TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Expérience issue d’essai clinique réalisé avec les gélules Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4. Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti- émétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d’organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au

sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Infections et infestations Fréquent : Infections, zona, pharyngitea, candidose orale Peu fréquent: Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis†, méningo- encéphalite herpétique†, infection à CMV, réactivation du CMV, virus de l’hépatite B†, herpès simplex, réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro- entériteb Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Peu fréquent : Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie, anémie Peu fréquent: Pancytopénie prolongée, anémie aplasique†, pancytopénie, pétéchie Affections du système immunitaire Fréquent : Réaction allergique Peu fréquent : Anaphylaxie Affections endocriniennes Fréquent : Syndrome cushingoïdec Peu fréquent : Diabète insipide Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hyperglycémie Peu fréquent: Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines Affections psychiatriques Fréquent : Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion, insomnie Peu fréquent : Trouble du comportement, instabilité émotionnelle, hallucination, apathie Affections du système nerveux Très fréquent : Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée Fréquent : Ataxie, trouble de l’équilibre, altération de la cognition, concentration altérée, baisse de conscience, étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire, troubles neurologiques, neuropathied, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, altération du goût, tremblements Peu fréquent : Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche, hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale Affections oculaires Fréquent: Hémianopsie, vision floue, trouble de la visione, défaut du champ visuel, diplopie, douleur oculaire Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent : Surditéf, vertige, acouphène, douleur à l’oreilleg Peu fréquent : Baisse de l’audition, hyperacousie, otite moyenne Affections cardiaques Peu fréquent : Palpitation Affections vasculaires Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, hypertension Peu fréquent : Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection des voies aériennes hautes Peu fréquent : Insuffisance respiratoire†, pneumopathies/pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale Affections gastro-intestinales Très fréquent : Diarrhée, constipation, nausées, vomissements Fréquent : Stomatite, douleur abdominaleh, dyspepsie, dysphagie Peu fréquent : Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Insuffisance hépatique†, atteinte hépatique, hépatite, cholestase, hyperbilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Rash, alopécie Fréquent : Erythème, sécheresse cutanée, prurit Peu frequent : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson, angioedème, érythème multiforme, érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite, transpiration accrue, pigmentation anormale Fréquence indéterminée : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Miction fréquente, incontinence urinaire Peu fréquent : Dysurie Affections des organs de reproduction et du sein Peu fréquent : Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire, impuissance Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent : Fatigue Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, douleur, oedème, œdème périphériquei

Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Peu fréquent : Aggravation de l’état, raideur, œdème de la face, décoloration de la langue, soif, trouble dentaire Investigations Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiquesj, perte de poids, prise de poids Peu fréquent : Augmentation des gamma-glutamyltransférase Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : Lésions radiquesk a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique e Y compris déficience visuelle, affections oculaires f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale g Y compris douleur à l’oreille, gêne au niveau de l’oreille h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne abdominale i Y compris œdème périphérique, gonflement périphérique j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée † Y compris des cas d’issue fatale Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Résultats de laboratoire Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ. Gliome malin en récidive ou progression Résultats de laboratoire Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection. Genre Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome

multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Population pédiatrique TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Expérience issue d’essai clinique avec l’IV Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ équivalente à celle des gélules de Temodal et entraîne également une exposition similaire au TMZ et à son métabolite actif MTIC (voir rubrique 5.2). Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la formulation IV (n=35) mais non rapportées dans les études utilisant Temodal gélules, étaient les réactions liées au site de perfusion : douleur, irritation, prurit, sensation de chaleur, gonflement, et érythème, ainsi qu’hématome. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée, pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03 Mécanisme d’action Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monomethyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/m²) une fois par jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m²) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés. Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT. Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras RT + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1). Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat) Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients. Gliome malin en progression ou récidive Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine, chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était

de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %. Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % vs 8 %, respectivement– Chi2 : p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log-rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log-rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80. Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log-rank p = < 0,01 à 0,03). Astrocytome anaplasique en récidive Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée. Population pédiatrique TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.