APIXADIS

Indications thérapeutiques

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

Posologie et mode d’administration

Posologie

Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant entre 5 et 35 kg Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir rubrique 5.1).

La dose recommandée d’apixaban est basée sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. La dose devra être ajustée en fonction du palier de poids au fur et à mesure de la progression du traitement. Pour les patients pesant ≥ 35 kg, Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés peuvent être administrés deux fois par jour, sans dépasser la dose quotidienne maximale. Se référer au résumé des

caractéristiques du produit pour Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculé pour les instructions concernant la posologie.

Pour les poids non répertoriés dans le tableau posologique, aucune recommandation de dose ne peut être fournie.

Tableau 1 : Recommandations de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques, en fonction du poids en kg (après traitement anticoagulant initial par voie parentérale)

Jours 1 à 7 Jour 8 et au-delà Formes pharmaceutiques Poids corporel (kg) Schéma d’administration Dose maximale quotidienne Schéma d’administration Dose maximale quotidienne Granulés en gélules à ouvrir 0,15 mg de 4 à < 5 0,6 mg deux fois par jour 1,2 mg 0,3 mg deux fois par jour 0,6 mg Granulés enrobés en sachet 0,5 mg, 1,5 mg, 2,0 mg de 5 à < 6 1 mg deux fois par jour 2 mg 0,5 mg deux fois par jour 1 mg de 6 à < 9 2 mg deux fois par jour 4 mg 1 mg deux fois par jour 2 mg de 9 à < 12 3 mg deux fois par jour 6 mg 1,5 mg deux fois par jour 3 mg de 12 à < 18 4 mg deux fois par jour 8 mg 2 mg deux fois par jour 4 mg de 18 à < 25 6 mg deux fois par jour 12 mg 3 mg deux fois par jour 6 mg de 25 à < 35 8 mg deux fois par jour 16 mg 4 mg deux fois par jour 8 mg Comprimés pelliculés 2,5 mg et 5,0 mg ≥ 35 10 mg deux fois par jour 20 mg 5 mg deux fois par jour 10 mg

Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

Oubli d’une dose Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription.

Relais de traitement Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l’heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2.

Relais d’Eliquis par un AVK Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques.

Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2. Insuffisance rénale

Patients adultes Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent :

- pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (pour plus de détails, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés) En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :

- pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), l’apixaban doit être utilisé avec précaution ;

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour.

On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN])) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.

Poids corporel L’administration pédiatrique d’apixaban repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2).

Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les nouveau-nés et pour d’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV.

La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles sur la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale

Chaque sachet est uniquement à usage unique. Les granulés enrobés d’Eliquis doivent être mélangés avec de l’eau, du lait maternisé, du jus de pomme ou de la compote de pomme comme décrit dans la notice d’utilisation. Le mélange liquide doit être administré dans les 2 heures qui suivent. Le mélange dans de la compote de pomme doit être administré immédiatement. Alternativement, pour les patients ayant des difficultés à avaler, le mélange liquide peut être administré par une sonde de gastrostomie et une sonde nasogastrique.

Des instructions détaillées pour l’utilisation de ce médicament sont fournies dans la notice d’utilisation.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque

l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque hémorragique

Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l’utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1).

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban.

Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase

Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’Acide Acétyl Salicylique (AAS).

Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l’apixaban.

Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour.

Patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l’apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’évènements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Interventions chirurgicales et procédures invasives

L’apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.

L’apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée.

Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.

Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2).

Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Interruption temporaire

L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d’une hémorragie active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction

Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action.

La réalisation d’une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de

traiter en urgence. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.

Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales d'apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

L’apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

Patients atteints de cancer actif

Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d’hémorragies. Lorsque l’apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l’EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3).

Patients avec une insuffisance rénale

Patients pédiatriques Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d’apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), l’apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Poids corporel

Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)

Patients avec une insuffisance hépatique

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

L’apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2)

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.

Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)

Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l’exposition à l’apixaban (ex., insuffisance rénale sévère).

Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à l’apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à l’apixaban administré seul.

Chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) :

- pour le traitement des ETEV, l’apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise.

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale pour fracture de hanche

Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité de l’apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, l’apixaban n’est pas recommandé chez ces patients.

Paramètres biologiques

Les paramètres de la coagulation [ex. : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action de l’apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1).

Informations concernant les excipients

Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par granulé enrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’apixaban pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal avec l’apixaban n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Population adulte La sécurité de l’apixaban a été examinée dans plus de 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 an et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).

Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs énoxaparine.

Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an.

Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les adultes pour les pETEV, la FANV et les tETEV et chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la récidive d’ETEV.

Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 2 sont issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV :

Tableau 2 : Tableau des effets indésirables Classe de systèmes d’organes Prévention des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV) Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV) Traitement de la TVP et de l’EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l’EP (tETEV) chez les patients adultes Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Thrombocytopénie Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité, œdème allergique et anaphylaxie Rare Peu fréquent Peu fréquent Fréquent‡ Prurit Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent* Fréquent Angioedème Indéterminé Indéterminé Indéterminé Indéterminé Affections du système nerveux Hémorragie cérébrale† Indéterminé Peu fréquent Rare Indéterminé Affections oculaires Hémorragie de l’œil (y compris hémorragie conjonctivale) Rare Fréquent Peu fréquent Indéterminé Affections vasculaires Hémorragie, hématome Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Hypotension (y compris hypotension procédurale) Peu fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquent Hémorragie intra-abdominale Indéterminé Peu fréquent Indéterminé Indéterminé Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Peu fréquent Fréquent Fréquent Très fréquent Hémoptysie Rare Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé Hémorragie du tractus respiratoire Indéterminé Rare Rare Indéterminé

Classe de systèmes d’organes Prévention des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV) Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV) Traitement de la TVP et de l’EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l’EP (tETEV) chez les patients adultes Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans Affections gastro-intestinales Nausées Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent Fréquent Fréquent Indéterminé Hémorragie hémorroïdaire Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé Hémorragie buccale Indéterminé Peu fréquent Fréquent Indéterminé Hématochézie Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Hémorragie rectale, saignement gingival Rare Fréquent Fréquent Fréquent Hémorragie rétropéritonéale Indéterminé Rare Indéterminé Indéterminé Affections hépatobiliaires Anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la bilirubine sanguine Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Élévation de la gamma-glutamyl- transférase Peu fréquent Fréquent Fréquent Indéterminé Élévation de l’alanine aminotransférase Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Indéterminé Peu fréquent Fréquent Fréquent Alopécie Rare Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Érythème polymorphe Indéterminé Très rare Indéterminé Indéterminé Vascularitecutanée Indéterminé Indéterminé Indéterminé Indéterminé Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs Hémorragie musculaire Rare Rare Peu fréquent Indéterminé

Classe de systèmes d’organes Prévention des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV) Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV) Traitement de la TVP et de l’EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l’EP (tETEV) chez les patients adultes Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans Affections du rein et des voies urinaires Hématurie Peu fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Néphropathie liée aux anticoagulants Indéterminé Indéterminé Indéterminé Indéterminé Affections des organes de reproduction et du sein Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Très fréquent§ Troubles généraux et anomalies au site d’administration Hémorragie au site d’administration Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé Investigations Sang occulte positif Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusion Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Hémorragie post-procédurale (y compris hématome post-procédural, hémorragie de la plaie, hématome au site de ponction veineuse et hémorragie au site d’insertion du cathéter), sécrétion de la plaie, hémorragie au site de l’incision (y compris hématome au site de l’incision), hémorragie opératoire Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Hémorragie traumatique Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé * Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV). † Le terme “hémorragie cérébrale” inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales). ‡ Cela comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité. § Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale.

L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou manifeste provenant de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique.

Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études de Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu des doses ajustées en fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à leur âge.

Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes d’âges pédiatriques.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 2 pour le profil et la fréquence des effets indésirables par indication).

Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent), l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie (fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportée chez des patients pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

Surdosage

Un surdosage d’apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.

Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne de l’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsque l’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l’apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban.

L’hémodialyse a diminué de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban.

Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban.

Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration de concentrés de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, telles que démontrées par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base dans les 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant peut aussi être envisagée.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques.

Les données d’interaction mentionnées ci-dessous ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban.

L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex. : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. : ritonavir) (voir rubrique 4.4).

Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban.

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne de l’apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d’apixaban. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du

CYP3A4 et de la P-gp, l’apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l’EP.

L’apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS

Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l’HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l’HNF est administrée au cours de l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).

Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n’a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'AAS 325 mg une fois par jour.

La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d’apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec l’apixaban seul.

L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec l’apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène.

En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d’une co-administration d’antiagrégants plaquettaires et d’apixaban. L’apixaban doit être utilisé avec précaution lors d’une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l’AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Il n’existe qu’une expérience limitée de co-administration avec d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, le dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Étant donné que de tels agents augmentent le risque d’hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour.

Autres traitements concomitants

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration

d’apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne de l’apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand l’apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban.

Effets de l’apixaban sur d’autres médicaments

Les études in vitro conduites sur l’apixaban n’ont montré aucun effet inhibiteur de l’activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible effet inhibiteur de l’activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d’apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. L’apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu’à 20 µM. C’est pourquoi l’apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. L’apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp.

Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, l’apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol.

Digoxine La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, l’apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp.

Naproxène La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax du naproxène.

Aténolol La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.

Charbon activé

L’administration de charbon activé réduit l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.9).

Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02

Mécanisme d’action

L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Il ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l’apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de l’apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.

L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa (AXA) évidente par la réduction de l’activité enzymatique du facteur Xa dans de multiples kits AXA commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les résultats des études pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la

relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Les résultats de l’AXA présentés ci-dessous ont été obtenus à l’aide du test STA® Liquid Anti-Xa Apixaban.

Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et 71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour.

Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et 213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour.

Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et 146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour.

L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale.

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d’opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l’exposition à l’apixaban pour prendre une décision clinique.

Efficacité et tolérance

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV ; 137 patients dans la tranche d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de 12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé dans les 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF), d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des

héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l’apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d’extension.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’image et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé.

La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies majeures et des hémorragies NMCP, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de 0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8).

Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle).

Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire.

Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent.

Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs.

3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements.

La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l’étude à dose unique CV185118. Cela correspond à 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l’apixaban.

Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des évènements thromboemboliques veineux (ETEV).

Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL) Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL récemment diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 3). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

Tableau 3 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 10,5 kg 0,5 mg deux fois par jour de 10,5 à < 18 kg 1 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 1,5 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 2 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 2,5 mg deux fois par jour

Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative.

Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint chez 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des évènements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.

Prévention des évènements thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l’apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu’un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 4). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée moyenne d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.

Tableau 4 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 9 kg 1 mg deux fois par jour de 9 à < 12 kg 1,5 mg deux fois par jour de 12 à < 18 kg 2 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 3 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 4 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal (un critère composite incluant des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l’ISTH) a été atteint chez 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et chez 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux évènements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement en raison d’un événement indésirable, d’intolérance ou d’hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n’a été rapporté dans aucun des bras de traitement.

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d’évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d’évènements thromboemboliques observés au cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d’évènements thromboemboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (Cmax) chez les patients pédiatriques environ 2 heures après l’administration d'une dose unique.

Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban à une dose de 10 mg. L’apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.

L’apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. À des doses ≥ 25 mg, l’apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.

Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 mL d’eau, l’exposition était comparable à l’exposition après l’administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l’ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l’administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Après administration d’un comprimé d’apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 mL de glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l’exposition était similaire à celle observée dans d’autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d’apixaban en comprimé.

Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d’apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d’apixaban.

Distribution

Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres.

Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de l’apixaban aux protéines plasmatiques.

Métabolisme et élimination

Les voies d’élimination de l’apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques.

Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. En pédiatrie, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h.

Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. L’apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé, retrouvée dans le plasma humain, sans métabolites actifs circulants. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Insuffisance rénale

Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous ; chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle chez les patients de 2 ans et plus.

Tableau 5 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325 Âge postnatal (sexe) Plage de référence du DFG (mL/min/1,73 m2) Seuil d’éligibilité du DFGe* 1 semaine (garçons et filles) 41 ± 15 ≥ 8 2 à 8 semaines (garçons et filles) 66 ± 25 ≥ 12 > 8 semaines à < 2 ans (garçons et filles) 96 ± 22 ≥ 22 2 à 12 ans (garçons et filles) 133 ± 27 ≥ 30 13 à 17 ans (garçons) 140 ± 30 ≥ 30 13 à 17 ans (filles) 126 ± 22 ≥ 30 *Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale

inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de 1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les patients de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, la définition conventionnelle de l’insuffisance rénale sévère chez les patients de plus de 2 ans.

Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à 55 mL/min/1,73 m2 n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe à < 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle) étaient éligibles. Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les adultes, l’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d’apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à l’apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d’apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa.

Chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC de l’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban.

Insuffisance hépatique

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Dans une étude chez les adultes comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2) et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 sujets volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la dose unique de 5 mg d’apixaban n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.

Sexe

Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Chez les adultes, l’exposition à l’apixaban a été d’environ 18 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Origine ethnique et race

Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Poids corporel

L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids.

Chez les adultes, comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment documentée chez les adultes.