BRILIQUE

Indications thérapeutiques

Brilique, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant : • un syndrome coronaire aigu (SCA) ou • des antécédents d’infarctus du myocarde (IdM) et à haut risque de développer un événement athérothrombotique (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Posologie et mode d’administration

Posologie Les patients sous Brilique doivent également prendre une faible dose quotidienne d’AAS (75 à 150 mg) en traitement d’entretien, sauf contre-indication spécifique.

Syndromes coronaires aigus Le traitement par Brilique doit être initié à une dose de charge unique de 180 mg (deux comprimés de 90 mg) puis poursuivi à la dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement par Brilique 90 mg administré deux fois par jour est recommandé pendant 12 mois chez les patients ayant présenté un SCA à moins que son arrêt soit cliniquement indiqué (voir rubrique 5.1).

L’arrêt de l’AAS peut être envisagé après 3 mois chez les patients ayant présenté un SCA, traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP) et présentant un risque accru de saignement. Dans ce cas, le ticagrélor en monothérapie antiplaquettaire doit être poursuivi pendant 9 mois (voir rubrique 4.4).

Antécédents d’infarctus du myocarde Brilique 60 mg administré deux fois par jour est la dose recommandée lorsque la prolongation du traitement est nécessaire chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde datant d’au moins un an et à haut risque de développer un évènement athérothrombotique (voir rubrique 5.1). Le traitement peut être initié sans interruption en continuité du traitement initial d’un an par Brilique 90 mg ou par un autre inhibiteur du récepteur de l’adénosine diphosphate (ADP) chez les patients ayant un SCA avec un haut risque de développer un évènement athérothrombotique. Le traitement peut également être initié jusqu’à 2 ans après l’infarctus du myocarde ou dans l’année suivant l’arrêt

du traitement précédent par un inhibiteur de l’ADP. Les données sur l’efficacité et la sécurité d’emploi du ticagrélor au-delà d'une prolongation du traitement de 3 ans sont limitées.

Si un changement de traitement est nécessaire, la première dose de Brilique doit être administrée dans les 24 heures suivant la dernière dose de l’autre antiagrégant plaquettaire.

Oublis de doses Les oublis de doses doivent également être évités. En cas d’oubli d’une dose de Brilique, le patient ne doit prendre qu’un seul comprimé, à l’heure de sa prise habituelle suivante (dose prévue suivant l’oubli).

Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Le ticagrélor n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et donc son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3). Seules des informations limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé, mais le ticagrélor doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité du ticagrélor chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du ticagrélor chez les enfants atteints de drépanocytose (voir rubriques

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.8) • Saignement pathologique en cours • Antécédent d’hémorragie intracrânienne (voir rubrique 4.8) • Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) • L’administration concomitante de ticagrélor avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), en raison du fait qu’elle peut entraîner une augmentation substantielle de l’exposition au ticagrélor (voir rubrique

Origine ethnique Les patients d’origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme noirs ont une biodisponibilité du ticagrélor de 18 % plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l’exposition (Cmax et ASC) au ticagrélor chez les sujets japonais a été supérieure d’environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des caucasiens. L’exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par le ticagrélor.

Grossesse Les données sur l'utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le ticagrélor n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement Les données de pharmacologie et toxicologie disponibles issues d’études menées chez l’animal montrent un passage du ticagrélor et de son métabolite actif dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. La décision d’arrêter/continuer l’allaitement ou d’arrêter/continuer le traitement par le ticagrélor doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité Le ticagrélor n’a pas d’effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi Le profil de sécurité d’emploi du ticagrélor a été évalué lors de deux essais cliniques de phase 3 à grande échelle (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir rubrique 5.1).

Dans l’étude PLATO, l’incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %). Dans l’étude PEGASUS, l’incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous AAS en monothérapie (16,1 % pour le ticagrélor 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour l’AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le ticagrélor ont été des cas de saignements et de dyspnées (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors des études ou ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation du ticagrélor (Tableau 1).

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par système d’organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par catégories de fréquence et présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1 - Effets indésirables par fréquence et classe de système d'organes (SOC)

SOC Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Saignements d’une tumeura

Affections hématologiques et du système lymphatique Saignements dus à des troubles hématologiquesb

Purpura thrombotique thrombocytopéniquec Affections du système immunitaire

Hypersensibilité incluant angio- œdèmec

Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperuricémied Goutte/ Arthrite goutteuse

Affections psychiatriques

Confusion

SOC Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse, syncope, céphalée Hémorragie intracrâniennem

Affections oculaires

Hémorragie de l'œile

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertige Otorragie

Affections cardiaques

Bradyarythmie, Bloc auriculo- ventriculairec Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Saignement de l’appareil respiratoiref

Affections gastro- intestinales

Hémorragie gastro- intestinaleg, Diarrhée, Nausée, Dyspepsie, Constipation Hémorragie rétropéritonéale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Saignement sous-cutané ou dermiqueh, Rash, Prurit

Affections du tissu musculo- squelettique systémique et os

Saignement musculairei

Affections du rein et des voies urinaires

Saignement des voies urinairesj

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignement des organes de la reproductionk

Investigations

Créatinine sanguine augmentéed

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Hémorragie post intervention, Saignement traumatiquel

a par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l’estomac ou du côlon b par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèses hémorragiques c identifié dans le cadre de l’expérience post-commercialisation d fréquences provenant de résultats d’analyses (augmentation de l’acide urique > limite supérieure de la normale à partir d’une valeur initiale inférieure à l’intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine > 50 % de la valeur initiale) et non fréquence brute des notifications de l’événement indésirable.

e par exemple saignement conjonctival, rétinien, intraoculaire f par exemple épistaxis, hémoptysie g par exemple gingivorragie, rectorragie, hémorragie d'un ulcère gastrique h par exemple ecchymose, hémorragie cutanée, pétéchies i par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire j par exemple hématurie, cystite hémorragique k par exemple hémorragie vaginale, hémospermie, hémorragie post-ménopausique l par exemple contusion, hématome traumatique, hémorragie traumatique m c’est-à-dire une hémorragie intracrânienne spontanée, liée à une intervention ou traumatique

Description d’effets indésirables sélectionnés

Saignements Observations relatives aux saignements lors de l’étude PLATO Le Tableau 2 présente l’évolution globale des taux de saignements dans l’étude PLATO.

Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 12 mois (PLATO)

Ticagrélor 90 mg deux fois par jour N=9235 Clopidogrel N=9186

Valeur de p* Total Majeurs, définition PLATO 11,6 11,2 0,4336 Majeurs Fatals/Engageant le pronostic vital, définition PLATO 5,8 5,8 0,6988 Majeurs non liés à un PAC, définition PLATO 4,5 3,8 0,0264 Majeurs non liés à une procédure, définition PLATO 3,1 2,3 0,0058 Total Majeurs + Mineurs, définition PLATO 16,1 14,6 0,0084 Majeurs + Mineurs non liés à une procédure, définition PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Majeurs, définition TIMI 7,9 7,7 0,5669 Majeurs + Mineurs, définition TIMI 11,4 10,9 0,3272 Définitions des catégories de saignements : Saignements Majeurs, Fatals, Engageant le pronostic vital : Cliniquement évidents avec une perte de plus de 50 g/L d’hémoglobine ou la transfusion d’au moins 4 culots globulaires ; ou fatals ; ou intracrâniens ; ou intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque ; ou avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant une intervention chirurgicale ou le recours à des vasopresseurs. Autres Majeurs : Cliniquement évidents avec une perte de 30 à 50 g/L d’hémoglobine ou la transfusion de 2 à 3 culots globulaires ; ou entraînant un handicap significatif. Saignements Mineurs : Nécessitent un acte médical pour arrêter ou traiter le saignement. Saignements Majeurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de plus de 50 g/L d’hémoglobine ou saignement intracrânien. Saignements mineurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de 30 à 50 g/L d’hémoglobine. * Valeur de p calculée à partir d’un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.

Dans l’étude PLATO, la fréquence de survenue des saignements « majeurs fatals/engageant le pronostic vital », « Total Majeurs » selon le critère PLATO, TIMI Majeurs et TIMI mineurs n’était pas différent entre le ticagrélor et le clopidogrel (Tableau 2). Cependant, il est survenu plus de saignements majeurs et mineurs suivant la définition PLATO sous ticagrélor que sous clopidogrel. Dans l’étude PLATO, il y a eu peu de saignements fatals : 20 (0,2 %) pour ticagrélor et 23 (0,3 %) sous clopidogrel (voir rubrique 4.4).

Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, origine géographique, maladies associées, traitements associés, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n’a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une procédure interventionnelle. Il n’y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.

Saignements liés à un pontage aorto-coronaire : Dans l’étude PLATO, 1584 patients (12 % de la cohorte) ont eu un pontage aorto-coronaire (PAC) et 42 % d’entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un pontage aorto-coronaire sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).

Saignements non liés à un pontage aorto-coronaire ou à une procédure : Le ticagrélor et le clopidogrel ne sont pas différents en termes de saignements définis comme majeurs fatals ou engageant le pronostic vital chez les malades non pontés, mais les saignements définis comme « total majeurs » selon le critère (PLATO), TIMI majeurs et TIMI majeurs et mineurs étaient plus fréquents avec le ticagrélor. De même, lorsqu’on exclut tous les saignements en rapport avec une procédure, davantage de saignements sont survenus sous ticagrélor que sous clopidogrel (tableau 2). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une procédure ont été plus fréquents sous ticagrélor (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 % ; p<0,001).

Saignements intracrâniens : Il y a plus de saignements intracrâniens non reliés à une procédure dans le groupe ticagrélor (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec onze saignements fatals sous ticagrélor contre un sous clopidogrel. Il n’y pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales.

Observations relatives aux saignements lors de l’étude PEGASUS Le Tableau 3 présente l’évolution globale des taux de saignements dans l’étude PEGASUS.

Tableau 3 – Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 36 mois (étude PEGASUS)

Ticagrélor 60 mg deux fois par jour + AAS N=6958 AAS en monothérapie N = 6996

Critères de sécurité d’emploi

KM % Risque relatif (IC à 95 %)

KM %

Valeur de p Catégories de saignements, définitions TIMI TIMI Majeurs 2,3 2,32 (1,68 - 3,21) 1,1 <0,0001 Fatals 0,3 1,00 (0,44 - 2,27) 0,3 1,0000 HIC 0,6 1,33 (0,77 - 2,31) 0,5 0,3130 Autres Majeurs, définition TIMI 1,6 3,61 (2,31 - 5,65) 0,5 <0,0001

Majeurs ou Mineurs, définition TIMI 3,4 2,54 (1,93 - 3,35) 1,4 <0,0001 Majeurs ou Mineurs, définition TIMI, nécessitant une action médicale 16,6 2,64 (2,35 - 2,97) 7,0 <0,0001 Catégories de saignements, définitions PLATO Majeurs, définition PLATO 3,5 2,57 (1,95 - 3,37) 1,4 <0,0001 Fatals/Engageant le pronostic vital 2,4 2,38 (1,73 - 3,26) 1,1 <0,0001 Autres Majeurs, définition PLATO 1,1 3,37 (1,95 - 5,83) 0,3 <0,0001 Majeurs ou Mineurs, définition PLATO 15,2 2,71 (2,40 - 3,08) 6,2 <0,0001 Définitions des catégories de saignements : Majeurs TIMI : Saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d’hémorragie avec une diminution de l’hémoglobinémie (Hb) ≥ 50 g/L, ou, si Hb non disponible, diminution de l’hématocrite (Hct) de 15 %. Fatal : Événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours. HIC : Hémorragie intracrânienne. Autres Majeurs, définition TIMI : Saignements Majeurs non-fatals non-HIC, définition TIMI. Mineurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de 30 à 50 g/L de l’hémoglobinémie. Nécessitant une action médicale, définition TIMI : Nécessitant une intervention, OU entraînant une hospitalisation, OU suscitant une évaluation. Majeurs Fatals/Engageant le pronostic vital, définition PLATO : Saignements fatals, OU tout saignement intracrânien, OU intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement apparents avec diminution > 50 g/dL de l’hémoglobinémie ou transfusion de ≥ 4 culots globulaires. Autres Majeurs, définition PLATO : Entraînant un handicap significatif, OU cliniquement évidents avec une perte de 30 à 50 g/L d’hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires. Mineurs, définition PLATO : Nécessitent un acte médical pour arrêter ou traiter le saignement.

Dans l’étude PEGASUS, les hémorragies majeures (définition TIMI) ont été plus fréquentes sous ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n’a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l’étude, 11 (0,3 %) pour le ticagrélor 60 mg et 12 (0,3 %) pour l’AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI avec le ticagrélor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.

Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir Tableau 3). L’arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent avec le ticagrélor 60 mg qu’avec l’AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un acte médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.

Le profil des saignements sous ticagrélor 60 mg a été constant sur plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.

Saignements intracrâniens : Des HIC spontanées ont été rapportées à des taux similaires pour le ticagrélor 60 mg et l’AAS en monothérapie (n=13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des HIC d’origine

traumatique ou dues à une procédure a été légèrement plus élevée avec le ticagrélor 60 mg (n=15, 0,2 %) qu'avec l'AAS en monothérapie (n=10, 0,1 %). Six HIC fatales sont survenues avec le ticagrélor 60 mg et 5 avec l’AAS en monothérapie. L’incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.

Dyspnée Des dyspnées, une sensation d’essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par le ticagrélor. Dans l’étude PLATO, des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l’effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne), lorsque combinés, étaient rapportés chez 13,8 % des patients traités par ticagrélor contre 7,8 % des patients traités par clopidogrel. Chez environ 2,2 % des patients traités par ticagrélor et 0,6 % des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient reliées au traitement dans l’étude PLATO et que peu étaient graves (0,14 % ticagrélor ; 0,02 % clopidogrel), (voir rubrique 4.4). La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d’intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement.

Par rapport à clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités avec le ticagrélor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29 % sous ticagrélor versus 0,53 % sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38 % sous ticagrélor versus 0,00 % sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrélor doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’asthme et/ou de BPCO (voir rubrique 4.4).

Environ 30 % des épisodes dyspnéiques ont disparu en moins de 7 jours. L’étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive (ICC), une BPCO ou un asthme connus ; ces patients et les sujets âgés étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients arrêtant le traitement en raison de l’apparition d’une dyspnée était plus élevé sous ticagrélor (0, 9 %) que sous clopidogrel (0,1 %). La fréquence plus élevée de dyspnée sous ticagrélor n’est pas associée à l’apparition ou l’aggravation d’une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir rubrique 4.4). Le ticagrélor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires.

Dans l’étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par 60 mg de ticagrélor administré deux fois par jour et chez 5,5 % de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l’étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d’intensité légère à modérée (voir rubrique 4.4). Les patients ayant rapportés une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une ICC, une BPCO ou un asthme à l’inclusion.

Investigations Augmentation de l’acide urique : dans l’étude PLATO, l’uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients recevant le ticagrélor contre 13 % des patients recevant le clopidogrel. Les proportions correspondantes dans l’étude PEGASUS ont été de 9,1 %, 8,8 % et 5,5 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. L’uricémie moyenne a augmenté d’environ 15 % sous ticagrélor, contre environ 7,5 % sous clopidogrel, et après l’arrêt du traitement une diminution d’environ 7 % a été observée sous ticagrélor mais pas de diminution observée sous clopidogrel. Dans l’étude PEGASUS, une augmentation transitoire de l’uricémie moyenne de 6,3 % et 5,6 % a été observée respectivement sous ticagrélor 90 mg et 60 mg, comparativement à une diminution de 1,5 % dans le groupe placebo. Dans l’étude PLATO, la fréquence de survenue d’une arthrite goutteuse était de 0,2 % pour le ticagrélor contre 0,1 % pour le clopidogrel. Les proportions correspondantes pour la goutte/l'arthrite goutteuse dans l’étude PEGASUS ont été de 1,6 %, 1,5 % et 1,1 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Le ticagrélor est bien toléré jusqu’à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l’événement limitant dans une étude d’escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage, les effets indésirables potentiels mentionnés ci-dessus peuvent apparaître et une surveillance électrocardiographique devra être envisagée.

Il n’existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets du ticagrélor, et le ticagrélor n’est pas dialysable (voir rubrique 5.2). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L’effet attendu en cas de surdosage de ticagrélor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l’inhibition plaquettaire. Il est peu probable qu’une transfusion plaquettaire apporte un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement (voir rubrique 4.4). D’autres mesures appropriées de soutien devront être prises si des saignements apparaissent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le ticagrélor est essentiellement un substrat du cytochrome CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrélor est aussi un substrat et un inhibiteur faible de la P-glycoprotéine (P-gp) et il peut augmenter l’exposition aux substrats de la P-gp. Le ticagrélor est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP : Breast Cancer Resistance Protein).

Effets de certains médicaments ou autres produits sur le ticagrélor

Inhibiteurs du CYP3A4

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 - L’administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrélor et par 7,3 son Aire sous la Courbe (ASC). La Cmax et l’ASC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89 % et 56 %. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atanazavir) auraient probablement des effets similaires, et donc l’administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec le ticagrélor est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 - L’administration concomitante de diltiazem avec le ticagrélor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrélor et de 2,7 fois son ASC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, alors que son ASC est restée inchangée. Le ticagrélor n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, erythromycine et fluconazole) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec le ticagrélor.

• Une augmentation d’un facteur 2 de l’exposition au ticagrélor a été observée après une consommation quotidienne de quantités importantes de jus de pamplemousse (3 x 200 mL). Cependant, malgré l’amplitude de cette augmentation de l’exposition, il n’est pas attendu d’impact cliniquement significatif pour la plupart des patients.

Inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante de rifampicine avec le ticagrélor a diminué de 73 % la Cmax du ticagrélor et de 86 % son ASC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son ASC a diminué de 46 %. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital) pourraient également diminuer l’exposition au ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor et de puissants inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l’exposition et l’efficacité du ticagrélor et donc leur administration concomitante avec le ticagrélor n’est pas recommandée.

Ciclosporine (inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4) L’administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrélor a augmenté de 2,3 fois la Cmax du ticagrélor et de 2,8 fois son ASC. L’ASC du métabolite actif a été augmentée de 32 % et sa Cmax a été diminué de 15 % en présence de ciclosporine.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration concomitante du ticagrélor avec d’autres substances actives qui sont aussi des inhibiteurs puissants de la P-gp et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple vérapamil, quinidine) qui pourraient aussi augmenter l’exposition au ticagrélor. Si l’association ne peut être évitée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence.

Autres Les études d’interactions pharmacologiques ont montré que l’administration concomitante du ticagrélor avec l'héparine, l'énoxaparine et l’AAS ou la desmopressine n’a d’effet ni sur la pharmacocinétique du ticagrélor ou de son métabolite actif, ni sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP par comparaison avec le ticagrélor administré seul. S’ils sont cliniquement indiqués, les médicaments altérant l’hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec le ticagrélor.

Il a été observé un retard et une diminution de l’exposition aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris au ticagrélor et son métabolite actif, chez des patients atteints de SCA traités par morphine (exposition au ticagrélor réduite de 35%). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent la réduction potentielle de l’efficacité du ticagrélor chez les patients co-traités avec la morphine. Chez les patients atteints d’un SCA, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est nécessaire, l’utilisation d’un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.

Effets du ticagrélor sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4 • Simvastatine - l’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas. L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à la simvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que le ticagrélor ait des effets similaires sur la lovastatine. L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée. • Atorvastatine - l’administration concomitante d’atorvastatine et de ticagrélor a augmenté de 23 % la Cmax de l’atorvastatine acide et de 36 % son ASC. Des augmentations comparables de l’ASC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l’atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. • Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. Des patients de l’étude PLATO recevant ticagrélor ont pris différentes statines sans que cette association n’ait de conséquence sur la tolérance des statines pour environ 93 % de la cohorte PLATO prenant ces médicaments.

Le ticagrélor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de ticagrélor et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou des alcaloïdes de l’ergot de seigle) n’est pas recommandée, puisque le ticagrélor peut augmenter l’exposition à ces médicaments.

Substrats de la P-gp (incluant la digoxine, la ciclosporine) L’administration concomitante de ticagrélor a augmenté de 75 % la Cmax de la digoxine et de 28 % son ASC. La concentration résiduelle moyenne de digoxine a été augmentée d’environ 30 % lors de l’administration concomitante de ticagrélor avec certaines augmentations individuelles multipliées par deux. En présence de digoxine, la Cmax et l’ASC du ticagrélor et de son métabolite actif n’ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l’administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine.

Aucun effet du ticagrélor sur les concentrations plasmatiques de la ciclosporine n’a été relevé. L’effet du ticagrélor sur les autres substrats de la P-gp n’a pas été étudié.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 L’administration concomitante de ticagrélor avec le tolbutamide n’a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments, ce qui suggère que le ticagrélor n’est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu’une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable.

Rosuvastatine (substrat BCRP) Il a été montré que le ticagrélor augmente la Cmax de la rosuvastatine d’environ 2,5 fois et son AUC d’environ 2,4 fois ce qui peut résulter à un risque accru de myopathie, incluant la rhabdomyolyse. Une

prise en compte des bénéfices de la prévention des événements cardiovasculaires majeurs lors de l’utilisation de la rosuvastatine doit être effectuée au regard des risques associés à l’augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine.

Contraceptifs oraux L’administration concomitante de ticagrélor, de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol a augmenté l’exposition d’éthinylœstradiol d’environ 20 % mais n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif sur l’efficacité d’une contraception orale n’est attendu lorsque le lévonorgestrel et l’ethinylœstradiol sont co-administrés avec le ticagrélor.

Médicaments connus pour induire une bradycardie En raison d’observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d’association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (voir rubrique 4.4). Cependant, aucune manifestation d’un effet indésirable cliniquement significatif n’a été observée dans l’étude PLATO après l’administration concomitante d’un ou de plusieurs médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients étaient sous bétabloquants, 33 % sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4 % sous digoxine).

Autres traitements concomitants Dans les études cliniques, le ticagrélor a été fréquemment administré avec de l’AAS, des inhibiteurs de la pompe à protons, des statines, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, si nécessaire, en fonction des pathologies concomitantes, pour de longues périodes, et aussi avec de l’héparine, de l’héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa par voie intraveineuse sur de courtes durées (voir rubrique 5.1). Il n’a pas été observé d'interactions cliniquement significatives avec ces divers médicaments.

L’administration concomitante de ticagrélor et d’héparine, d’enoxaparine ou de desmopressine n’a pas eu d’effet sur le temps de thromboplastine partielle activée, le temps de coagulation activée ou les dosages du facteur Xa. Cependant, en raison d’interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments connus pour altérer l’hémostase doit être réalisée avec prudence.

En raison de notification de saignements cutanés anormaux avec les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) (par exemple paroxétine, sertraline et citalopram), le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d’association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le ticagrélor n’a aucun ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement par ticagrélor, des sensations vertigineuses et des confusions ont été rapportées. Par conséquent, les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite ou l'utilisation de machines.

Dans l'étude HESTIA 3, des patients âgés de 2 à moins de 18 ans pesant ≥ 12 à ≤ 24 kg, > 24 à ≤ 48 kg et > 48 kg ont reçu du ticagrélor sous forme de comprimés pédiatriques dispersibles de 15 mg aux doses respectives de 15, 30 et 45 mg deux fois par jour. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'ASC moyenne variait de 1095 ng*h/mL à 1458 ng*h/mL et la Cmax moyenne variait de 143 ng/mL à 206 ng/mL à l'état d'équilibre.

Sexe Une exposition plus élevée au ticagrélor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l’homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Insuffisance rénale L’exposition au ticagrélor a été inférieure d’environ 20 % et l’exposition à son métabolite actif a été supérieure d’environ 17 % chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients sous hémodialyse avec une insuffisance rénale au stade terminale, l’ASC et la Cmax du ticagrélor 90 mg administré sur une journée sans dialyse étaient de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l’exposition était observée quand le ticagrélor était administré immédiatement avant la dialyse (49 % et 61 % respectivement) montrant que le ticagrélor n’est pas dialysable. L’exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (ASC 13-14 % et Cmax 17-36 %). L’effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire (IPA) du ticagrélor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique La Cmax et l’ASC du ticagrélor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains de mêmes caractéristiques mais l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire par le ticagrélor a été similaire entre les deux groupes. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le ticagrélor n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et il n’existe aucune information pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Chez les patients qui présentaient une élévation modérée à sévère

d’un ou plusieurs paramètres fonctionnels hépatiques à l'instauration du traitement, les concentrations plasmatiques du ticagrélor ont été en moyenne similaires ou légèrement plus élevées comparativement aux patients qui ne présentaient pas ces élévations initiales. Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et

Propriétés pharmacocinétiques

Le ticagrélor a une pharmacocinétique linéaire et l’exposition au ticagrélor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose jusqu’à une dose de 1260 mg.

Absorption L’absorption du ticagrélor est rapide, avec un tmax médian d’environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l’AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrélor est rapide, avec un tmax médian d’environ 2,5 heures. Après administration orale d’une dose unique de 90 mg de ticagrélor chez des sujets sains à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l’ASC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite / produit parent sont de 0,28 pour la Cmax et de 0,42 pour l’ASC. Les paramètres pharmacocinétiques du ticagrélor et de l’AR-C124910XX chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été généralement similaires à ceux déterminés dans la population SCA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'étude PEGASUS, la Cmax médiane du ticagrélor a été de 391 ng/ml et l'ASC de 3 801 ng*h/ml à l’état d’équilibre pour le ticagrélor 60 mg. Pour le ticagrélor 90 mg, la Cmax a été de 627 ng/ml et l’ASC de 6255 ng*h/ml à l’état d’équilibre.

La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36 %. L’ingestion d’un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l’ASC du ticagrélor et à une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif mais n’a eu d’effet ni sur la Cmax du ticagrélor, ni sur l’ASC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime, ainsi le ticagrélor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrélor et son métabolite actif sont des substrats de la P-gp.

Les comprimés orodispersibles de ticagrélor, dispersés dans la salive et avalés sans eau ou mis en suspension dans de l’eau et administrés par une sonde naso-gastrique dans l’estomac, sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés entiers (ASC et Cmax compris entre 80-125% pour le ticagrélor et son métabolite actif). Lorsque le comprimé orodispersible est dispersé dans la salive et avalé avec de l’eau, l’ASC du ticagrélor est similaire, alors que la Cmax est diminuée d’environ 15% par rapport au comprimé pelliculé. Il est peu probable que la petite différence observée pour la Cmax soit cliniquement pertinente.

Distribution Le volume de distribution à l’équilibre du ticagrélor est de 87,5 l. Le ticagrélor et son métabolite actif sont fortement fixés sur les protéines plasmatiques humaines (> 99,0 %).

Biotransformation Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif, et leurs interactions avec les autres substrats du CYP3A vont de l’activation à l’inhibition.

Le métabolite principal du ticagrélor est l’AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l’ADP. L’exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % celle du ticagrélor.

Elimination La voie d’élimination principale du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrélor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d’environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l’urine). Les quantités de ticagrélor et de métabolite actif récupérées dans l’urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d’élimination principale du métabolite actif est plus probablement la sécrétion biliaire. Le t1/2 moyen a été d’environ 7 heures pour le ticagrélor et de 8,5 heures pour le métabolite actif.

Populations particulières

Sujets âgés Une exposition plus élevée au ticagrélor (environ 25 % pour la Cmax et l’ASC) et au métabolite actif a été observée chez les patients âgés (≥ 75 ans) présentant un SCA par rapport aux patients plus jeunes grâce à l’analyse pharmacocinétique de la population. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique Des données limitées sont disponibles chez les enfants atteints de drépanocytose (voir rubriques 4.2 et