Ulipristal

Indications thérapeutiques

Contraception d’urgence dans les 120 heures (5 jours) suivant un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive.

Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement consiste à prendre un comprimé par voie orale le plus tôt possible, et au plus tard 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive.

Le comprimé peut être utilisé à n’importe quel moment du cycle menstruel. En cas de vomissement dans les 3 heures suivant la prise du comprimé, un autre comprimé doit être pris.

Si le cycle menstruel d’une femme a du retard ou en cas de symptômes de grossesse, toute grossesse doit être exclue avant d’administrer le comprimé.

Populations spéciales

Insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique En l’absence d’études spécifiques, aucune autre recommandation posologique ne peut être formulée pour l’ulipristal acétate.

Insuffisance hépatique sévère En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé.

Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’ulipristal acétate pour les enfants d’âge prépubère dans l’indication de la contraception d’urgence.

Adolescentes : L’ulipristal acétate pour une contraception d’urgence convient à toute femme en âge de procréer, y compris les adolescentes. Aucune différence n’a été observée au niveau de la sécurité ou de l’efficacité par rapport aux femmes adultes âgées de 18 ans et plus (voir rubrique 5.1)

Mode d’administration Voie orale Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

a exclu les femmes qui avaient eu d’autres rapports sexuels non protégés.

IMC (kg/m2) Insuffisance pondérale 0 – 18,5 Normal 18,5-25 Surcharge pondérale 25-30 Obèse 30 - N total

1866

N de grossesses

Taux de grossesses 0,00% 1,23% 1,29% 2,57% Intervalle de confiance 0,00 – 2,84 0,78 – 1,84 0,59 – 2,43 1,34 – 4,45

Une étude observationnelle post-commercialisation évaluant l’efficacité et la sécurité d’ellaOne chez des adolescentes âgées de 17 ans ou moins n’a démontré aucune différence quant au profil de sécurité et d’efficacité par rapport à celui de femmes adultes de 18 ans et plus.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ellaOne ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et ne doit pas être pris par une femme chez laquelle on soupçonne une grossesse ou qui est enceinte (voir rubrique 4.2).

L’ulipristal acétate n’interrompt pas une grossesse en cours.

Une grossesse peut occasionnellement survenir après la prise d’ulipristal acétate. Bien qu’aucun potentiel tératogène n’ait été observé, les données animales concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Les données humaines limitées concernant l’exposition de la grossesse à ellaOne ne suggèrent aucune source de préoccupation. Cependant, il est important que toute grossesse chez une femme ayant pris ellaOne soit déclarée sur le site www.hra-pregnancy- registry.com. Le but de ce registre sur le web est de réunir des informations sur la sécurité chez les femmes qui ont pris ellaOne pendant leur grossesse ou qui sont enceintes après la prise d’ellaOne. Toutes les données recueillies chez les patientes resteront anonymes.

Allaitement

L’ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L’effet sur le nouveau-né/le nourrisson n’a pas été étudié. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Après la prise de l’ulipristal acétate pour une contraception d’urgence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant une semaine. Pendant cette période, il est recommandé de tirer et de jeter le lait maternel afin de stimuler la lactation.

Fertilité

Un retour rapide à la fécondité est probable, suite à un traitement par l’ulipristal acétate pour une contraception d’urgence. Il est recommandé aux femmes d’utiliser une méthode barrière fiable pour tous les rapports sexuels suivants, jusqu’à leurs prochaines règles.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient les maux de tête, les nausées, les douleurs abdominales et la dysménorrhée.

La tolérance de l’ulipristal acétate a été évaluée chez 4.718 femmes au cours du programme de développement clinique.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours du programme de phase III portant sur 2.637 femmes sont présentés dans le tableau ci-après.

Les effets indésirables énumérés ci-après sont classés en fonction des fréquences et des classes de systèmes d’organes en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA Effets indésirables (fréquence) Classe de systèmes d’organes Fréquent Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

Grippe

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité incluant éruption cutanée, urticaire, angioœdème** Troubles du métabolisme et de la nutrition

Troubles de l’appétit Affections psychiatriques Troubles de l’humeur Troubles émotionnels Anxiété Insomnie Troubles d’hyperactivité Modifications de la libido Désorientation Affections du système nerveux Céphalées Sensations vertigineuses Somnolence Migraine Tremblements Troubles de l’attention Dysgueusie Syncope Affections oculaires

Troubles de la vision Sensation anormale dans l’œil Hyperémie oculaire Photophobie Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Gorge sèche

Affections gastro-intestinales

Nausées* Douleur abdominale* Gêne abdominale Vomissements* Diarrhée Bouche sèche Dyspepsie Flatulences

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Acné Lésions cutanées Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgie Douleur dorsale

Affections des organes de reproduction et du sein Dysménorrhée Douleur pelvienne Sensibilité des seins Ménorragie Pertes vaginales Troubles menstruels Métrorragie Vaginite Bouffées de chaleur Syndrome prémenstruel

Prurit génital Dyspareunie Kyste ovarien rompu Douleur vulvo-vaginale Hypoménorrhée* Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue

Frissons Malaise Fièvre Soif

*Symptôme qui pourrait également être lié à une grossesse non diagnostiquée (ou à des complications associées). ** Effet indésirable provenant d’un signalement spontané

Adolescentes : le profil de sécurité observé chez des femmes de moins de 18 ans, dans des études et post-commercialisation, est analogue à celui des adultes au cours du programme de phase III (voir rubrique 4.2).

Expérience post-commercialisation : les effets indésirables spontanés rapportés en expérience post- commercialisation sont similaires en nature et en fréquence à celles du profil de sécurité décrit au cours du programme de phase III.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Chez la majorité des femmes (74,6%) dans les études de phase III, les règles suivantes ont eu lieu à la date prévue, ou dans les 7 jours avant ou après, alors que chez 6,8% des femmes elles sont survenues plus de 7 jours avant la date prévue et chez 18,5% avec un retard de plus de 7 jours par rapport à la date prévue. Ce retard était de plus de 20 jours chez 4% des femmes.

Une minorité (8,7%) de femmes a signalé des saignements intermenstruels d’une durée moyenne de 2,4 jours. Dans la plupart des cas (88,2%), ce saignement était peu abondant (spotting). Parmi les femmes qui ont reçu ellaOne dans le cadre des études de phase III, seulement 0,4% ont signalé un saignement intermenstruel important.

Dans les études de phase III, 82 femmes ont été incluses dans une étude plus d’une fois et ont donc reçu plus d’une dose d’ellaOne (73 femmes ont été incluses deux fois et 9 trois fois). Aucune différence n’a été observée chez ces sujets en termes de fréquence et de sévérité des effets indésirables, de modification de la durée ou du volume des règles ou de fréquence de survenue de saignements intermenstruels.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

L’expérience concernant le surdosage avec l’ulipristal acétate est limitée. Des doses uniques atteignant 200 mg ont été utilisées chez des femmes sans problème de sécurité particulier. Ces doses élevées ont été bien tolérées ; toutefois, ces femmes ont eu un cycle menstruel plus court (les saignements utérins se produisant 2-3 jours avant la date prévue) et, chez certaines femmes, la durée des saignements a été prolongée, bien qu’en faible quantité (spotting). Il n’y a pas d’antidote et tout traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, contraceptifs d’urgence. Code ATC : G03AD02

L’ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale qui agit en se liant avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine. Quand il est utilisé en contraception d’urgence, le mécanisme d’action est l’inhibition ou le retard de l’ovulation via la suppression du pic de l’hormone lutéinisante (LH). Des données

pharmacodynamiques montrent que, même s’il est pris immédiatement avant la date d’ovulation prévue (quand la LH a déjà commencé à augmenter), l’ulipristal acétate est capable de retarder la rupture folliculaire pendant au moins 5 jours dans 78,6% des cas (p<0,005 vs lévonorgestrel et vs placebo) (voir tableau).

Prévention de l’ovulation1,§

Placebo n=50 Lévonorgestrel n=48 Ulipristal acétate n=34 Traitement avant le début de l’augmentation du taux de LH n=16 0,0% n=12 25,0% n=8 100% p<0,005* Traitement après le début de l’augmentation du taux de LH mais avant le pic de LH n=10 10,0% n=14 14,3% NS† n=14 78,6% p<0,005* Traitement après le pic de LH n=24 4,2% n=22 9,1% NS† n=12 8,3% NS* 1 : Brache et al, Contraception 2013 § : défini comme la présence du follicule dominant non rompu cinq jours après un traitement en phase folliculaire tardive * : comparé au lévonorgestrel NS statistiquement non significatif † : comparé au placebo

L’ulipristal acétate a également une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des effets antiglucocorticoïdes ont été observés chez l’animal in vivo. Ces effets n’ont toutefois pas été observés chez l’homme, même après une administration réitérée d’une dose journalière de 10 mg. Son affinité pour les récepteurs androgéniques est minimale et il n’a aucune affinité pour les récepteurs des œstrogènes ou des minéralocorticoïdes humains.

Les résultats de deux essais indépendants randomisés contrôlés (voir tableau) ont montré que l’efficacité de l’ulipristal acétate n’était pas inférieure à celle du lévonorgestrel chez des femmes qui se sont présentées pour une contraception d’urgence entre 0 et 72 heures après un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec d’une méthode contraceptive. Quand les données des deux essais ont été réunies au moyen d’une méta-analyse, le risque d’une grossesse avec l’ulipristal acétate était réduit de façon significative par rapport au lévonorgestrel (p=0,046).

Essai randomisé contrôlé Taux de grossesse (%) Dans les 72h consécutives à un rapport sexuel non protégé ou en cas d’échec de la méthode contraceptive2 Odds ratio (OR) [IC 95%] du risque de grossesse, ulipristal acétate vs lévonorgestrel2 • Ulipristal acétate • Lévonorgestrel HRA2914-507 0,91 (7/773) 1,68 (13/773) 0,50 [0,18-1,24] HRA2914-513 1,78 (15/844) 2,59 (22/852) 0,68 [0,35-1,31] Méta-analyse 1,36 (22/1617) 2,15 (35/1625) 0,58 [0,33-0,99] 2 : Glasier et al, Lancet 2010

Deux essais fournissent des données sur l’efficacité d’ellaOne jusqu’à 120 heures après un rapport sexuel non protégé. Dans une étude clinique en ouvert qui a recruté des femmes qui s’étaient présentées pour une contraception d’urgence et avaient été traitées par ulipristal acétate entre 48 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, un taux de grossesses de 2,1% (26/1241) a été observé. En outre, le deuxième essai comparatif décrit ci-dessus fournit également des données sur 100 femmes traitées par ulipristal acétate entre 72 et 120 heures après un rapport sexuel non protégé, chez lesquelles aucune grossesse n’a été observée.

Des données d’essais cliniques limitées et non concluantes semblent indiquer une tendance possible à une baisse de l’efficacité d’ulipristal acétate avec un poids corporel ou un IMC élevé (voir rubrique