Tadalafil

Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte.

Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace.

CIALIS n’est pas indiqué chez la femme.

Posologie et mode d’administration

Posologie

Hommes adultes D’une manière générale, la dose recommandée de CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou à distance des repas.

Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produit pas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. CIALIS peut être pris au moins 30 minutes avant toute activité sexuelle.

La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.

Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévision d’un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisation quotidienne prolongée.

Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de CIALIS (au moins deux fois par semaine), la prise d’un comprimé par jour, avec des doses plus faibles de CIALIS peut être considérée comme adéquate, la décision dépendant du choix du patient et de l’avis du médecin.

Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prise quotidienne, approximativement au même moment de la journée. La dose peut être réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la tolérance individuelle.

Le choix de la posologie quotidienne doit être réévalué périodiquement.

Populations particulières

Hommes âgés Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est 10 mg. Une prise quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée chez ces patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique La dose recommandée de CIALIS est de 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), les données cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas de prescription de CIALIS, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil. La prise quotidienne n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par conséquent, le médecin devra procéder à une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque après la prescription (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de CIALIS dans la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile.

Mode d’administration

CIALIS est disponible en comprimés pelliculés dosés à 2,5, 5, 10 et 20 mg pour une utilisation par voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effets conjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote / GMPc. CIALIS est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n’importe quelle forme (voir rubrique 4.5).

CIALIS ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints de maladie cardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Les médecins doivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l’activité sexuelle chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovasculaires suivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation du tadalafil est donc contre-indiquée chez : - les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours, - les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleurs angineuses pendant les rapports sexuels, - les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ou égale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) au cours des 6 derniers mois, - les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, une hypotension artérielle (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle non contrôlée, - les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.

CIALIS est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que le tadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant traitement par CIALIS

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent être réalisés afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients, l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafil est doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1) et, à ce titre, il potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir rubrique 4.3).

L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherche d’éventuelles causes sous-jacentes et l’identification d’un traitement adéquat après un examen médical approprié. L’efficacité de CIALIS chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou une prostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses n’est pas connue.

Atteintes cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde, mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire, accidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires, douleur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après la commercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, à CIALIS, à l’activité sexuelle, à une association de ces facteurs, ou à d’autres facteurs.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants comme la doxazosine, l’administration concomitante de CIALIS peut conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Atteintes ophtalmiques

Des anomalies visuelles, incluant la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise de CIALIS et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Dans la plupart des cas, la CRSC s’est résolue spontanément après l'arrêt du tadalafil. Concernant la NOIAN, les analyses des données observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, de diminution de l’acuité visuelle et/ou de distorsion visuelle, ils doivent arrêter la prise de CIALIS et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Diminution ou perte soudaine de l’audition

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension ou des antécédents de diminution de l’audition), les patients doivent être avertis qu’ils doivent arrêter la prise de tadalafil et consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de CIALIS à dose unique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) sont limitées. Si CIALIS est prescrit, le médecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Priapisme et malformation anatomique du pénis

Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés qu’il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente peuvent en résulter.

CIALIS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4

CIALIS doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant des inhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine) ; une augmentation de l’exposition (AUC) au tadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voir rubrique 4.5).

CIALIS et autres traitements de la dysfonction érectile

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de CIALIS à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de ne pas recourir à de telles associations.

Lactose

CIALIS contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement

CIALIS n'est pas indiqué chez la femme.

Grossesse

Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de CIALIS pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de tadalafil dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. CIALIS ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens. De plus, deux études cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’homme, malgré une diminution de la concentration du sperme observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant du CIALIS pour le traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les suivants : céphalées, dyspepsie, douleurs dorsales et myalgies dont les incidences augmentent avec l’augmentation de la dose de CIALIS. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et, généralement d'intensité légère ou modérée. La majorité des céphalées rapportées avec CIALIS en prise quotidienne surviennent dans les 10 à 30 premiers jours suivant le début du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés à partir de déclarations spontanées et dans les essais cliniques contrôlés versus placebo (portant sur un total de 8 022 patients traités par CIALIS et de 4 422 patients sous placebo) pour un traitement à la demande et en prise quotidienne de la dysfonction érectile et un traitement en prise quotidienne de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention en matière de fréquence : Très fréquent (1/10), fréquent (1/100, 1/10), peu fréquent (1/1000, 1/100), rare (1/10 000, 1/1000), très rare (1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent Rare

Fréquence indéterminée Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité Œdème de Quincke2

Affections du système nerveux

Céphalées Sensations vertigineuses Accident vasculaire cérébral1 (y compris évènements hémorragiques), Syncope, Accidents ischémiques transitoires1, Migraine2, Convulsions2, Amnésie transitoire

Affections oculaires

Vision trouble, Sensations décrites comme des douleurs oculaires

Anomalie du champ visuel, Œdème des paupières, Hyperhémie conjonctivale, Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN)2, Occlusion vasculaire rétinienne2 Choriorétinop athie séreuse centrale Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes Perte soudaine de l’audition

Affections cardiaques1

Tachycardie, Palpitations Infarctus du myocarde, Angor instable2, Arythmie ventriculaire2

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices Hypotension3, Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Congestion nasale Dyspnée, Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Dyspepsie

Douleur abdominale, Vomissements, Nausées, Reflux gastro-œsophagien

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Urticaire, Syndrome de Stevens-Johnson2, Dermatite exfoliative2, Hyperhidrose (transpiration excessive)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales, Myalgies, Douleurs des extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Erections prolongées Priapisme, Hémorragie pénienne, Hémospermie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur thoracique 1, Œdème périphérique, Fatigue Œdème facial2, Mort subite d’origine cardiaque1,2

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (voir rubrique 4.4).

(2) Des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ont été rapportés lors de la surveillance après commercialisation. (3) Plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjà traités par des antihypertenseurs.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG, principalement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patients traités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effets indésirables.

Autres populations particulières

Les données issues des essais cliniques réalisés chez des patients de plus de 65 ans traités par tadalafil pour une dysfonction érectile ou une hypertrophie bénigne de la prostate sont limitées. Dans les essais cliniques réalisés chez des patients traités par du tadalafil à la demande pour une dysfonction érectile, des diarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais cliniques réalisés chez des patients traités par 5 mg de tadalafil en prise quotidienne pour une hypertrophie bénigne de la prostate, des sensations vertigineuses et des diarrhées ont été signalées plus fréquemment chez les patients de plus de 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujets sains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont été données à des patients. Les événements indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d’azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses et l’afflux sanguin dans les tissus péniens, permettant ainsi l’obtention d’une érection. Le tadalafil n’a pas d’effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du

tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients la période de réponse à CIALIS. Le tadalafil améliore de façon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilité d’avoir un rapport sexuel réussi jusqu’à 36 heures après la prise, ainsi que la possibilité pour les patients d’obtenir et de maintenir des érections suffisantes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après la prise de la dose par rapport au placebo.

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth- Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel de CIALIS 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des doses variant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou sévère et d’étiologies variées, d’âges (extrêmes 21-86 ans) et d’origines ethniques différents. La plupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins un an. Dans les études sur la population générale où l’efficacité était le critère principal, 81 % des patients ont rapporté que CIALIS améliorait leurs érections par comparaison à 35 % sous placebo. De même, les patients atteints de dysfonction érectile, quelle qu’en soit la sévérité, ont rapporté une amélioration des érections sous CIALIS (86 %, 83 % et 72 % pour les formes légères, modérées et sévères respectivement, par comparaison à 45 %, 42 % et 19 % sous placebo). Dans les études où l’efficacité était le critère principal, 75 % des tentatives de rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par CIALIS, par comparaison à 32 % sous placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 sous tadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaire à une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façon significative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen de rapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil par rapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

Population pédiatrique

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.