GANFORT

Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire chez qui la réponse aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines est insuffisante.

Posologie et mode d’administration

Posologie

Posologie recommandée chez les adultes (y compris les sujets âgés)

La posologie recommandée est d’une goutte de GANFORT en récipient unidose dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, soit le matin, soit le soir. Elle doit être administrée chaque jour à la même heure.

Les données de la littérature sur GANFORT (flacon multidose) suggèrent qu’une administration le soir peut être plus efficace qu’une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d’administrer GANFORT le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d’observance (voir rubrique 5.1).

Le récipient unidose est à usage unique ; chaque récipient unidose suffit pour traiter les deux yeux. Tout produit inutilisé doit être jeté immédiatement après utilisation. Si une dose est omise, il convient d’administrer la dose suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil ou les yeux atteint(s).

Insuffisance rénale ou hépatique

GANFORT en récipient unidose n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GANFORT en récipient unidose chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

En cas d’administration concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d’au moins 5 minutes.

Pratiquer une occlusion nasolacrymale ou fermer les paupières pendant 2 minutes permet de réduire l’absorption systémique. Cette pratique vise à minimiser les effets secondaires systémiques et à favoriser l’action locale du collyre.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Hyperactivité bronchique, incluant asthme bronchique ou antécédent d’asthme bronchique et bronchopneumopathie obstructive chronique sévère. • Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, non contrôlé par pacemaker. Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme pour d’autres médicaments ophtalmiques à usage local, les substances actives (timolol/ bimatoprost) contenues dans GANFORT en récipient unidose peuvent passer dans la circulation générale. Aucune augmentation de l’absorption systémique de chaque principe actif n’a été observée avec GANFORT (flacon multidose). En raison de la présence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables, similaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire. Les effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique sont plus faibles qu’après une administration systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et d’hypotension, les traitements par des bêta-bloquants doivent être évalués de manière approfondie et un traitement par d’autres substances actives doit être envisagé. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d’altération de leur maladie et d’effets indésirables.

En raison de l’effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.

Troubles vasculaires

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (par ex. les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Troubles respiratoires

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. GANFORT en récipient unidose doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho- pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.

Troubles endocriniens

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l’hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bêta- bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d’hyperthyroïdie.

Maladies de la cornée

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

Autres agents bêta-bloquants

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta- bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires aux doses usuelles d’adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Décollement de la choroïde

Un décollement de la choroïde a été rapporté après administration d’un traitement visant à réduire la sécrétion d’humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), suite à une intervention chirurgicale de filtration.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l’adrénaline, par exemple. L’anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.

Troubles hépatiques

Chez des patients qui avaient avant traitement un antécédent de maladie hépatique légère ou des taux anormaux d’alanine-aminotransférase (ALAT), aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou bilirubine, aucun effet indésirablesur la fonction hépatique n’a été rapporté au cours d’un traitement de 24 mois par du bimatoprost. Le timolol par voie oculaire n’est associé à aucun effet indésirable connu sur la fonction hépatique.

Troubles oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d’une croissance des cils et d’une hyperpigmentation cutanée périoculaire, comme cela a été observé chez les patients traités par GANFORT en récipient unidose. L’augmentation de la pigmentation brune de l’iris a également été observée chez des patients traités par GANFORT (flacon multidose). L’augmentation de la pigmentation brune de l’iris peut être définitive et peut entraîner des différences d’apparence entre les yeux si un seul œil est traité. Le changement de pigmentation de l’iris peut être permanent à l’arrêt du traitement par GANFORT. Au bout de 12 mois de traitement par GANFORT (flacon multidose), l’incidence du changement de pigmentation de l’iris a été de 0,2 %. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l’incidence a été de 1,5 % et n’a pas augmenté après les 3 années de traitement. Le changement de pigmentation est dû à une augmentation

de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à une augmentation du nombre de mélanocytes. On ne connaît pas les effets à long terme d’une augmentation de la pigmentation de l’iris. Les changements de couleur de l’iris que l’on observe avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuvent passer inaperçus pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Ni les naevi ni les éphélides de l’iris ne paraissent affectés par le traitement. Chez certains patients, la pigmentation des tissus périorbitaires a été signalée comme étant réversible.

Des cas d’œdème maculaire, y compris d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés avec GANFORT (flacon multidose). Par conséquent, GANFORT en récipient unidose doit être utilisé avec prudence chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure et chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire (par ex. chirurgie intraoculaire, occlusions des veines de la rétine, maladie oculaire inflammatoire ou rétinopathie diabétique).

GANFORT doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active (par ex. uvéite) car l’inflammation peut être exacerbée.

Peau

La croissance pileuse peut être augmentée dans les zones où la solution de GANFORT entre en contact avec la surface de la peau de manière répétée. Il est donc important d’appliquer GANFORT en suivant les consignes et d’éviter un écoulement le long de la joue ou sur d’autres zones cutanées.

Autres affections

GANFORT en récipient unidose n’a pas été étudié chez les patients présentant un œil inflammatoire, un glaucome néovasculaire, inflammatoire, à angle étroit ou à angle fermé ou congénital.

Des études portant sur le bimatoprost 0,3mg/ml chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire ont montré que l’administration de plus d’une dose quotidienne de bimatoprost dans l’œil peut avoir pour résultat une baisse moins importante de la PIO. Les patients qui utilisent GANFORT avec d’autres analogues des prostaglandines doivent être surveillés pour détecter des modifications de leur pression intraoculaire.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée pertinente concernant l’utilisation de l’association fixe bimatoprost/timolol chez la femme enceinte. GANFORT en récipient unidose ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Bimatoprost

Il n’existe pas de données cliniques pertinentes sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence de signe de malformation fœtale, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d’un blocage bêta-adrénergique (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né quand un traitement par des bêta-bloquant était administré jusqu’à l’accouchement. Si GANFORT en récipient unidose est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie. Les études menées avec le timolol chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées dans la pratique clinique (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Bimatoprost

Le passage du bimatoprost dans le lait maternel humain n’est pas connu, mais le bimatoprost est excrété dans le lait des rates allaitantes. Il est donc recommandé de ne pas utiliser GANFORT en récipient unidose chez la femme allaitante.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur les effets de GANFORT en récipient unidose sur la fertilité humaine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés dans l’étude clinique utilisant GANFORT en récipient unidose ont été limités à ceux rapportés antérieurement pour GANFORT (flacon multidose) ou pour chacune des substances actives, bimatoprost ou timolol, prises séparément. Aucun autre effet indésirable spécifique à GANFORT unidose n’a été observé dans les études cliniques.

La plupart des effets indésirables observés avec GANFORT en récipient unidose ont été oculaires et d’intensité légère, et aucun n’a été qualifié de grave. D’après les données cliniques obtenues au cours d’une étude de 12 semaines de GANFORT en récipient unidose administré une fois par jour, l’effet

indésirable le plus fréquemment rapporté avec GANFORT en récipient unidose est une hyperhémie conjonctivale (généralement minime à légère et considérée comme non inflammatoire), qui s’est produite chez 21 % environ des patients et a conduit à un arrêt du traitement chez 1,4 % des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés avec toutes les présentations de GANFORT (flacon multidose et récipient unidose) pendant les études cliniques ou après la commercialisation.

Les effets indésirables possibles sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA et sont basés sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Liste des effets indésirables de toutes les présentations de GANFORT (flacon multidose et récipient unidose)

Classe de système d’organes Fréquence Effet indésirable Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée Réactions d’hypersensibilité incluant les signes ou symptômes de dermatite allergique, angiœdème, allergie oculaire Affections psychiatriques Fréquence indéterminée Insomnie2, cauchemars2 Affections du système nerveux Fréquent Céphalées Fréquence indéterminée Dysgeusie2, vertiges Affections oculaires Très fréquent Hyperhémie conjonctivale Fréquent Kératite ponctuée, érosion de la cornée2, sensation de brûlure2, irritation conjonctivale1, prurit oculaire, sensation de picotements dans l’œil2, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, érythème de la paupière, douleur oculaire, photophobie, écoulement oculaire, troubles visuels2, prurit de la paupière, baisse de l’acuité visuelle2, blépharite2, œdème de la paupière, irritation oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, croissance des cils

Peu fréquent Iritis2, œdème conjonctival2, douleur de la paupière2, sensation anormale dans l’œil1, asthénopie, trichiasis2, hyperpigmentation de l’iris2, changements périorbitaires et palpébraux associés à une atrophie graisseuse périorbitaire et à une tension cutanée entraînant un approfondissement du sillon palpébral, ptôse palpébrale, énophtalmie, lagophtalmie et rétraction palpébrale 1&2, altération de la couleur des cils (assombrissement)1 Fréquence indéterminée Œdème maculaire cystoïde2, gonflement de l’œil, vision trouble2, gêne oculaire Affections cardiaques Fréquence indéterminée Bradycardie Affections vasculaires Fréquence indéterminée Hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Rhinite2 Peu fréquent Dyspnée Fréquence indéterminée Bronchospasme (surtout chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante)2, asthme Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Pigmentation palpébrale2, hirsutisme2, hyperpigmentation cutanée (périoculaire) Fréquence indéterminée Alopécie, décoloration de la peau (périoculaire) Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquence indéterminée Fatigue 1 Effets indésirables observés uniquement avec GANFORT en récipient unidose. 2 Effets indésirables observés uniquement avec GANFORT en flacon multidose.

Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, GANFORT (bimatoprost/timolol) peut passer dans la circulation systémique. L’absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale est plus faible qu’après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

D’autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l’une des deux substances actives (bimatoprost ou timolol), et sont donc susceptibles d’être observés avec GANFORT, sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Liste des effets indésirables supplémentaires observés avec l'une des substances actives (bimatoprost ou timolol)

Classe de système d’organes Effet indésirable Affections du système immunitaire Réactions allergiques systémiques incluant anaphylaxie1 Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie1 Affections psychiatriques Dépression1, perte de mémoire1, hallucination1

Affections du système nerveux Syncope1, accident cérébrovasculaire1, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave1, paresthésie1, ischémie cérébrale1 Affections oculaires Baisse de la sensibilité cornéenne1, diplopie1, ptosis1, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4)1, kératite1, blépharospasme2, hémorragie rétinienne2, uvéite2 Affections cardiaques Bloc auriculo-ventriculaire1, arrêt cardiaque1, arythmies1, défaillance cardiaque1, insuffisance cardiaque congestive1, douleurs thoraciques1, palpitations1, œdème1 Affections vasculaires Hypotension1, phénomène de Raynaud1, refroidissement des mains et des pieds1 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Exacerbation de l’asthme2, exacerbation de la BPCO2, toux1 Affections gastro-intestinales Nausées1,2, diarrhée1, dyspepsie1, sécheresse buccale1, douleurs abdominales1, vomissements1 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption psoriasiforme1 ou aggravation du psoriasis1, éruption cutanée1 Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Myalgie1 Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonctionnements sexuels1, baisse de la libido1 Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie1,2 Investigations Anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique2 1 Effets indésirables observés avec le timolol. 2 Effets indésirables observés avec le bimatoprost.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l’utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

Surdosage

Un surdosage topique de GANFORT en récipient unidose a peu de chance de se produire ou d’être associé à une toxicité.

Bimatoprost

Si GANFORT en récipient unidose est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans des études d’une durée de deux semaines menées par voie orale sur des souris et des rats, des doses de bimatoprost allant jusqu’à 100 mg/kg/jour n’ont entraîné aucune toxicité ; la dose équivalente correspondante pour l’être humain est respectivement de 8,1 et de 16,2 mg/kg. Ces doses sont au moins 7,5 fois plus élevées que la quantité de bimatoprost d’une prise accidentelle de la totalité du contenu d’une boîte de GANFORT en récipient unidose (90 récipients unidoses x 0,4 ml, soit 36 ml) chez un enfant de 10 kg [(36 ml * 0,3 mg/ml bimatoprost)/10 kg, soit 1,08 mg/kg].

Timolol

Les symptômes d’un surdosage systémique par le timolol incluent : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges, essoufflement et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale a indiqué que le timolol n’est pas éliminé facilement par dialyse.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’association fixe bimatoprost/timolol.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent se produire quand une solution ophtalmique contenant des bêta-bloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques oraux, la guanéthidine, des bêta-bloquants adrénergiques, des parasympathomimétiques, des antiarythmiques (dont l’amiodarone) et des glucosides digitaliques.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex., réduction de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée au cours d’un traitement associant un inhibiteur du CYP2D6 (par ex., quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Des mydriases dues à l’utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine) ont été rapportées occasionnellement.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GANFORT en récipient unidose a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, si une vision trouble transitoire se produit après l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Ophtalmologie – préparations antiglaucomateuses et myotiques – agents bêta-bloquants – timolol en association – Code ATC : S01ED51.

Mécanisme d’action

GANFORT en récipient unidose contient deux substances actives : le bimatoprost et le timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d’action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l’un ou l’autre composé en monothérapie. GANFORT en récipient unidose a un délai d’action rapide.

Le bimatoprost est une substance active hypotensive oculaire puissante. C’est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2 (PGF2) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pas encore été identifiée. Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorant l'écoulement uvéo-scléral.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1- et bêta2-adrénergiques qui n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque significative, ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (activité stabilisatrice des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la formation d’humeur aqueuse. Son mécanisme d’action exact n’est pas clairement élucidé, mais il est probable qu’il fasse intervenir une inhibition de l’augmentation de la synthèse d’AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques

Une étude clinique d’une durée de 12 semaines (en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles) a comparé l’efficacité et la sécurité de GANFORT en récipient unidose et de GANFORT (flacon multidose) chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire. GANFORT en récipient unidose s’est avéré non inférieur à GANFORT (flacon multidose) en termes d’efficacité sur la diminution de la PIO : la limite supérieure de l’IC à 95 % de la différence entre les traitements était dans l’intervalle préalablement défini de 1,5 mm Hg à chaque temps de mesure évalué (heures 0, 2 et 8) à la semaine 12 (pour l’analyse principale) ainsi qu’aux semaines 2 et 6, en ce qui concerne le changement moyen de la PIO du moins bon œil par rapport à l’état initial (le moins bon œil est celui où, en début d’étude, la PIO diurne moyenne est la plus élevée). En fait, la limite supérieure de l’IC à 95 % ne dépassait pas 0,14 mm Hg à la semaine 12.

Les deux groupes de traitement ont présenté, par rapport à l’état initial, une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de la PIO du moins bon œil à tous les temps de mesure tout au long du suivi (p < 0,001). Les baisses moyennes de la PIO du moins bon œil par rapport à l’état

initial allaient de -9,16 à -7,98 mm Hg dans le groupe GANFORT (en récipient unidose) et de -9,03 à - 7,72 mm Hg dans le groupe GANFORT (flacon multidose) tout au long du suivi de 12 semaines.

GANFORT en récipient unidose a également démontré une efficacité équivalente à celle de GANFORT (flacon multidose) en ce qui concerne la diminution de la PIO moyenne des deux yeux et de la PIO du moins bon œil à chaque temps de mesure tout au long du suivi aux semaines 2, 6 et 12.

Sur la base des études portant sur GANFORT (flacon multidose), la baisse de la PIO produite par GANFORT n’est pas inférieure à celle observée avec un traitement associant le bimatoprost (une fois par jour) et le timolol (deux fois par jour).

Les données de la littérature sur GANFORT (flacon multidose) suggèrent qu’une administration le soir peut être plus efficace qu’une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d’administrer GANFORT le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d’observance.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GANFORT en récipient unidose chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies.

Propriétés pharmacocinétiques

Médicament GANFORT

Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d’une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de GANFORT (flacon multidose), chez des sujets sains. L’absorption systémique de chaque substance active a été minimale ; elle n’a pas été modifiée pour l’association.

Aucune accumulation de l’un ou l’autre des substances actives n’a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois portant sur GANFORT (flacon multidose) au cours desquelles l’absorption systémique a été mesurée.

Bimatoprost

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n’est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l’instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 heure 30 environ après l’instillation. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-24h (aire sous la courbe) ont été comparables au 7ème jour et au 14ème jour, respectivement environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng • h/ml, indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.

Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l’organisme, et le volume de distribution systémique est de 0,67 1/kg à l’état d’équilibre chez l’homme. Au niveau sanguin chez l’homme, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 88 %.

La forme inchangée du bimatoprost représente l’entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d’une dose administrée en intraveineuse sont éliminés dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces.

La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les patients âgés

Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour de bimatropost 0,3 mg/ml, l’exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0-24h : 0,0634 ng•h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l’adulte jeune (ASC0-24h : 0,0218 ng•h/ml). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l’absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité est comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Timolol

Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/ml dans l’humeur aqueuse une heure après l’administration oculaire d’un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation systémique et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l’ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.