ORAP

Chez l’adulte

États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans

Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette.

Chez l’enfant de plus de 6 ans

Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies) notamment dans le cadre des syndromes autistiques.

Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 6 ans.

La posologie minimum efficace sera toujours recherchée. Si l’état clinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, 2 à 4 mg/jour, puis augmenté progressivement par paliers hebdomadaires de 2 à 4 mg.

L’administration se fera de préférence en une seule prise quotidienne, le soir au coucher.

Posologie du pimozide

• Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Réservé à l’adulte: 6 à 10 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu’à 16 mg par jour maximum.

• Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette

Chez l’adulte: 6 à 10 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu’à 16 mg par jour maximum.

Chez l’enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

• Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies) notamment dans le cadre des syndromes autistiques:

Chez l’enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
• état comateux, dépression du système nerveux central due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs du S.N.C.,
• maladie de Parkinson,
• manifestations cardiaques cliniquement significatives (Infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque décompensée, arythmie traitée par antiarythmique de la classe Ia et III)
• syndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT ou antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque ou de torsades de pointes. Un ECG est donc recommandé avant initiation du traitement pour exclure ces pathologies,
• syndrome acquis d’allongement de l’intervalle QT, tel que lors d’une association avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lors d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie connue,
• bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré,
• en association avec :
• dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)
• les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole), aprepitant, boceprevir, certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine), cobicistat, diltiazem, dompéridone, efavirenz, hydroxyzine, inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir), ombitasvir + paritaprévir, paroxétine, pipéraquine sertraline, citalopram, escitalopram, stiripentol, télaprevir, triclabendazole (voir rubrique 4.5.).

Mises en garde

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence

Les résultats de deux études observationnelles menées chez un grand nombre de patients ont montré que les patients âgés atteints de démence et traités par antipsychotiques présentent une faible augmentation du risque de mortalité comparés à ceux qui ne sont pas traités. Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une estimation précise de ce risque et la cause de cette augmentation est inconnue.

ORAP n’est pas autorisé dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence.

Syndrome malin des neuroleptiques

Comme pour d’autres antipsychotiques, ORAP a été associé à la survenue du syndrome malin des neuroleptiques, réponse idiosyncrasique caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité végétative, une altération de la conscience. L’hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit être immédiatement arrêté et un traitement symptomatique approprié et une surveillance régulière doivent être mis en place.

Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3)

Les neuroleptiques de la classe des diphénylbutylpipéridines prolongent de façon dose-dépendante l’intervalle QT. Cet effet connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment à type de torsades de pointes, est majoré par l’existence d’une bradycardie, d’une hypokaliémie, d’un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l’intervalle QT) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s’assurer avant toute administration, de l’absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme :

• bradycardie inférieure à 55 battements par minute,
• hypokaliémie,
• allongement congénital de l’intervalle QT,
• traitement en cours par un médicament susceptible d’entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Un ECG doit être réalisé avant initiation du traitement par pimozide et périodiquement au cours du traitement.

Lorsque des modifications de la repolarisation (prolongation de l’intervalle QT, modifications de l’onde T ou apparition de l’onde U) apparaissent ou lorsqu’une arythmie se développe, la nécessité du traitement par le pimozide devra être ré-évaluée chez ces patients.

Un suivi régulier devra être mis en place et la dose de pimozide devra être réduite ou le traitement par le pimozide arrêté. Si l’allongement de l’intervalle QT ou QTc dépasse 500 msec, le pimozide devra être arrêté.

Une surveillance régulière de la kaliémie et de la magnésémie est recommandée en cours de traitement.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d’accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d’une telle augmentation de risque n’est pas connu. Une élévation du risque avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Maladie de parkinson

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson.

Dyskinésie tardive

Comme avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut survenir chez certains patients au cours de traitements à long terme ou après arrêt du traitement. Ce syndrome est principalement caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Ces manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Le syndrome peut être masqué lorsque le traitement est réintroduit, lorsque le dosage est augmenté ou lors du passage à un autre antipsychotique. Le traitement doit être arrêté dès que possible.

Utilisation chez l’enfant

Chez l’enfant, du fait du retentissement cognitif, un examen clinique annuel évaluant les capacités d’apprentissage est recommandé. La posologie sera régulièrement adaptée en fonction de l’état clinique de l’enfant.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse-route.

Alcool

L’absorption d’alcool est fortement déconseillée pendant la durée du traitement.

Hyperglycémie / Syndrome métabolique

Des cas d’hyperglycémie ou d’intolérance au glucose et la survenue ou l’exacerbation d’un diabète ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par ORAP, doivent faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

Thromboembolies veineuses

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par ORAP, et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’alcool, la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d’autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, la quinupristine / dalfopristine, hydroxychloroquine, crizotinib, idélalisib, oxybate de sodium (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

Schizophrénie

Dans la schizophrénie, la réponse au traitement par les neuroleptiques peut être retardée.

Après arrêt brusque de fortes doses de neuroleptiques, il a été très rarement rapporté des symptômes aigus de sevrage incluant nausées, vomissements, signes transitoires de dyskinésie et insomnie. Un arrêt progressif du traitement est donc recommandé.

Après arrêt du traitement, même progressif, une rechute peut être observée. La réapparition des symptômes peut ne devenir évidente que quelques semaines à quelques mois après cet arrêt.

Effets extrapyramidaux

Comme tous les neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (voir rubrique 4.8.). Les antiparkinsoniens de type cholinergique peuvent être prescrits si nécessaire, mais ne doivent pas être administrés en routine à titre préventif.

Régulation thermique

Des troubles de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale ont été associés aux antipsychotiques. Une attention particulière est recommandée en cas de prescription chez des patients susceptibles d’être exposés à des situations qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à des températures très élevées, traitement par des médicaments ayant une activité cholinergique ou patients sujets à déshydratation.

Effets endocriniens

Les effets hormonaux des neuroleptiques antipsychotiques incluent une hyperprolactinémie qui peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée et des troubles de l’érection.

Populations à risque

Sujet âgé

En raison d’une plus grande sensibilité à la sédation, à l’hypotension orthostatique et aux effets extrapyramidaux le pimozide doit être utilisé avec prudence.

Affections cardiovasculaires graves (voir « Mises en garde » et rubrique 4.8).

Épilepsie, convulsions

Comme d’autres antipsychotiques, le pimozide peut abaisser le seuil épileptogène notamment chez les patients épileptiques et les sujets présentant d’autres facteurs prédisposant aux convulsions (désintoxication alcoolique, atteinte cérébrale). Des états de Grand Mal ont également été rapportés chez des patients traités par ORAP.

La surveillance (clinique et éventuellement électrique) doit être renforcée chez les épileptiques.

Insuffisants hépatiques et/ou rénaux

• En raison d’un risque d’accumulation, le pimozide doit être utilisé avec prudence.

Grossesse

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les études animales ont montré une toxicité de la reproduction et aucun effet tératogène n’a été observé (voir rubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour conclure. Compte tenu de ces données, il est préférable d’éviter d’utiliser le pimozide au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont ORAP) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l’alimentation.

S’il s’avère indispensable de prescrire un traitement par pimozide au cours de la grossesse, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

ORAP peut être excrété dans le lait maternel. Si l’utilisation d’ORAP s’avère indispensable, l’allaitement doit être interrompu.

Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Des cas de thrombo-embolies veineuses, y compris des cas d’embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

Symptômes

Les symptômes correspondent à une exacerbation des effets pharmacologiques du produit.

Les symptômes les plus fréquents sont des réactions extrapyramidales.

Le risque de troubles du rythme ventriculaire pouvant être associé à un allongement de l’espace QT et à une arythmie ventriculaire incluant une torsade de pointes doit être pris en compte. Les troubles du rythme ventriculaire peuvent, lorsqu’ils sont sévères, s’accompagner d’une hypotension et d’un collapsus circulatoire.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique au pimozide.

Un suivi ECG en continu doit être réalisé du fait du risque d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire avec torsades de pointes et les fonctions vitales doivent être monitorées.

Du fait de la longue demi-vie du pimozide, la surveillance clinique devra être maintenue pendant plusieurs jours (≥ 4 jours).

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques. D'autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Aprepitant :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Diltiazem

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Efavirenz

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) boostés ou non par ritonavir

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Boceprevir, telaprevir

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Cobicistat

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Ombitasvir + paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide par diminution de son métabolisme hépatique par la bithérapie

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Certains inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Stiripentol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Triclabendazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène).

Respecter un délai de 24 heures entre l’arrêt du triclabendazole et la prise du médicament torsadogène, et inversément.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribedil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d’un traitement par neuroleptique chez le patient parkinsonien traité par dopaminergique, diminuer progressivement la posologie du dopaminergique jusqu’à l’arrêt (l’arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, propericiazine, halopéridol, lévomépromazine, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), et autres médicaments tels que arsénieux, dolasetron IV, diphémanil, méquitazine, mizolastine, prucalopride, toremifene, vandetanib,vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Alcool (boisson ou excipent)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicule et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et du neuroleptique. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Quinupristine, dalfopristine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Hydroxycholoroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité du pimozide par diminution deson métabolisme et/ou augmentation desa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide par diminution de son métabolisme hépatique par l’idelalisib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Azithromycine, roxithromycine

Risque majoré du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains anti-arythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, la pilocarpine, anticholinestérasiques

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Lithium

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-minéralcorticoïdes, tétracosactide).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) (voir aussi en association faisant l’objet de précautions d’emploi, Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque)

Effet vasodilatateur et risques d’hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle (antihypertenseurs, dérivés nitrés, alpha-bloquants à visée urologique …)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machines, sur les risques de diminution de la vigilance, somnolence, sensations de vertige, liés à ce médicament.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPSYCHOTIQUE, code ATC : N05AG02. (Système nerveux central)

Le pimozide est un dérivé diphénylbutylpipéridine ayant des propriétés neuroleptiques. Il est caractérisé par :

• son action sur les symptômes psychotiques productifs (délire et hallucinations),
• son activité sur les éléments déficitaires (retrait autistique, inhibition),
• la discrétion des effets secondaires neurologiques et hypnosédatifs,
• une action prolongée sur 24 heures permettant une prise quotidienne.

Le pimozide est un antagoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques possédant une forte affinité pour les récepteurs D2.

Le pimozide est une molécule fortement basique et très lipophile.

Chez le chien, les concentrations cérébrales les plus élevées sont observées au niveau des aires des terminaisons nerveuses dopaminergiques telles que le noyau caudé ou l’hypophyse.

Chez l’homme, il a été montré que :

• après administration orale de pimozide radiomarqué, près de 58% étaient excrétés dans les urines et 13% dans les fèces ;

• le pic plasmatique du pimozide est atteint en 8 heures environ (intervalle : 4 – 12 heures) après l’administration orale ;

• la demi-vie d’élimination moyenne du pimozide est d’environ 55 heures chez le patient schizophrène ;

• le pimozide subit une importante métabolisation de premier passage et est largement métabolisé par N-déalkylation oxydative dans le foie. Le métabolisme du pimozide est catalysé principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et le CYP2D6 (voir rubrique 4.5 Interactions). Les principaux métabolites sont la 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone et l’acide 4,4-bis(4-fluorophenyl)-butyrique. Ces métabolites n’ont pas d’activité antipsychotique. Les métabolites sont éliminés essentiellement par voie urinaire, la molécule inchangée composant moins de 1 % de l’excrétion urinaire et 95 % de l’excrétion fécale.

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotique - code ATC : N05AG02

Ce médicament est indiqué dans le traitement de certains troubles de la personnalité et dans certaines formes de tics.

Chez l'enfant de plus de 6 ans, il peut être préconisé dans certains troubles graves du comportement.

Ne prenez jamais ORAP 4 mg, comprimé :

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active (pimozide) ou à l’un des autres composants contenus dans dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,
• en cas d’altération de la conscience due à l’alcool ou à d’autres agents,
• si vous souffrez d’une maladie de Parkinson,
• si vous avez des problèmes cardiaques ou en avez eu par le passé (incluant des battements cardiaques irréguliers),
• en association avec certains médicaments :
• dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide),
• les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole),
• certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine),
• inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir),
• aprepitant, boceprevir, cobicistat, diltiazem, dompéridone, efavirenz, hydroxyzine, ombitasvir + paritaprévir, paroxétine, pipéraquine, sertraline, citalopram, escitalopram, stiripentol, télaprevir, triclabendazole (voir «Autres médicaments et ORAP 4 mg, comprimé»)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 6 ans.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Mises en garde spéciales

• Afin de dépister un éventuel trouble cardiaque, votre médecin pourra être amené à vous faire pratiquer un électrocardiogramme.
• Si vous êtes diabétiques ou que vous présentez des facteurs de risque de diabète, vous devrez surveiller très attentivement votre glycémie (taux de sucre dans le sang) pendant le traitement.
• Chez l’enfant, un suivi médical régulier est indispensable.
• Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.
• Il doit également être utilisé avec précaution chez les patients âgés atteints de démence.
• La prise de ce médicament doit être évitée en association avec l’alcool et certains médicaments (voir rubrique « Autres médicaments et ORAP 4 mg, comprimé »).
• Précautions d’emploi
• Prévenez votre médecin en cas d’antécédents :
• de convulsions,
• de maladie du foie,
• de maladie cardiaque, ou d’antécédents familiaux de maladie cardiaque ou si vous prenez des médicaments pour le cœur. Votre médecin pourra vous demander de faire un suivi régulier au cours du traitement par ORAP 4 mg, comprimé,
• de maladie des reins,
• personnel ou quelqu’un de votre famille, de formation de caillots sanguins, car la prise d’antipsychotiques a été associée à la formation de caillots sanguins.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ORAP 4 mg, comprimé.

Autres médicaments et ORAP 4 mg, comprimé

• Ce médicament ne doit pas être associé avec:
• dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide),
• les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole),
• certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine),
• inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir),
• aprepitant, boceprevir, cobicistat, diltiazem, dompéridone, efavirenz, hydroxyzine, ombitasvir + paritaprévir, paroxétine, pipéraquine, sertraline, citalopram, escitalopram, stiripentol, télaprevir, triclabendazole (voir «Contre-indications»)

Ce médicament doit être évité en association avec l’alcool, la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d’autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, la quinupristine / dalfopristine, hydroxychloroquine, crizotinib, idélalisib, oxybate de sodium (voir « Mises en garde spéciales »).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ORAP 4 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool

• La prise d’alcool est formellement déconseillée pendant le traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte, consultez votre médecin, lui seul peut juger de la nécessité de poursuivre le traitement.

Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont pris ORAP durant le dernier trimestre de la grossesse (les 3 derniers mois) : tremblements, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration, et difficultés à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Allaitement

ORAP peut être excrété dans le lait maternel. Si l’utilisation d’ORAP s’avère indispensable, l’allaitement doit être interrompu.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de diminution de la vigilance, somnolence, sensations de vertige, attachés à l’emploi de ce médicament.

ORAP 4 mg, comprimé contient

Sans objet.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 6 ans.

La posologie est variable est doit être adaptée à chaque cas.

Un test sanguin peut être demandé par votre médecin pour savoir si la dose de pimozide doit être augmentée.

Respecter toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler le(s) comprimé(s) sans le(s) croquer, avec un peu d’eau.

Fréquence d’administration

En une prise, le soir.

Durée de traitement

Ne pas interrompre le traitement sans l’accord de votre médecin.

Si vous avez pris plus de ORAP 4 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Un surdosage peut se révéler par une rigidité musculaire.

En cas de prise d’une dose excessive de médicament, prévenir immédiatement un médecin ou un service d’urgence en raison du risque de survenue de troubles cardiaques graves.

Si vous oubliez de prendre ORAP 4 mg, comprimé :

Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ORAP 4 mg, comprimé :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Ont été rapportés :

Très fréquemment (concerne plus d'1 patient sur 10) :

• Vertiges;

• Somnolence;

• Transpiration excessive;

• Besoin fréquent d’uriner pendant la nuit.

Fréquemment (concerne entre 1 à 10 patients sur 100) :

• Perte d’appétit;

• Dépression;

• Insomnie;

• Agitation;

• Impatience;

• Troubles associant une rigidité, des tremblements et/ou des mouvements anormaux (symptômes extrapyramidaux);

• Besoin impératif de bouger;

• Maux de tête;

• Tremblements;

• Léthargie;

• Vision trouble;

• Constipation;

• Sécheresse buccale;

• Vomissements;

• Production excessive de salive;

• Peau grasse;

• Rigidité musculaire;

• Besoin fréquent d’uriner;

• Difficulté d'érection;

• Fatigue extrême;

• Prise de poids.

Peu fréquemment (concerne entre 1 à 10 patients sur 1 000) :

• Ralentissement des mouvements;

• Mouvements s’effectuant par à-coups;

• Mouvements anormaux;

• Troubles de la prononciation;

• Révulsion oculaire;

• Spasmes musculaires;

• Absence de règles;

• Œdème du visage;

• Démangeaisons de la peau;

• Eruption cutanée.

Fréquence indéterminée :

• Hyperglycémie (augmentation du taux de sucre dans le sang);

• Excès de prolactine (hormone provoquant la lactation);

• Diminution du taux de sodium dans le sang;

• Trouble de l'humeur;

• Anxiété;

• Association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs d’une raideur musculaire et d’une somnolence (syndrome malin des neuroleptiques);

• Convulsions;

• Mouvements anormaux tardifs;

• Troubles graves du rythme cardiaque;

• Mort subite;

• Chute de la pression artérielle lors du passage brusque de la position couchée ou assise à debout;

• Urticaire;

• Rigidité de la nuque;

• Présence de sucre dans les urines;

• Rétention urinaire;

• Diminution du taux de plaquettes dans le sang;

• Ecoulement de lait au niveau des mamelons;

• Gonflement des seins, même chez l’homme;

• Perte du désir sexuel;

• Fièvre ou diminution de la température du corps;

• Anomalie au niveau de l'électrocardiogramme;

• Anomalies au niveau de l’électroencéphalogramme;

• Augmentation des enzymes du foie;

• Syndrome de sevrage chez les nouveau-nés dont les mères ont pris ORAP durant le dernier trimestre de la grossesse (les 3 derniers mois) – Fréquence indéterminée (voir Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement).

• Des caillots sanguins veineux, particulièrement au niveau des jambes (les symptômes incluent gonflement, douleur et rougeur au niveau des jambes), peuvent se déplacer via les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons et provoquer une douleur dans la poitrine et une difficulté à respirer. Si vous ressentez un de ces symptômes, consulter immédiatement un médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr .

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP.

La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout‑à‑l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ORAP 4 mg, comprimé

• La substance active est :

Pimozide....................................................................................................................... 4,00 mg

Pour un comprimé.

• Les autres composants sont :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, talc, huile végétale hydrogénée, oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique d’indigotine (E132).

Qu’est-ce que ORAP 4 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé. Boîte de 30.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

EUMEDICA PHARMACEUTICALS GmbH

BASLER STRASSE 126

79540 LÖRRACH

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

EUMEDICA PHARMACEUTICALS GmbH

BASLER STRASSE 126

79540 LÖRRACH

ALLEMAGNE

Fabricant

LUSOMEDICAMENTA SOCIEDADE TECNICA FARMACEUTICA S.A.

ESTRADA CONSIGLIERI PEDROSO 69-B

QUELUZ DE BAIXO

2730 – 055 BARCARENA

PORTUGAL

ou

EUMEDICA S.A.

CHEMIN DE NAUWELETTE 1

7170 MANAGE

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).