RAPAMUNE

Indications thérapeutiques

Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d’organe. Il est recommandé d’initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d’entretien avec des corticoïdes seulement si la

ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention du rejet de greffe d’organe

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié en transplantation.

Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d’une dose de 2 mg une fois par jour jusqu’à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Traitement d’entretien La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l’arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes :

(1) patients présentant une insuffisance hépatique (2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P (P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu’après arrêt de leur administration (voir rubrique

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Glomérulo- sclérose segmentaire et focale*

Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) Kystes ovariens

Classe de systèmes d’organes Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Troubles généraux et anomalies au site d’administra- tion Œdème, Œdème périphérique, Fièvre, Douleur, Cicatrisation altérée*

Investigations Elévation de la lacticodéshy- drogénase sanguine, Elévation de la créatininémie

*Voir rubrique ci-dessous

Description des effets indésirables identifiés par un astérisque

L’immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).

Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.

Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l’élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus.

Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l’arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec l’élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.

Une cicatrisation altérée à la suite d’une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3).

Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.

L’utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.

Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.

Dans une étude évaluant la sécurité et l’efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d’entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l’entrée dans l’étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L’incidence d’événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36 mois).

Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un spécialiste pour des examens plus approfondis. L’incidence des kystes ovariens peut être supérieure chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l’arrêt de Rapamune.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée actuellement chez l’adulte n’ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans).

La sécurité a été évaluée lors d’une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol) et d’infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n’est pas indiqué chez l’adulte et l’enfant (voir rubrique 4.1).

Lors d’une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d’évaluer la sécurité d’un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d’un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d’inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués séronégatifs pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.

L’expérience est insuffisante pour recommander l’utilisation de Rapamune chez l’enfant et l’adolescent (voir rubrique 4.2).

Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM

La sécurité a été évaluée lors d’une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont 81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil de tolérance connu du produit dans le cadre de l’indication de prévention du rejet d’organe lors d’une transplantation rénale à l’exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune.

Allaitement

Après l’administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Rapamune.

Fertilité

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d’organe lors d’une transplantation rénale

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du tractus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale, lymphocèle, œdème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées, élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).

L’incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l’élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence (nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en association avec d’autres agents immunosuppresseurs.

Classe de systèmes d’organes Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Pneumonie, Infection fongique, Infection virale, Infection bactérienne, Infection à Herpès simplex, Infection du tractus urinaire Sepsis, Pyélonéphrite, Infection à Cytomégalovir us, Herpes zoster causé par le virus varicelle-zona

Colite à Clostridium difficile, Infection mycobactérienn e (incluant tuberculose), Infection au virus d'Epstein- Barr

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Cancer cutané non mélanomateux * Lymphome*, Mélanome malin*, Syndrome lymphoprolifér atif post- transplanta-tion

Carcinome neuroendocrine cutané * Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocyto- pénie, Anémie, Leucopénie Syndrome hémolytique et urémique, Neutropénie Pancytopénie, Purpura thrombotique thrombocyto- pénique

Affections du système immunitaire

Hypersensibilit é (incluant angioedème, réaction anaphylactique et réaction anaphylactoïde)

Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie, Hypophospha- témie, Hyperlipidémie (incluant hypercholestéro- lémie), Hyperglycémie, Hypertriglycéri- démie, Diabète

Affections du système nerveux Céphalées

Syndrome d’encéphalopat hie postérieure réversible Affections cardiaques Tachycardie Epanchement péricardique

Classe de systèmes d’organes Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Affections vasculaires Lymphocèle, Hypertension Thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde) Lymphœdème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Embolie pulmonaire, Pneumopathies Inflammatoires *, Epanchement pleural, Epistaxis Hémorragie pulmonaire Protéinose alvéolaire

Affections gastro- intestinales Douleur abdominale, Diarrhée, Constipation, Nausée Pancréatite, Stomatite, Ascite

Affections hépatobiliaires Anomalie du bilan hépatique (notamment augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase)

Insuffisance hépatique*

Affections de la peau et du tissus sous- cutané Eruption cutanée, Acné

Erythrodermie Vascularite d'hypersensib ilité

Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie Ostéonécrose

Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie

Syndrome néphrotique (voir rubrique

Surdosage

A ce jour, l’expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l’ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires d’un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le sirolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l’excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l’intestin grêle. Par conséquent, l’absorption puis l’élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus et d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rifampicine (inducteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d’une solution buvable de Rapamune. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d’un facteur 5,5 et diminue respectivement l’ASC et la Cmax d’environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d’absorption ainsi que l’exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par un facteur 4,4, 1,4, et 10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)

La co-administration d’une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem. Il conviendra, en cas d’administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d’en ajuster la posologie.

Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.

Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration répétée d’érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, tmax et ASC de l’érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.

Ciclosporine (substrat du CYP3A4)

Le taux et le degré d’absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA). L’administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L’effet de la CsA se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la CsA, la Cmax et l’ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d’administration simultanée ou à 4 heures d’intervalle. Il est recommandé d’administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion).

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)

Des cas d’augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de cannabidiol. L’administration concomitante de cannabidiol et d’un autre inhibiteur de la mTOR administré par voie orale dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l’exposition à l’inhibiteur de mTOR d’environ 2,5 fois pour la Cmax et l’ASC, en raison de l’inhibition de l’efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Contraceptifs oraux

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre Rapamune solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d’éthinyl estradiol. Bien que les résultats d’une étude d’interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’absence d’interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l’efficacité de la contraception orale lors d’un traitement prolongé par Rapamune.

Autres interactions possibles

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ; anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).

Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.

Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.

Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro- intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le sirolimus et l’une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rapamune n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, code ATC : L04AH01.

Le sirolimus inhibe l’activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l’activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l’activation lymphocytaire, à l’origine d’une immunosuppression.

Chez l’animal, le sirolimus a un effet direct sur l’activation des cellules T et B, inhibant les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d’allogreffe.

La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse (CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques. Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.

Etudes cliniques

Prévention du rejet de greffe d’organe

Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’une étude de phase 3 d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d’un donneur mort ou vivant. De plus, les receveurs d’une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n’a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l’arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune et il n’est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.

À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l’association Rapamune + ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %). Par la suite, la différence entre les deux groupes n’était pas significative.

Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l’analyse des données à 36 mois et au- delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l’amélioration de la fonction rénale, ainsi qu’une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d’arrêter le traitement des patients qui recevaient Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l’incidence des cancers non cutanés était significativement plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l’a arrêté (respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d’apparition du premier cancer cutané a été significativement retardé.

La sécurité et l’efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en traitement d’entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants incluaient le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les corticoïdes. L’inclusion dans le groupe des patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d’un déséquilibre dans la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).

Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n’a généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté (voir rubrique 4.8).

À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans un sous-groupe de patients de l’étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale, le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous- groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous- groupe traités par Rapamune.

Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients transplantés rénaux soit bénéficiaient d’une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n’a pas été observé de différence significative de la fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d’effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L’incidence des rejets aigus confirmés par biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de gravité légère (8 sur 9 [89 %], RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l’utilisation pendant 30 jours ou plus de façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d’un quelconque traitement

antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0.025*). Une incidence plus faible de cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs. 4,9 %). * Note: valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.

Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2 avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale n’était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’une des études.

Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus, a permis d’observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur 52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n’a été signalée pendant l’étude (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

La sécurité et l’efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d’une période d’observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf (89) patients ont été inclus dans 13 centres d’étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont 81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours de la visite d’inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD [Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d’évaluation principal était la différence du taux de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml, soit environ 11 % du VEMS moyen à l’inclusion.

Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l’inclusion à 12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement, p < 0,001), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. - 85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), et de la qualité de vie (score échelle visuelle analogique – qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022) et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement, p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone, ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.

Population pédiatrique

Rapamune a été évalué lors d’une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou

plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe Rapamune n’a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu dans chaque groupe. L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes était associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol total) et d’infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).

Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’une étude clinique en transplantation pédiatrique survenant suite à l’administration aux enfants et adolescents d’une dose complète de Rapamune associée à une dose complète d’inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino- occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

Propriétés pharmacocinétiques

La plupart des données de pharmacocinétique ont été obtenues à partir de la solution buvable de Rapamune et sont résumées en premier.

Les informations concernant la formule comprimé sont résumées spécifiquement dans la rubrique “comprimé oral”.

Solution buvable

Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’environ 14%. En cas d’administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’un facteur d’environ 3. La demi-vie d’élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables après des doses orales répétées était de 62  16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l’équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.

Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90% à l’activité immunosuppressive. Après l’administration d’une dose unique de sirolimus marqué au [14C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.

Les études cliniques de Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.

Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à

11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l’adulte (287 ml/h/kg). Il a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’âge.

Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’études contrôlées sur les concentrations réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes. L’objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l’état d’équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes  SD (Déviation Standard) de 1,75  0,71 mg/jour (0,064  0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m2) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes  SD (Déviation Standard) de 2,79  1,25 mg/jour (0,053  0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m2). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants auraient besoin d’une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté, respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child- Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t1/2 du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et 170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’atteinte de l’état d’équilibre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’une fonction rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.

Comprimé oral

Le comprimé de 0,5 mg n’est pas complètement bioéquivalent au comprimé de 1 mg, 2 mg et 5 mg si l’on compare la Cmax. Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d’autres dosages de comprimé.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après une prise unique de la formulation comprimé est d’environ 27% supérieure à celle de la solution buvable. La Cmax moyenne est diminuée de 35% et le tmax moyen augmenté de 82%. La différence de biodisponibilité était moins marquée lors d’administration à l’équilibre à des receveurs de transplantation rénale et une équivalence thérapeutique a été démontrée lors d’une étude randomisée de 477 patients. Lorsque les patients passent de la formulation solution buvable à la formulation comprimé, il est recommandé de donner la même dose et de vérifier la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines plus tard afin de s’assurer qu’elle reste dans la fourchette recommandée. De même, lorsque les patients changent de dosage de comprimés, le contrôle des concentrations résiduelles est recommandé.

Chez 24 volontaires sains recevant Rapamune comprimés lors d’un repas riche en graisse, la Cmax, le tmax, et l’ASC ont montré une augmentation de respectivement 65%, 32% et 23%. Afin de diminuer la variabilité, Rapamune comprimés doit être pris soit toujours avec, soit toujours sans nourriture. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par conséquent être évité.

La concentration de sirolimus après administration de Rapamune comprimés (5 mg) en prise unique chez des sujets sains, est proportionnelle à la dose administrée de 5 à 40 mg.

Les études cliniques avec Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. L’administration de

Rapamune comprimés à 12 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans a donné les mêmes résultats que ceux obtenus pour les patients adultes âgés de 18 à 65 ans (n=167).

Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) : Chez la plupart des patients recevant Rapamune comprimés avec une dose de charge de 6 mg suivie d’une dose d’entretien initiale de 2 mg, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total atteignent rapidement les concentrations à l’équilibre comprises dans la fourchette recommandée (entre 4 et 12 ng/ml – dosage chromatographique).Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus basés sur des données récoltées un et 3 mois après la transplantation et obtenus chez 13 patients transplantés rénaux traités par ciclosporine microémulsion (4 heures avant Rapamune comprimés) et corticoïdes, après administration de doses journalières de 2 mg de Rapamune comprimés sont : Cmin,ss : 7,39  2,18 ng/ml ; Cmax,ss : 15,0  4,9 ng/ml, tmax ss : 3,46  2,40 heures, ASC,ss : 230  67 ng.h/ml, CL/F/W : 139  63 ml/h/kg (paramètres calculés d’après les résultats des dosages réalisés par HPLC- spectrométrie de masse/spectrométrie de masse). Les résultats correspondants pour la solution buvable lors de la même étude clinique étaient : Cmin,ss : 5,40  2,50 ng/ml, Cmax,ss : 14,4  5,3 ng/ml, tmax ss : 2,12  0,84 heures, ASC,ss : 194  78 ng.h/ml, CL/F/W : 173  50 ml/h/kg. Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total mesurées par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse sont significativement corrélées à ASC,ss (r2 = 0,85).

Suite à la surveillance de tous les patients durant la période de traitement concomitant avec la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10ème, 90èmepercentiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et des doses journalières sont respectivement de 8,6  3,0 ng/ml (5,0 à 13 ng/ml) et 2,1  0,7 mg (1,5 à 2,7 mg) (voir rubrique 4.2).

Traitement d’entretien : du troisième au douzième mois suivant l’arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10ème, 90èmepercentiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19  4,1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8,2  4,2 mg (3,6 à 13,6 mg) (voir rubrique 4.2). Par conséquent, la dose de sirolimus était approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l’absence d’interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d’un facteur 2) et de l’augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l’absence de ciclosporine (augmentation d’un facteur 2).

Lymphangioléiomyomatose (LAM)

Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).