COMTAN

Indications thérapeutiques L’entacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standards par lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés avec ces associations.

Posologie et mode d’administration L’entacapone doit être utilisé uniquement en association avec lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa. Les informations concernant la prescription des médicaments à base de lévodopa sont applicables à leur utilisation conjointe avec l’entacapone. Posologie Prendre un comprimé de 200 mg avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase. La dose maximale recommandée est de 200 mg dix fois par jour, soit 2 000 mg d’entacapone. L’entacapone augmente les effets de la lévodopa. Aussi, pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme les dyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il est souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines de traitement par l’entacapone. En fonction de l’état clinique du patient, la dose quotidienne de lévodopa pourra être réduite d’environ 10 à 30 % en augmentant l’intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par prise. Si le traitement par l’entacapone est arrêté, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin d’obtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens. L’entacapone augmente légèrement plus (de 5 à 10 %) la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard de lévodopa/bensérazide qu’avec des préparations standard de lévodopa/carbidopa. En conséquence, pour les patients traités par les préparations standard de lévodopa/bensérazide, une réduction plus importante de la dose de lévodopa pourra être nécessaire

lors de l’instauration du traitement par l’entacapone. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale n’influence pas le profil pharmacocinétique de l’entacapone et il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie. Toutefois, une augmentation de l’intervalle entre les prises pourra être envisagée chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Voir rubrique 4.3. Personnes âgées (≥65 ans) Aucun ajustement de la posologie d’entacapone n’est nécessaire chez les personnes âgées. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Comtan chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration L’entacapone est administré par voie orale simultanément avec chaque dose de lévodopa/carbidopa ou lévodopa/ bensérazide. L’entacapone peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique 5.2).

Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Insuffisance hépatique. - Phéochromocytome. - Utilisation concomitante de l’entacapone et des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B) comme par exemple la phénelzine et la tranylcypromine. - Utilisation concomitante de l’entacapone et d’une association d’IMAO-A sélectif et d’IMAO-B sélectif (voir rubrique 4.5). - Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare : Rash érythémateux ou maculopapuleux Très rare : Urticaire Fréquence indéterminée : Décoloration de la peau, cheveux, barbe et ongles Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent : Coloration anormale des urines Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : Fatigue, hypersudation, chute Très rare : Perte de poids * Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles puisqu’aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques). ** Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations de cardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54 % respectivement) sont issues d’une analyse de 13 études en double-aveugle impliquant 2 082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose et recevant l’entacapone. Description des effets indésirables sélectionnés Des cas isolés de somnolence diurne excessive et d’accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association à la lévodopa. Troubles du contrôle des impulsions : le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques tel que Comtan en association avec la lévodopa (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou un arrêt brutal de l’entacapone et d’autres traitements dopaminergiques. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Aucun effet tératogène évident ou d’effets fœtotoxiques primaires n’ont été observés lors des études chez l’animal, au cours desquelles les doses de l’entacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme. En l’absence de données concernant l’utilisation de l’entacapone chez la femme enceinte, l’entacapone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement Au cours des études chez l’animal, l’entacapone a été excrété dans le lait. La tolérance de l’entacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Les femmes traitées par l’entacapone ne doivent pas allaiter.

Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’entacapone sont liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge sous l’effet de l’entacapone, mais c’est un phénomène bénin. Habituellement, les effets indésirables liés à l’entacapone sont d’intensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ayant imposé l’arrêt du traitement par l’entacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %, par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation de l’activité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 % par exemple). Selon les données rassemblées à partir d’études cliniques comprenant 406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo, les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), les douleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont été rapportées significativement plus fréquemment avec l’entacapone qu’avec le placebo. Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l’administration de doses élevées d’entacapone (1 400 à 2 000 mg par jour) que lors d’administration de doses plus faibles. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 ci-dessous, sont ceux recueillis lors des études cliniques menées avec l’entacapone et depuis sa mise sur le marché. Tableau 1* Effets indésirables Affections psychiatriques Fréquent : Insomnies, hallucinations, confusion, rêves anormaux Très rare : Agitation Affections du système nerveux

Très fréquent : Dyskinésies Fréquent : Aggravation du syndrome parkinsonien, vertiges, dystonie, hyperkinésie Affections cardiaques** Fréquent : Manifestations de cardiopathie ischémique autres que l’infarctus du myocarde (par exemple l’angor) Peu fréquent : Infarctus du myocarde Affections gastro-intestinales Très fréquent : Nausées Fréquent : Diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, constipation, vomissements Très rare : Anorexie Fréquence indéterminée : Colite Affections hépatobiliaires Rare : Anomalies des tests de la fonction hépatique Fréquence indéterminée : Hépatite principalement de type cholestatique (voir rubrique

Surdosage Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée la plus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après la commercialisation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosage rapportés comprenaient confusion, diminution de l’activité, somnolence, hypotonie, décoloration de la peau et urticaire. Le traitement de l’intoxication aiguë est symptomatique. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Aucune interaction entre l’entacapone et la carbidopa n’a été observée dans la fourchette posologique recommandée. L’interaction pharmacocinétique avec la bensérazide n’a pas été étudiée. Au cours d’études en dose unique réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction n’a été observée entre l’entacapone et l’imipramine ou entre l’entacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction n’a été constatée entre l’entacapone et la sélégiline au cours d’études à doses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant, l’expérience clinique est limitée pour l’utilisation de l’entacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de le noradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et les médicaments qui sont métabolisés par la COMT (ex : substances contenant un groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Une association de ces médicaments à l’entacapone doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.3 et

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Comtan, en association à la lévodopa, peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’entacapone, associé à la lévodopa peut provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Par conséquent la prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation de machines. Les patients traités par l’entacapone en association avec la lévodopa, et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (par exemple, l’utilisation de machines) jusqu’à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : autres agents dopaminergiques, Code ATC : N04 BX 02. L’entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol O-méthyltransférase (COMT). C’est un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique, et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa. L’entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-0MD) par inhibition de l’enzyme COMT. Ceci conduit à une augmentation de l’ASC (Aire sous la Courbe) de la lévodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. L’entacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa. L’entacapone inhibe l’enzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. L’inhibition de la COMT dans les hématies est proportionnelle à la concentration plasmatique de l’entacapone indiquant clairement que l’inhibition de la COMT est réversible. Etudes cliniques Dans deux études en double aveugle de phase III portant sur un total de 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose l’entacapone ou un placebo ont été administrés avec chaque dose de lévodopa/inhibiteurs de la dopa décarboxylase. Les résultats figurent dans le tableau 2. Ont été mesurées, dans l’étude I, la période ON quotidienne (en heures) à partir des carnets du patient et, dans l’étude II, la proportion quotidienne de période ON. Tableau 2 Période ON quotidienne (moyenne ± D.S.) Etude I : Période ON quotidienne (h) Entacapone (n=85) Placebo (n=86) Différence Valeur initiale 9,32,2 9,22,5 Semaines 8-24 10,72,2 9,42,6 1 h 20 min (8,3 %) IC95 % 45 min, 1 h 56 min Etude II : Proportion de période ON (%) quotidienne Entacapone (n=103) Placebo (n=102) Différence Valeur initiale 60,015,2 60,814,0 Semaines 8-24 66,814,5 62,816,80 4,5 % (0 h 35 min) IC95 % 0,93 % ; 7,97 % Des diminutions correspondantes des périodes OFF ont été observées. La réduction des périodes OFF par rapport au niveau initial était de –24 % dans le groupe entacapone et de

0 % dans le groupe placebo dans l’étude I. Les valeurs correspondantes pour l’étude II étaient de –18 % et de –5 %.

Propriétés pharmacocinétiques Caractéristiques générales du principe actif Absorption Les variations intra- et interindividuelles de l’absorption de l’entacapone sont importantes. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 1 heure après l’administration d’un comprimé de 200 mg de l’entacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique important. La biodisponibilité de l’entacapone est d’environ 35 % après administration d’une dose orale. La nourriture n’a pas d’influence significative sur l’absorption de l’entacapone. Distribution Après absorption par le tractus gastro-intestinal, l’entacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques avec un volume de distribution de 20 litres à l’état d’équilibre (Vdss). Environ 92 % de la dose sont éliminés lors de la phase avec une demi-vie d’élimination courte de 30 minutes. La clairance totale de l’entacapone est d’environ 800 ml/min. L’entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est d’environ 2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. A ces mêmes concentrations, l’entacapone ne modifie pas la fixation de molécules fortement liées aux protéines plasmatiques (p.ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). L’entacapone n’est pas non plus déplacé de manière significative par ces molécules pour des concentrations thérapeutiques ou plus élevées. Biotransformation Une faible quantité d’entacapone qui est l’isomère (E), est convertie en isomère (Z). L’isomère (E) représente 95 % de l’ASC de l’entacapone. L’isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l’état de traces constituent les 5 % restants. Des données provenant d’études in vitro utilisant des préparations hépatiques microsomales humaines indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50~4 µM). L’entacapone a montré une inhibition faible ou nulle des autres types d’isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (voir rubrique 4.5). Élimination L’élimination de l’entacapone s’effectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé qu’environ 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci n’ait pas été démontré chez l’homme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. L’entacapone sous forme inchangée n’est détecté qu’à l’état de traces dans les urines. La majeure partie (95 %) du produit excrétée dans les urines est retrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolites retrouvés dans les urines résultent d’un métabolisme oxydatif. Caractéristiques selon les patients Les propriétés pharmacocinétiques de l’entacapone sont similaires chez les personnes jeunes et âgées. La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh Classe A et B), il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l’entacapone dans les phases d’absorption et d’élimination (voir rubrique 4.3). L’insuffisance rénale n’altère pas la pharmacocinétique de l’entacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagées chez les patients dialysés.