Aprepitant

Indications thérapeutiques Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chez les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 ans. EMEND poudre pour suspension buvable est administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).

Posologie et mode d’administration La suspension buvable doit être préparée et la dose mesurée uniquement par un professionnel de santé. Posologie Population pédiatrique Enfants et nourrissons (âgés de 6 mois à moins de 12 ans, et pesant plus de 6 kg) EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée d’EMEND poudre pour suspension buvable dépend du poids corporel, comme spécifié dans le tableau ci-dessous. EMEND est administré par voie orale une heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée à J2 et J3, EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à 50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Dose de suspension buvable d’EMEND recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 12 ans Jour 1 Jour 2 Jour 3 EMEND suspension buvable 25 mg/mL 3 mg/kg par voie orale Dose maximale 125 mg 2 mg/kg par voie orale Dose maximale 80 mg 2 mg/kg par voie orale Dose maximale 80 mg L'efficacité de la poudre pour suspension buvable à 125 mg n'a pas été établie chez les enfants de 12 ans et plus. Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans, EMEND est disponible sous forme de gélules contenant 125 mg ou 80 mg d'aprépitant. La sécurité d’emploi et l'efficacité d’EMEND poudre pour suspension buvable chez les nourrissons de moins de 6 mois ou pesant moins de 6 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Information générale Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste 5-HT3 co-administré. Populations particulières Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). Mode d’administration La suspension buvable peut être prise avec ou sans aliments. Pour les modalités de préparation et d'administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.

Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Insuffisants hépatiques modérés à sévères Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2). Interactions avec le CYP3A4 EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil,

les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus, l’administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité. Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9) Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours d’EMEND (voir rubrique 4.5). Co-administration avec les contraceptifs hormonaux L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubrique 4.5). Excipients EMEND, poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ou au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit total en lactase ou un déficit en sucrase/isomaltase. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement Contraception chez les hommes et les femmes L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5). Grossesse Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, car les niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme en thérapeutique à la dose de 125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Allaitement L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND. Fertilité Les effets potentiels de l’aprépitant sur la fertilité n’ont pas été pleinement définis car les niveaux d’exposition supérieurs à l’exposition chez l’homme n'ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés. Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l’appétit (2,0 % versus 0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) et bouffées congestives (1,1 % versus 0,0 %). Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sont basées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés lors des études pédiatriques. Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classes de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Infections et infestations candidose, infection à staphylocoques rare Affections hématologiques et du système lymphatique neutropénie fébrile, anémie peu fréquent Affections du système immunitaire réactions d’hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques fréquence indéterminée Troubles du métabolisme et de la nutrition diminution de l’appétit fréquent polydipsie rare Affections psychiatriques anxiété peu fréquent désorientation, humeur euphorique rare Affections du système nerveux céphalées fréquent étourdissements, somnolence peu fréquent troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie rare Affections oculaires conjonctivite rare

Classes de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Affections de l’oreille et du labyrinthe acouphènes rare Affections cardiaques palpitations peu fréquent bradycardie, troubles cardiovasculaires rare Affections vasculaires bouffées de chaleur/bouffées congestives peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales hoquet fréquent douleur oro-pharyngée, éternuements, toux, écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge rare Affections gastro-intestinales constipation, dyspepsie fréquent éructation, nausées†, vomissements†, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale, bouche sèche, flatulence peu fréquent perforation d’ulcère duodénal, stomatite, distension abdominale, selles dures, colite neutropénique rare Affections de la peau et du tissu sous-cutané rash, acné peu fréquent réaction de photosensibilité, hyperhydrose, séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell rare prurit, urticaire fréquence indéterminée Affections musculo- squelettiques et systémiques faiblesse musculaire, spasmes musculaires rare Affections du rein et des voies urinaires dysurie peu fréquent pollakiurie rare Troubles généraux et anomalies au site d’administration fatigue fréquent asthénie, malaise peu fréquent œdème, gêne thoracique, trouble de la démarche rare Investigations élévation des ALAT fréquent élévation des ASAT, élévation des phosphatases alcalines sanguines peu fréquent présence de globules rouges dans les urines, diminution du sodium sanguin, perte de poids, diminution du nombre de neutrophiles, présence de glucose dans les urines, augmentation de la diurèse rare †Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite. Description de certains effets indésirables Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples d’études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allant jusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1. Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 1 169 patients recevant de l’aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées avec l’aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE). Etudes non NVIC D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par une dose unique de 40 mg d’aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence

supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante. * rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces. L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12 L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine. Traitement de 3 jours par l’aprépitant chez l’adulte Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine  70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus 32 mg d’ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologie appropriée. L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1. Tableau 1 Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1 CRITERES COMPOSITES Aprépitant (N= 521)† % Traitement standard (N= 524)† % Différences* % (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0 ; 25,8) (7,9 ; 17,6) (14,5 ; 26,1) CRITERES INDIVIDUELS Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4 ; 28,0) (8,0 ; 17,5) (17,0 ; 28,2) Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) Total (0-120 heures) 25-120 heures 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6 ; 12,8) (1,5 ; 12,6) * Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques. † Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n’étant disponibles que pour la phase retardée. Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1. Figure 1 Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

Temps (heures)

40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Pourcentage de patients Aprépitant (N=520) Traitement standard (N=523) Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles. Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750- 1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de l’épirubicine ( 100 mg/m2), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d’ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1). L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau 2. Tableau 2 Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1 CRITERES COMPOSITES Aprépitant (N= 433)† % Traitement standard (N= 424) % Différences* % (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6 ; 15,0) (0,7 ; 12,7) (-0,4 ; 13,0) CRITERES INDIVIDUELS Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 (10,8 ; 23,2) (5,1 ; 15,3) (5,9 ; 17,5) Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (-1,3 ; 11,9) (-4,2 ; 6,8) (-2,6 ; 10,3) * Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (< 55 ans,  55 ans) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques. † Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponibles que pour la phase aiguë. Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles. Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l’aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle que soit la dose d’oxaliplatine, de carboplatine, d’épirubicine, d’idarubicine, d’ifosfamide, d’irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers

gynécologiques. L’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d’ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1). L’efficacité était basée sur l’évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d’emploi et de la tolérance de l’aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d’analyse post-hoc. Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le tableau 3. Tableau 3 Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l’étude 2 – cycle 1 Aprépitant (N= 425) % Traitement standard (N= 406) % Différences* % (IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 68,7 89,2 70,8 56,3 80,3 60,9 12,4 8,9 9,9 (5,9 ; 18,9) (4,0 ; 13,8) (3,5 ; 16,3) Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 76,2 92,0 77,9 62,1 83,7 66,8 14,1 8,3 11,1 (7,9 ; 20,3) (3,9 ; 12,7) (5,1 ; 17,1) Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) Total (0-120 heures) 0-24 heures 25-120 heures 73,6 90,9 74,9 66,4 86,3 69,5 7,2 4,6 5,4 (1,0 ; 13,4) (0,2 ; 9,0) (-0,7 ; 11,5) * Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques. Le bénéfice du traitement par l’aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l’étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l’âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l’aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101 (82 %) et 68/87 (78 %) des hommes. Population pédiatrique Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité de recevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’EMEND de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre pour suspension buvable d’EMEND à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le

traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L’utilisation de la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant. Aucune réduction de dose n’était requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement contrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle. L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4. Tableau 4 Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle 1 (population en intention de traiter)

Traitement par aprépitant n/m (%) Traitement contrôle n/m (%) CRITERE PRINCIPAL Réponse complète* - Phase retardée 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) AUTRES CRITERES PREDEFINIS Réponse complète* - Phase aiguë 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0) Réponse complète* - Phases aiguë et retardée 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0) Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3) *Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées et pas de recours à des traitements de secours. †p < 0,01 par rapport au traitement contrôle. ‡p < 0,05 par rapport au traitement contrôle. §Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées. n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant. Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de la chimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2 Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la chimiothérapie – population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention de traiter) Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.