Esomeprazole

Les comprimés d’INEXIUM sont indiqués chez les adultes dans :

• Reflux gastro-oesophagien (RGO) :
• Traitement de l’œsophagite érosive par reflux.
• Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une oesophagite par reflux gastro-oesophagien.
• Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO).
• En association à une antibiothérapie appropriée, éradication d’ Helicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter p y lori et prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori.
• Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi :
• Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS.
• Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS, chez les patients à risque.
• Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Les comprimés d’INEXIUM sont indiqués chez les adolescents à partir de l’âge de 12 ans pour :

• Reflux gastro-oesophagien (RGO)
• Traitement de l’œsophagite érosive par reflux.
• Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une oesophagite par reflux gastro-oesophagien.
• Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO).
• En association à des antibiotiques dans le traitement de l’ulcère duodénal du à Helicobacter pylori .

Posologie

Adultes

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

• 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une oesophagite par reflux gastro- œsophagien

• 20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour chez les patients sans oesophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, INEXIUM 20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l’administration à la demande n’est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication de Helicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori : 20 mg d’INEXIUM associé à amoxicilline 1g et à clarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) doit être poursuivi :

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d’AINS

• La dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à 8 semaines.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d’AINS chez les patients à risque

• 20 mg une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d’ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’INEXIUM devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d’INEXIUM chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

• 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l’œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisation d'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

• 20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO)

• 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, INEXIUM 20 mg administré une fois par jour permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l’ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacter pylori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisation adéquate de ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants de moins de 12 ans

Pour la posologie des patients âgés de 1 à 11 ans, se reporter au RCP d’INEXIUM sachet.

Mode d’administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doivent pas être ni mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuvent aussi être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l’enrobage gastro-entérique peut être dissous. Remuer jusqu’à délitement des comprimés et boire la solution avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être ni mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent être dispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la sonde et la seringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l’administration par sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car INEXIUM peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation au long cours

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d’un an) doivent être suivis régulièrement.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.

Eradication d’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori , les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants du traitement d’éradication doivent être prises en considération.

La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acides gastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devra être pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant le traitement.

Risque de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter INEXIUM. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Association avec d’autres médicaments

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) telles que l’érythème polymorphe (EP), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell), et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (ou DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortelles ont été très rarement rapportées en association avec un traitement par ésoméprazole.

Les patients doivent être informés des signes cliniques ou symptômes évocateurs de telles réactions cutanées graves et immédiatement consulter leur médecin si ces signes ou symptômes sont observés.

En cas de signes cliniques évocateurs, le traitement par ésoméprazole doit être immédiatement arrêté et un traitement médical approprié et une surveillance étroite doivent être mis en place.

Les patients ayant connu un tel épisode de réaction cutanée grave ne doivent plus jamais être exposés à l’ésoméprazole.

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosage de la CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et gastrine ne sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de pompe à protons.

Grossesse

Les données cliniques lors de grossesses exposées à INEXIUM sont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élévé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n’ont révélé aucun effet malformatif ni embryonnaire/foetal. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. INEXIUM doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3)

Allaitement

L’excrétion dans le lait maternel de l’ésoméprazole n’est pas connue. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chez le nouveau-né/nourisson. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fertilité

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémique d’oméprazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur la fertilité.

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres, les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les études cliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations de patients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a été identifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .

A ce jour, l’expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d’une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu. L’ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n’est pas aisément dialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les troubles liés à l’acidité, INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS, code ATC : A02BC05.

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Mécanisme d’action

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Effets pharmacodynamiques

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition de l’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Après administrations répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est > 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d’ Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénal non compliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%, 43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir INEXIUM solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de l’INEXIUM 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité par INEXIUM, comparé à 10,3% dans le groupe placebo.

Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traité par INEXIUM était de 7,7% versus 13, 6% dans le groupe placebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les résultats des examens pour les tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiées la prise d’inhibiteurs de la pompe à proton devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas de signification clinique.

Lors d’un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Efficacité et sécurité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec INEXIUM a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec INEXIUM a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Population pédiatrique

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.