Vildagliptine

Indications thérapeutiques

La vildagliptine est indiquée en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes diabétiques de type 2 : • en monothérapie chez les patients pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication. • en association avec d’autres médicaments antidiabétiques, y compris l’insuline, quand ces derniers ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant (voir rubriques 4.4, 4.5 et

Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes En monothérapie, en association à la metformine, en association à une thiazolidinedione, en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou en association à l’insuline (avec ou sans metformine), la dose quotidienne recommandée de vildagliptine est de 100 mg, administrée en une dose de 50 mg le matin et une dose de 50 mg le soir.

En association à un sulfamide hypoglycémiant, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin. Chez ces patients, 100 mg de vildagliptine par jour n’est pas plus efficace que 50 mg de vildagliptine une fois par jour.

En cas d’utilisation en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Les doses supérieures à 100 mg ne sont pas recommandées.

Si la prise de Galvus a été oubliée, elle devra être prise dès que le patient s’en souvient. Une dose double ne doit pas être prise le même jour.

La sécurité et l’efficacité de la vildagliptine et de la metformine en association triple avec une thiazolidinedione n’ont pas été établies.

Informations supplémentaires dans les populations particulières Sujets âgés (65 ans et plus) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir également rubriques 5.1 et

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Générales

Chez les patients insulinodépendants, Galvus ne remplace pas l’insuline. Galvus ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients sous hémodialyse présentant une IRT. Par conséquent Galvus doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir également les rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Galvus ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant les patients présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN (voir également les rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance des enzymes hépatiques

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Des contrôles de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’instauration d’un traitement par Galvus afin de connaître les valeurs initiales du patient. La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par Galvus à intervalles de 3 mois pendant la première année puis régulièrement par la suite. En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats ; une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par Galvus.

Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Galvus.

Un traitement par Galvus ne doit pas être réinitié à la suite d’un arrêt de traitement par Galvus et d’une normalisation du bilan hépatique.

Insuffisance cardiaque

Une étude clinique menée avec de la vildagliptine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe I à III selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) a montré que le traitement par la vildagliptine n’était pas associé à une altération de la fonction ventriculaire gauche ou à une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante (ICC) versus placebo. L’expérience clinique chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque de classe III selon la classification fonctionnelle NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats ne sont pas concluants (voir rubrique 5.1).

Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification NYHA, son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population.

Lésions cutanées

Des lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie (voir rubrique 5.3). Bien qu’aucune augmentation d’incidence des lésions cutanées n’ait été observée dans les essais cliniques, l’expérience chez les patients diabétiques présentant des complications cutanées est limitée. En outre, depuis la commercialisation, des cas de lésions cutanées bulleuses et desquamantes ont été rapportés. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation de la vildagliptine a été associée à un risque de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë.

En cas de suspicion de pancréatite, la vildagliptine doit être arrêtée ; si la pancréatite aiguë est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être ré-administrée. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë.

Hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant de la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d’hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de la vildagliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En raison d’un manque de données chez l’homme, Galvus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la vildagliptine est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la vildagliptine dans le lait maternel. Galvus ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Les effets de Galvus sur la fécondité humaine n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de tolérance proviennent d’un total de 5 451 patients traités par la vildagliptine à une dose quotidienne de 100 mg (50 mg deux fois par jour) dans des études randomisées, en double- aveugle, contrôlées versus placebo d’une durée d’au moins 12 semaines. Parmi ces patients, 4 622 ont reçu la vildagliptine en monothérapie et 829 ont reçu le placebo.

La majorité des effets indésirables observés dans ces études étaient modérés et transitoires et n’ont pas nécessité d’arrêt de traitement. Aucune relation n’a été constatée entre les effets indésirables et l’âge, l’origine ethnique, la durée de l’exposition ou la dose quotidienne. Une hypoglycémie a été observée chez les patients recevant la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant et de l’insuline. Le risque de pancréatite aigüe a été observé après l’utilisation de la vildagliptine (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études en double aveugle chez les patients traités par Galvus en monothérapie et en association sont listés ci-dessous pour chaque indication par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la vildagliptine en monothérapie ou en association dans les études cliniques contrôlées et au cours de l’expérience post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes – effets indésirables Fréquence Infections et infestations Rhinopharyngite Très fréquent Infection des voies aériennes supérieures Fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie Peu fréquent Affections du système nerveux Sensations vertigineuses Fréquent Céphalées Fréquent Tremblements Fréquent Affections oculaires

Vision trouble Fréquent Affections gastro-intestinales Constipation Fréquent Nausée Fréquent Reflux gastro-oesophagien Fréquent Diarrhées Fréquent Douleurs abdominales, y compris hautes Fréquent Vomissements Fréquent Flatulence Peu fréquent Pancréatite Rare Affections hépatobiliaires Hépatite Indéterminée* Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Fréquent Eruption Fréquent Prurit Fréquent Dermatite Fréquent Urticaire Peu fréquent Lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, y compris pemphigoïde bulleuse Indéterminée* Vascularite cutanée Indéterminée* Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Arthralgies Fréquent Myalgies Fréquent Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie Fréquent Œdèmes périphériques Fréquent Fatigue Peu fréquent Frissons Peu fréquent Investigations Anomalies des tests hépatiques Peu fréquent Poids augmenté Peu fréquent * sur la base de l’expérience post-commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance hépatique De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, de nature non évolutive et n’ont pas été associées avec une cholestase ou un ictère.

Angioedèmes De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC). La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

Hypoglycémie Une hypoglycémie peu fréquente a été observée lors de l’utilisation de la vildagliptine en monothérapie (0,4%) dans les études comparatives contrôlées en monothérapie avec un comparateur actif ou un placebo (0,2%). Aucun événement d’hypoglycémie grave ou sévère n’a été rapporté. En cas d’utilisation en association avec la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 1% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,4% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un pioglitazone, une hypoglycémie est survenue chez 0,6% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un sulfamide hypoglycémiant, une hypoglycémie est survenue chez 1,2% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,6% des patients traités par le placebo. En cas d’association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 5,1% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. Chez les patients prenant de la vildagliptine en association avec l’insuline, l’incidence de l’hypoglycémie était de 14% avec la vildagliptine et 16% avec le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Les informations concernant le surdosage par la vildagliptine sont limitées.

Symptômes

Les informations sur les symptômes probables d’un surdosage proviennent d’une étude de tolérance à doses croissantes chez des sujets sains ayant pris Galvus pendant 10 jours. A la dose de 400 mg, trois cas de myalgies ont été observés ainsi que des cas isolés de paresthésies légères et transitoires, de fièvre, d’œdème et d’augmentation transitoire des taux de lipases. A la dose de 600 mg, un sujet a développé un œdème des pieds et des mains et des élévations des taux de créatine phosphokinase (CPK), d’aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive (CRP) et de myoglobine. Trois autres sujets ont présenté un œdème des pieds, avec des paresthésies dans deux cas. Tous les symptômes et anomalies biologiques se sont résolus sans traitement après l’arrêt du médicament à l’étude.

Prise en charge

En cas de surdosage, une prise en charge appropriée est recommandée. La vildagliptine ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Toutefois, le principal métabolite d’hydrolyse (LAY 151) peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés en cas de diabète, inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), Code ATC : A10BH02

La vildagliptine, par l’intermédiaire d’un effet inhibiteur puissant et sélectif de la DPP-4, amplifie l’effet incrétine sur les îlots de Langerhans.

Mécanisme d’action

L’administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l’activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

Effets pharmacodynamiques

En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50-100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés. Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne diminue pas la glycémie.

En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.

En cas d’hyperglycémie cette amélioration de l’augmentation du rapport insuline/glucagon due à l’augmentation des taux d’hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandiale, ce qui fait baisser la glycémie.

Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique ; cet effet n’est pas observé avec la vildagliptine.

Efficacité et sécurité clinique

Plus de 15 000 patients diabétiques de type 2 ont participé à des études cliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo ou versus comparateur actif, avec une durée de traitement allant jusqu’à 2 ans ou plus. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée à plus de 9 000 patients à des doses quotidiennes de 50 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour. Plus de 5 000 patients hommes et plus de 4 000 patients femmes ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Plus de 1 900 patients âgés de 65 ans et plus ont reçu 50 mg de vildagliptine une fois par jour ou 100 mg par jour. Dans ces études, la vildagliptine a été administrée en monothérapie chez des patients diabétiques de type 2 naïfs ou en association chez des patients insuffisamment contrôlés par d’autres médicaments antidiabétiques.

En résumé, la vildagliptine administrée en monothérapie ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et une thiazolidinedione a amélioré le contrôle glycémique, diminuant significativement le taux d’HbA1c en fin d’étude par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 2).

Au cours des essais cliniques, l’amplitude des diminutions des taux d’HbA1c avec la vildagliptine a été supérieure chez les patients présentant un taux initial d’HbA1c plus élevé.

Dans une étude contrôlée en double aveugle de 52 semaines, le taux d’HbA1c initial a diminué de -1% sous vildagliptine (50 mg deux fois par jour) versus -1,6% sous metformine (avec titration à 2 g/jour), la non-infériorité statistique n’ayant pas été atteinte. Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés avec une incidence significativement plus faible chez les patients traités par vildagliptine par rapport à ceux traités par metformine.

Dans une étude contrôlée en double aveugle de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la rosiglitazone (8 mg une fois par jour). Chez les patients qui avaient un taux initial moyen d’HbA1c de 8,7%, les diminutions moyennes ont été de -1,20% avec la vildagliptine et de -1,48% avec la rosiglitazone. Les patients recevant de la rosiglitazone ont présenté une augmentation moyenne du poids (+1,6 kg) alors que ceux recevant de la vildagliptine n’ont pas pris de poids (-0,3 kg). L’incidence des œdèmes périphériques a été plus faible dans le groupe traité par vildagliptine que dans le groupe traité par rosiglitazone (2,1% versus 4,1% respectivement).

Dans une étude d’une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (jusqu’à 320 mg/jour). Après deux ans, chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA1c de 8,6%, les diminutions moyennes d’HbA1c ont été de -0,5% avec la vildagliptine et de -0,6% avec le gliclazide. La non infériorité statistique n’a pas été atteinte. La vildagliptine a été associée à un nombre plus faible d’hypoglycémie (0,7%) que le gliclazide (1,7%).

Dans une étude de 24 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée à la pioglitazone (30 mg une fois par jour) chez des patients insuffisamment contrôlés avec la metformine (dose quotidienne moyenne : 2020 mg). Chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA1c de 8,4%, les diminutions moyennes ont été de -0,9% avec l’association vildagliptine et metformine et de -1,0% avec l’association pioglitazone et metformine. Une augmentation moyenne du poids de +1,9 kg a été observée chez les patients recevant l’association pioglitazone et metformine versus +0,3 kg chez ceux recevant l’association vildagliptine et metformine.

Dans une étude d’une durée de 2 ans, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au glimépiride (jusqu’à 6 mg/jour – dose moyenne à 2 ans : 4,6 mg) chez des patients traités par la metformine (dose quotidienne moyenne : 1894 mg). Après 1 an, chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA1c de 7,3%, les diminutions moyennes d’HbA1c ont été de -0,4% avec l’association vildagliptine et metformine et de -0,5% avec l’association glimépiride et metformine. La modification de poids avec la vildagliptine a été de -0,2 kg versus +1,6 kg avec le glimépiride. L’incidence des hypoglycémies était significativement plus faible dans le groupe vildagliptine (1,7%) que dans le groupe glimépiride (16,2%). A la fin de l’étude (à 2 ans), le taux d’HbA1c était similaire aux valeurs initiales dans les deux groupes de traitement et les différences de changement de poids et d’incidence d’hypoglycémies étaient inchangées.

Dans une étude de 52 semaines, la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) a été comparée au gliclazide (dose moyenne quotidienne : 229,5 mg) chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine à l’état initial de 1928 mg/jour). Après 1 an, les réductions moyennes d’HbA1c ont été de -0,81% avec l’association vildagliptine et metformine (taux initial moyen d’HbA1c de 8,4%) et de -0,85% avec l’association metformine et gliclazide (taux initial moyen d’HbA1c de 8,5%) ; la non-infériorité statistique a été atteinte (IC 95% -0,11 – 0,20). La modification de poids avec la vildagliptine a été de +0,1 kg en comparaison à +1,4 kg avec le gliclazide.

Dans une étude de 24 semaines, l’efficacité de l’association fixe de vildagliptine et de metformine (titrée progressivement jusqu’à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour) administrée en première intention chez des patients naïfs de traitement a été évaluée. Le taux d’HbA1c a diminué de -1,82% avec vildagliptine/metformine 50 mg/1000 mg deux fois par jour, de -1,61% avec vildagliptine/metformine 50 mg/500 mg deux fois par jour, de -1,36% avec la metformine 1000 mg deux fois par jour et de -1,09% avec la vildagliptine 50 mg deux fois par jour, chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA1c de 8,6%. La diminution du taux d’HbA1c chez les patients ayant un taux initial moyen d’HbA1c ≥10,0% était plus importante.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 24 semaines a été menée afin d’évaluer l’effet d’un traitement par une dose de vildagliptine de 50 mg une fois par jour en comparaison au placebo chez 515 patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (n=294) ou une insuffisance rénale sévère (n=221). A l’état initial, 68,8% et 80,5% des patients présentant respectivement une insuffisance rénale modérée et sévère étaient traités avec de l’insuline (dose moyenne quotidienne de 56 unités et 51,6 unités respectivement). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la vildagliptine a diminué significativement le taux d’HbA1c comparé au placebo (différence de -0,53%) à partir d’un taux initial moyen de 7,9%. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la vildagliptine a diminué significativement le taux d’HbA1c comparé au placebo (différence de -0,56%) à partir d’un taux initial moyen de 7,7%.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 318 patients pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et du glimépiride (≥4 mg par jour). La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride diminue significativement l’HbA1c comparée au placebo. La réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d’HbA1c de 8,8% était de -0,76%.

Un essai clinique de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo a été mené chez 449 patients pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d’insuline basale ou pré-mélangée (dose quotidienne de 41 unités), avec utilisation concomitante de metformine (n=276) ou sans metformine concomitante (n=173). La vildagliptine en association avec l’insuline diminue significativement l’HbA1c comparée au placebo. Dans la population globale, la réduction moyenne ajustée versus placebo pour un taux initial d’HbA1c de 8,8% était -0,72%. Dans les sous-groupes traités avec ou sans metformine concomitante à l’insuline, la réduction moyenne versus placebo de l’HbA1c était de -0,63% et -0,84%, respectivement. L’incidence des épisodes d’hypoglycémie dans la population globale était de 8,4% et 7,2% dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement. Les patients ayant reçu de la vildagliptine n’ont pas pris de poids (+0,2 kg) tandis que ceux ayant reçu le placebo ont présenté une perte de poids (-0,7 kg).

Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 plus avancé non suffisamment contrôlé par insuline seule (à action courte ou longue, dose moyenne d’insuline 80 UI/jour), la réduction moyenne de l’HbA1c quand la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) est ajoutée à l’insuline, est significativement supérieure à celle du groupe placebo plus insuline (-0,5% versus -0,2%). L’incidence des épisodes d’hypoglycémie était plus faible dans le groupe vildagliptine que dans le groupe placebo (22,9% versus 29,6%).

Un essai clinique multicentrique de 52 semaines, randomisé, en double-aveugle a été mené chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque congestive (classe I à III selon la classification NYHA) afin d’évaluer l’effet de la vildagliptine 50 mg administrée deux fois par jour (n=128) comparé au placebo (n=126) sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche (LVEF). La vildagliptine n’a pas été associée à une altération de la fonction ventriculaire gauche ni à une détérioration d’une ICC préexistante. Les évènements cardiovasculaires adjudiqués étaient globalement équilibrés. Il y avait plus d’évènements cardiaques chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe III selon NYHA traités par la vildagliptine par rapport au placebo. Cependant, l’existence de déséquilibres en termes de risque cardiovasculaire favorisant le placebo initialement, et le faible nombre d’évènements observés, font qu’il est impossible de conclure fermement. La vildagliptine a diminué significativement l’HbA1c par rapport au placebo (différence de 0,6%) à la semaine 16, à partir d’un taux initial moyen de 7,8%. Dans le sous-groupe de classe III selon NYHA, la diminution de l’HbA1c par rapport au placebo était plus faible (différence de 0,3%) mais cette conclusion est limitée par le faible nombre de patients (n=44). L’incidence des hypoglycémies dans la population était de 4,7% et 5,6% dans les groupes vildagliptine et placebo, respectivement.

Une étude multicentrique de 5 ans, randomisée, en double aveugle (VERIFY) a été menée chez les patients diabétiques de type 2 pour évaluer l’effet d’un traitement précoce associant la vildagliptine à la metformine (n=998) par rapport au traitement initial standard de metformine en monothérapie suivie de l’association avec la vildagliptine (groupe de traitement séquentiel) (n=1 003) chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués. L’association de la vildagliptine 50 mg deux fois par jour à la metformine a entrainé une réduction relative statistiquement et cliniquement significative du risque de « délai avant échec confirmé du traitement initial » (valeur HbA1c ≥7%) par rapport à la metformine en monothérapie dans le traitement de patients naïfs diabétiques de type 2 pendant la durée de l’étude de 5 ans (HR [95%CI]: 0,51 [0,45-0,58]; p<0,001). L’incidence de l’échec du traitement initial (valeur HbA1c ≥7%) était de 429 (43,6%) patients dans le groupe de traitement en association et de 614 (62,1%) patients dans le groupe de traitement séquentiel.

Risque cardiovasculaire Une méta-analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués de façon indépendante et prospective à partir de 37 études cliniques de phase III et IV en monothérapie et en association d’une durée allant jusqu’à plus de 2 ans (exposition moyenne de 50 semaines pour la vildagliptine et de 49 semaines pour les comparateurs), a été réalisée et a montré que le traitement par vildagliptine n’était pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire par rapport aux comparateurs. Le critère composite d’évaluation des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) adjudiqués comprenant infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès d’origine cardiovasculaire était similaire pour la vildagliptine et pour le groupe comparateur combinant comparateurs actifs et placebo [le risque ratio évalué selon Mantel-Haenszel (RR M-H) est de 0,82 (IC 95% 0,61-1,11)]. Un EICM est survenu chez 83 des 9 599 (0,86%) patients traités par la vildagliptine et chez 85 des 7 102 (1,20%) patients traités par le comparateur. Une évaluation spécifique de chaque type d’EICM n’a pas montré d’augmentation du risque (RR M-H similaires). Une insuffisance cardiaque (IC) confirmée définie comme une IC nécessitant une hospitalisation ou la survenue d’un premier épisode d’IC a été déclarée chez 41 (0,43%) patients traités par la vildagliptine et 32 (0,45%) patients traités par le comparateur avec un RR M-H de 1,08 (IC 95% 0,68-1,70).

Tableau 2 Principaux résultats d’efficacité de la vildagliptine dans les études en monothérapie contrôlées contre placebo et dans les études en association (analyse du critère principal d’efficacité sur la population en ITT)

Etudes en monothérapie contrôlées contre placebo HbA1c moyenne initiale (%) Variation de l’HbA1c moyenne (%) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales Variation de l’HbA1c moyenne (%) à la semaine 24 par rapport au placebo (IC à 95%) Etude 2301 : Vildagliptine 50 mg deux fois par jour (n=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) Etude 2384 : Vildagliptine 50 mg deux fois par jour (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)

* p < 0,05 en comparaison versus placebo Etudes en association

Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + metformine (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) Vildagliptine 50 mg par jour + glimépiride (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + pioglitazone (n=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) Vildagliptine 50 mg deux fois par jour + glimépiride (n=152) 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)

* p < 0,05 en comparaison versus placebo + comparateur

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la vildagliptine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).