Rivastigmine

Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

• Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d‘ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentants une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques d’Exelon (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le dispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations à risque

• Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec Exelon dispositif transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien dispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes (voir rubrique

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du dispositif transdermique d’Exelon. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinaux, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent (1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24-48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations

Fréquent Infection urinaire Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Anorexie, appétit diminué

Peu fréquent Déshydratation Affections psychiatriques

Fréquent Anxiété, dépression, état confusionnel, agitation

Peu fréquent Agressivité

Indéterminée Hallucinations, impatience, cauchemars Affections du système nerveux

Fréquent Céphalée, syncope, sensation vertigineuse

Peu fréquent Hyperactivité psychomotrice

Très rare Symptômes extrapyramidaux

Indéterminée Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions, tremblements, somnolence, pleurothotonus (Syndrome de la tour de Pise) Affections cardiaques

Peu fréquent Bradycardie

Indéterminée Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie, maladie du sinus Affections vasculaires

Indéterminée Hypertension Affections gastro-intestinales

Fréquent Nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale

Peu fréquent Ulcère gastrique

Indéterminée Pancréatite Affections hépato-biliaires

Indéterminée Hépatite, élévation des enzymes hépatiques Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent Rash

Indéterminée Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (disséminée) Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent Incontinence urinaire Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent Réactions cutanées au site d’application (par exemple érythème*, prurit*, œdème*, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids

Rare Chute *Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patients Japonais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont été signalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques d’Exelon 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable d’Exelon et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques d’Exelon: malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (indéterminée).

Irritation cutanée Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions au site d’application ont été principalement d’intensité légère à modérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entrainant un arrêt de traitement a été ≤2,3% chez les patients traités avec Exelon dispositif transdermique. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entraînant un arrêt de traîtement a été supérieure au sein de la population Asiatique avec respectivement 4,9% et 8,4% chez la population Chinoise et Japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, les récations cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Quand elle était observée chez des patients traités avec Exelon dispositif transdermique, l’irritation de la peau était principalement de sévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤2,2% des patients de ces études et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon dispositif transdermique dans une étude Japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associé à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d’Exelon résultant de mésusages/d’erreurs de dosage (application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d’Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, Code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques d’Exelon chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

Exelon Dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h Exelon gélules 12 mg/jour Placebo Population ITT – LOCF N = 251 N = 256 N = 282 ADAS-Cog

(n=248) (n=253) (n=281) Moyenne à l’état initial ± ET 27,0  10,3 27,9  9,4 28,6  9,9 Moyenne de l’écart à 24 semaines ± ET -0,6  6,4 -0,6  6,2 1,0  6,8 Valeur p versus placebo 0,005*1 0,003*1

ADCS-CGIC

(n=248) (n=253) (n=278) Score moyen  ET 3,9  1,20 3,9  1,25 4,2  1,26 Valeur p versus placebo 0,010*2 0,009*2

ADCS-ADL

(n=247) (n=254) (n=281) Moyenne à l’état initial ± ET 50,1  16,3 49,3  15,8 49,2  16,0 Moyenne de l’écart à 24 semaines ± ET -0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,4 Valeur p versus placebo 0,013*1 0,039*1

* p ≤ 0,05 versus placebo ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées) 1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration. 2 Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC <4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie à priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

Population ITT-LOCF Exelon dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h N = 251 Exelon gélules 12 mg/jour N = 256 Placebo

N = 282 Amélioration d’au moins 4 points sur l’ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL

17,4 19,0 10,5 Valeur p versus placebo 0,037* 0,004*

*p < 0,05 versus placebo

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer

l’efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à 9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE >2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution >3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance.Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

Population/Visite Exelon 15 cm2 N = 265 Exelon 10 cm2 N = 271 Exelon 15 cm2 Exelon 10 cm2 n Moyenne n Moyenne DLSM IC (95%) p (valeur ) ADAS-Cog

LOCF Valeur initiale

34,4

34,9

Semaine 48 – Double aveugle Résultat

38,5

39,7

Variation

4,1

4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 ADCS-IADL

LOCF Valeur initiale

27,5

25,8

Semaine 48 Résultat

23,1

19,6

Variation

-4,4

-6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* IC – intervalle de confiance. DLSM – difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF – Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée) Résultats d’ADAS-cog: Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2. Résultats d’ADCS-IADL: Une difference positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2. N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernier évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée). La DLSM, l’IC (95%) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d’ADAS-cog. * p < 0,05 Source: Etude D2340-Tableau 11-6 et Tableau 11-7

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).