Ribociclib

Indications thérapeutiques

Cancer du sein précoce

Kisqali est indiqué en association avec un inhibiteur de l’aromatase chez les patients dans le traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs, à haut risque de rechute (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection).

Chez les femmes en pré/périménopause, ou chez les hommes, le traitement par un inhibiteur de l’aromatase doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

Cancer du sein avancé ou métastatique

Kisqali est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec RH-positifs et HER2-négatifs en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d’hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.

Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Confirmation du statut RH-positif et HER2-négatif

La sélection des patients pour le traitement par Kisqali sur la base de l'expression tumorale des récepteurs RH et HER2 doit être évaluée par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour cette utilisation. Si le dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.

Posologie

Cancer du sein précoce La dose recommandée est de 400 mg (deux comprimés pelliculés de 200 mg) de ribociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, Kisqali doit être pris pendant 3 ans ou jusqu’à la rechute de la maladie ou l'apparition d’une toxicité inacceptable.

Lorsque Kisqali est utilisé en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA), l’IA doit être pris par voie orale une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Pour plus d’informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’IA.

Chez les femmes en pré/périménopause, ou chez les hommes, le traitement par un inhibiteur de l’aromatase doit être associé à un agoniste de la LHRH.

Cancer du sein avancé ou métastatique La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) de ribociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement doit être poursuivi tant que la patiente présente un bénéfice clinique du traitement ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Lorsque Kisqali est utilisé en association avec un IA, l’inhibiteur de l’aromatase doit être pris par voie orale une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Pour plus d’informations, se reporter au RCP de l’IA.

Lorsque Kisqali est utilisé en association avec le fulvestrant, le fulvestrant est administré en intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois par la suite. Pour plus d’informations, se reporter au RCP du fulvestrant.

Le traitement des femmes pré et périménopausées par Kisqali avec l’une des associations approuvées doit également inclure un agoniste de la LHRH conformément à la pratique clinique locale.

Modifications de la dose La prise en charge des effets indésirables (EI) sévères ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la dose est nécessaire, les recommandations de réductions de dose sont indiquées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations pour les modifications de dose

Kisqali Dose Nombre de comprimés de 200 mg Cancer du sein précoce Dose initiale 400 mg/jour

Réduction de dose 200 mg*/jour

Cancer du sein avancé ou métastatique Dose initiale 600 mg/jour

Première réduction de dose 400 mg/jour

Seconde réduction de dose 200 mg*/jour

*Si une réduction supplémentaire de la dose en dessous de 200 mg/jour est nécessaire, le traitement doit être définitivement arrêté.

Les Tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations pour l’interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d’EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4).

Une numération-formule sanguine (NFS) doit être effectuée avant d’initier un traitement par Kisqali. Après l’initiation du traitement, la NFS doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.

Tableau 2 Modification de la dose et prise en charge – Neutropénie

Grade 1 ou 2* (NAN 1 000/mm3 - ≤ LIN) Grade 3* (NAN 500 - < 1 000/mm3) Neutropénie fébrile** de grade 3* Grade 4* (NAN < 500/mm3) Neutropénie Aucun ajustement posologique n'est requis Interruption de l’administration jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît : interruption de l’administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2, puis reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose. Interruption de l’administration jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose. Interruption de l’administration jusqu’au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d’un palier de dose. * Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou 38 °C et plus pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante) NAN = nombre absolu de neutrophiles ; LIN = limite inférieure de la normale

Un bilan hépatique doit être réalisé avant d’initier un traitement par Kisqali. Après l’initiation du traitement, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥ 2 sont observées.

Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge – Toxicité hépatobiliaire

Grade 1* (> LSN – 3 x LSN) Grade 2* (> 3 jusqu'à 5 x LSN) Grade 3* (> 5 jusqu'à 20 x LSN) Grade 4* (> 20 x LSN) Augmentations des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale**, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN Aucun ajustement posologique n'est requis. Valeur initiale du grade < 2 : Interruption de l’administration jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Interruption de l'administration de Kisqali jusqu’au retour ≤ la valeur initiale, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour à un grade 3, arrêter Kisqali. Arrêter Kisqali. Valeur initiale du grade = 2 : Pas d’arrêt de l’administration. Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase Si les patients présentent des ALAT et/ou ASAT > 3 x LSN avec une bilirubine totale > 2 x LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali. * Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **valeur initiale = avant le début du traitement LSN = limite supérieure de la normale

Un ECG doit être réalisé avant de débuter un traitement par Kisqali chez tous les patients.

Le traitement par Kisqali ne doit être initié que chez les patients ayant des données de QTcF inférieures à 450 ms. Après l’initiation du traitement, un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle, puis si cliniquement indiqué.

En cas d'allongement de l’intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l’ECG est recommandé chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce et les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique.

Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l’intervalle QT

Allongement de QTcF* Cancer du sein précoce Cancer du sein avancé ou métastatique > 480 ms et ≤ 500 ms Interruption de l'administration de Kisqali jusqu’à ce que le QTcF revienne à < 481 ms. Reprendre à la même dose. Réduire à la dose immédiatement inférieure. Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, le traitement par Kisqali doit être interrompu jusqu'à ce que le QTcF revienne < à 481 ms ; puis reprendre à la dose immédiatement inférieure. > 500 ms Interruption de l'administration de Kisqali jusqu’à ce que le QTcF revienne à < 481 ms, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure. Si QTcF réapparaît > à 500 ms, Kisqali doit être arrêté. Si l’intervalle QTcF est supérieur à 500 ms ou présente une modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec des torsades de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali. Note : Si, à la dose de 200 mg/jour, des réductions supplémentaires de la dose sont nécessaires, Kisqali doit être arrêté. *QTcF = intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia.

Tableau 5 Modification de la dose et prise en charge – MPI/pneumopathie

Grade 1* (asymptomatique) Grade 2* (symptomatique) Grade 3 ou 4* (sévère) MPI/pneumopathie Aucun ajustement posologique n’est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l’administration jusqu'au retour à un grade ≤ 1, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure**. Arrêter Kisqali. * Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **Une évaluation personnalisée du bénéfice-risque doit être réalisée quand vous envisagez de reprendre Kisqali. MPI = maladie pulmonaire interstitielle

Tableau 6 Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*

Autres toxicités Grade 1 ou 2** Grade 3** Grade 4** Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué. Interruption de l'administration jusqu’au retour à un grade ≤ 1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. Arrêter Kisqali. *À l’exclusion des neutropénies, de l’hépatotoxicité, de l’allongement de l'intervalle QT et de la MPI/pneumopathie. **Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Se référer aux RCP de l’IA, du fulvestrant ou de l’agoniste de la LHRH co-administré pour les recommandations relatives aux modifications de doses et pour les autres informations relatives à la sécurité en cas d’apparition d’une toxicité.

Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être administré aux patients simultanément avec le ribociclib, la dose de Kisqali doit être réduite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant 600 mg de ribociclib par jour et pour lesquels l’initiation d’une co- administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose doit être réduite à 400 mg.

Chez les patients prenant 400 mg de ribociclib par jour et pour lesquels l’initiation d’une co- administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose doit être réduite à 200 mg.

Chez les patients dont la dose a été réduite à 200 mg de ribociclib par jour et chez qui l’initiation d’une co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, le traitement par Kisqali doit être interrompu.

En raison de la variabilité inter-patients, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour toutes les patients, une surveillance étroite des signes de toxicité est donc recommandée. Si l'inhibiteur puissant est arrêté, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l’instauration de cet inhibiteur puissant du CYP3A4 et ce après un arrêt correspondant à au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Populations particulières Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée est de 200 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Kisqali n’a pas été étudié chez les patients atteints d’un cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce et d’une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh) ; chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l’exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois) et la dose initiale recommandée de Kisqali est de 400 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Kisqali chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur Kisqali en association avec le topotécan et le témozolomide (TOTEM) chez les patients pédiatriques sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

Kisqali doit être pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être encouragés à prendre leur traitement approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin. En cas de vomissements ou d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l’heure habituelle. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant l'ingestion. Aucun comprimé ne doit être avalé s’il est cassé, fendu ou dégradé de toute autre manière.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’arachide, au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie viscérale grave

Dans une étude clinique, le temps jusqu’à obtention de la réponse (TTR) observé chez les patients traités par ribociclib en association avec un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (IANS) a été plus long que celui observé chez les patients traités par une combinaison de chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Cela doit être pris en compte par le médecin traitant prenant en charge des patients atteints d’une maladie viscérale grave pour lesquels un traitement par ribociclib associé à un IANS pourrait être envisagé.

Neutropénie

En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Toxicité hépatobiliaire

Un bilan hépatique doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la fonction hépatique doit être surveillée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

En fonction de la sévérité de l’augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 (voir rubriques 4.2 et 4.8). Aucune recommandation n’a été établie pour les patients ayant des valeurs initiales d’ASAT/ALAT ≥ à un grade 3.

Allongement de l’intervalle QT

L’utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patients qui ont déjà, ou qui ont un risque significatif de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patients : • avec un syndrome du QT long ; • avec une cardiopathie non contrôlée ou significative incluant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies ; • avec des anomalies électrolytiques.

L’utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTcF (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1). Si la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être modifiée comme décrit en rubrique 4.2.

D’après les résultats de l’étude E2301 (MONALEESA-7), l’utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n’est pas recommandée (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Cancer du sein précoce Dans l’étude O12301C (NATALEE), un allongement > 60 ms de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 19 (0,8 %) des patients ayant reçu Kisqali en association avec un IA.

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patients ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle, puis si cliniquement indiqué (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l’instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

En fonction de l’allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Cancer du sein avancé ou métastatique Dans l’étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement > 60 ms de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec du tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (IANS).

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle, puis si cliniquement indiqué (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l’instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

En fonction de l’allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été rapportée lors de traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes évocateurs de réactions cutanées sévères (par exemple, une éruption cutanée progressive et étendue souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) apparaissent, Kisqali doit être interrompu immédiatement.

Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie a été rapportée lors d’un traitement par Kisqali. Les symptômes pulmonaires révélateurs d’une MPI/pneumopathie pouvant inclure l’hypoxie, la toux et la dyspnée devront être surveillés chez les patients et une modification de la dose devra être conduite conformément au Tableau 5 (voir rubrique 4.2).

En fonction de la sévérité de la MPI/pneumopathie, qui peut être fatale, Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 5 (voir rubrique 4.2).

Augmentation de la créatinine sanguine

Ribociclib peut provoquer une augmentation de la créatinine sanguine en tant qu’inhibiteur des transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine 1 (MATE1) d’extrusion plurimédicamenteuse et de toxines, qui sont impliqués dans la sécrétion active de créatinine par les tubules proximaux (voir rubrique 4.5). En cas d’augmentation de la créatinine sanguine pendant le traitement, il est recommandé d’effectuer une évaluation plus approfondie de la fonction rénale afin d’exclure une insuffisance rénale.

Substrats du CYP3A4

Ribociclib est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à la dose de 600 mg et un inhibiteur modéré du CYP3A4 à la dose de 400 mg. Par conséquent, ribociclib peut interagir avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut causer une augmentation des concentrations sériques des substrats du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Une attention particulière est recommandée lors de l’administration concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit et le RCP des autres produits doit être consulté pour connaitre les recommandations en cas de co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4.

Insuffisance rénale

On estime que la dose initiale recommandée de 200 mg pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère entraine une diminution d’environ 45 % de l’exposition comparativement à la dose initiale standard de 600 mg chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique présentant une fonction rénale normale. L’efficacité à cette dose initiale n’a pas été étudiée. Une attention particulière doit être portée aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Kisqali puis pendant au moins 21 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Lécithine de soja

Kisqali contient de la lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité à l’arachide ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (voir rubrique 4.3).

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le statut gestationnel doit être vérifié avant l’instauration d’un traitement par Kisqali.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l’arrêt du traitement par Kisqali.

Grossesse

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D’après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Kisqali n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D’après des études sur l’animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Cancer du sein précoce Les effets indésirables (EI) les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 20 %) dans les données pour lesquels la fréquence sous Kisqali en association avec un IA est supérieure à la fréquence sous IA seul étaient la neutropénie, les infections, les nausées, les céphalées, la fatigue, la leucopénie et les anomalies du bilan hépatique.

Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 2 %) dans les données pour lesquels la fréquence sous Kisqali en association avec un IA est supérieure à la fréquence sous IA seul étaient la neutropénie, les anomalies du bilan hépatique et la leucopénie.

Une réduction de dose suite à la survenue d’événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été nécessaire chez 22,8 % des patients recevant Kisqali en association avec un IA dans l’étude clinique de phase III. Un arrêt définitif a été rapporté chez 19,7 % des patients ayant reçu Kisqali en association avec un IA dans l’étude clinique de phase III.

Cancer du sein avancé ou métastatique Les effets indésirables (EI) les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 20 %) dans les données groupées pour lesquels la fréquence sous Kisqali en association est supérieure à la fréquence sous placebo en association étaient la neutropénie, les infections, les nausées, la fatigue, les diarrhées, la leucopénie, les vomissements, les céphalées, la constipation, l’alopécie, la toux, les rashs, les dorsalgies, l’anémie et les anomalies du bilan hépatique.

Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (rapportés à une fréquence ≥ 2 %) dans les données groupées pour lesquels la fréquence sous Kisqali en association est supérieure à la fréquence sous placebo en association étaient la neutropénie, la leucopénie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, les infections, les dorsalgies, l’anémie, la fatigue, l’hypophosphatémie et les vomissements.

Une réduction de dose suite à la survenue d’événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été nécessaire chez 39,5 % des patientes recevant Kisqali dans les études cliniques de phase III quelle que soit l’association. Un arrêt définitif a été rapporté chez 8,7 % des patientes ayant reçu Kisqali en association dans les études cliniques de phase III.

Liste tabulée des effets indésirables

Cancer du sein précoce L'évaluation de la tolérance globale de Kisqali repose sur les données provenant des 2 525 patients ayant reçu Kisqali en association avec un IA et qui ont été inclus dans l’étude clinique de phase III randomisée, en ouvert, NATALEE.

La durée médiane d’exposition au ribociclib à travers l’étude était de 33,0 mois, avec 69,4 % des patients exposés pendant une durée > 24 mois et 42,8 % des patients ayant terminé le schéma de 36 mois de traitement par ribociclib.

Cancer du sein avancé ou métastatique L’évaluation de la tolérance globale de Kisqali repose sur l’ensemble des données regroupées provenant des 1 065 patientes ayant reçu Kisqali en association avec une hormonothérapie (N = 582 en association avec un inhibiteur de l’aromatase et N = 483 en association avec du fulvestrant) et qui ont été incluses dans des études cliniques de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées par placebo, MONALEESA-2, MONALEESA-7 sous-groupe IANS et MONALEESA-3.

La durée médiane d’exposition au traitement étudié à travers l’ensemble des données regroupées des études de phase III était de 19,2 mois, avec 61,7 % des patientes exposées pendant une durée ≥ 12 mois.

Les EI des études cliniques de phase III et de la surveillance après commercialisation (Tableau 7) chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce et les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques de phase III et lors de la surveillance après commercialisation

Fréquence Patients atteints d’un cancer du sein précoce avec ribociclib à la dose initiale de 400 mg Patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique avec ribociclib à la dose initiale de 600 mg Infections et infestations Très fréquent Infections1 Infections1 Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie, leucopénie Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphopénie Fréquent Anémie, thrombocytopénie, lymphopénie Thrombocytopénie, neutropénie fébrile Rare Neutropénie fébrile - Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent - Diminution de l’appétit Fréquent Hypocalcémie, hypokaliémie, diminution de l’appétit Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Céphalées, étourdissements Fréquent Etourdissements Vertiges Affections oculaires Fréquent - Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire Affections cardiaques Fréquent - Syncope Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux Dyspnée, toux Fréquent Dyspnée, maladie pulmonaire interstitielle (MPI) / pneumopathie Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) / pneumopathie Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, diarrhées, constipation, douleurs abdominales2 Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, douleurs abdominales2, stomatite, dyspepsie Fréquent Vomissements, stomatite3 Dysgueusie Affections hépatobiliaires Fréquent Hépatotoxicité4 Hépatotoxicité4 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Alopécie Alopécie, rash5, prurit Fréquent Rash5, prurit Sècheresse cutanée, érythème, vitiligo Rare - Érythème polymorphe Fréquence indéterminée - Nécrolyse épidermique toxique (NET) Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent - Dorsalgie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue, asthénie, pyrexie Fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie Fréquent Œdème périphérique, douleur oropharyngée Douleur oropharyngée, sécheresse buccale

Investigations Très fréquent Anomalies du bilan hépatique6 Anomalies du bilan hépatique6 Fréquent Augmentation de la créatinine sanguine, intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme Augmentation de la créatinine sanguine, intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme 1 Infections : infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite (uniquement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique), sepsis (< 1 % uniquement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique). 2 Douleurs abdominales : douleur abdominales, douleurs abdominales supérieures. 3 Stomatite pour le cancer du sein précoce inclut : stomatite, mucite. 4 Hépatotoxicité : cytolyse hépatique, atteinte hépatocellulaire (uniquement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique), lésion hépatique iatrogène (< 1 % chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce et chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique), hépatotoxicité, insuffisance hépatique (uniquement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique), hépatite auto-immune. 5 Rash : rash cutané, rash maculo-papuleux, rash prurigineux. 6 Anomalies du bilan hépatique : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Neutropénie Dans l’étude de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, la neutropénie était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (62,5 %) et une diminution de la numération des neutrophiles de grade 3 ou 4 (basée sur les résultats de laboratoire) a été rapportée chez 45,1 % des patients recevant Kisqali en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA).

Parmi les patients atteints d’un cancer du sein précoce qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian d’apparition de cet évènement était de 0,6 mois. Le délai médian de résolution d’un grade ≥ 3 (jusqu’à normalisation ou obtention d’un grade < 3) était de 0,3 mois dans le bras Kisqali en association avec un IA après une interruption et/ou une réduction et/ou un arrêt du traitement. Des neutropénies fébriles ont été rapportées chez environ 0,3 % des patients exposés à Kisqali en association avec un IA. Les arrêts de traitement en raison d’une neutropénie étaient peu fréquents (1,1 %) chez patients recevant Kisqali en association avec un IA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans les études de phase III chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, la neutropénie était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (75,4 %) et une diminution de la numération des neutrophiles de grade 3 ou 4 (basée sur les résultats de laboratoire) a été rapportée chez 62,0 % des patientes recevant Kisqali plus une des associations.

Parmi les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian d'apparition de cet évènement était de 17 jours. Le délai médian de résolution d’un grade ≥ 3 (jusqu’à normalisation ou obtention d’un grade < 3) était de 12 jours dans les bras Kisqali plus une des associations après une interruption et/ou une réduction et/ou un arrêt du traitement. Des neutropénies fébriles ont été rapportées chez environ 1,7 % des patientes exposées à Kisqali dans les études de phase III. Les arrêts de traitement en raison d’une neutropénie étaient peu fréquents (0,8%) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tous les patients devront être informés de la nécessité de signaler rapidement tout accès de fièvre.

Toxicité hépatobiliaire Dans les études cliniques de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce et les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, des augmentations des transaminases ont été observées.

Dans l’étude de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, les évènements de toxicité hépatobiliaire sont survenus en proportion plus élevée chez les patients dans le bras Kisqali associé à un IA par rapport au bras IA seul (26,4 % versus 11,2 %, respectivement), avec davantage d’évènements indésirables de grade 3/4 rapportés chez les patients traités par Kisqali en association avec un IA (8,6 % versus 1,7 %, respectivement). Des augmentations des ALAT ou des ASAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale associées à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale, avec des valeurs de phosphatase alcaline normales, sont survenues chez 8 patients traités par Kisqali en association avec un IA (chez 6 patients, les valeurs des ALAT ou des ASAT sont revenues à la normale dans les 65 à 303 jours après l’arrêt du traitement par Kisqali).

Des interruptions de traitement en raison d’évènements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportées chez 12,4 % des patients atteints d’un cancer du sein précoce traités par Kisqali en association avec un IA, essentiellement en raison d’une augmentation des ALAT (10,1 %) et/ou d’une augmentation des ASAT (6,8 %). Un ajustement posologique en raison d’évènements de toxicité hépatobiliaire a été rapporté chez 2,6 % des patients traités par Kisqali en association avec un IA, essentiellement en raison d’une augmentation des ALAT (1,9 %) et/ou d’une augmentation des ASAT (0,6 %). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d’anomalies du bilan hépatique ou d’une hépatotoxicité chez respectivement 8,9 % et 0,1 % des patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans l’étude de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, 80,9 % (165/204) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement. Parmi les patients qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian d’apparition était de 2,8 mois pour le bras Kisqali en association avec un IA. Le délai médian de résolution (jusqu’à normalisation ou obtention d’un grade ≤ 2) était de 0,7 mois dans le bras Kisqali associé à un IA.

Dans les études cliniques de phase III chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, les évènements de toxicité hépatobiliaire sont survenus en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali plus une des associations par rapport au bras placebo plus une des associations (27,3 % versus 19,6 %, respectivement), avec davantage d’évènements indésirables de grade 3/4 rapportés chez les patientes traitées par Kisqali plus une des associations (13,2 % versus 6,1 %, respectivement). Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (11,2 % versus 1,7 %) et des ASAT (7,8 % versus 2,1 %) ont respectivement été rapportées dans les bras Kisqali et placebo. Des augmentations des ALAT ou des ASAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale associées à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l’absence de cholestase, sont survenues chez 6 patientes (4 patientes dans l’étude A2301 [MONALEESA-2], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la normale dans les 154 jours et 2 patientes dans l’étude F2301 [MONALEESA-3], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la normale dans les 121 et 532 jours respectivement, après l’arrêt du traitement par Kisqali). Il n’y a pas eu de cas de ce type rapporté dans l’étude E2301 (MONALEESA-7).

Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d’évènements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportées chez 12,3 % des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique traitées par Kisqali plus une des associations, essentiellement en raison d’une augmentation des ALAT (7,9 %) et/ou d’une augmentation des ASAT (7,3 %). Un arrêt du traitement par Kisqali plus une des associations a été nécessaire en raison d’anomalies du bilan hépatique ou d’une hépatotoxicité chez respectivement 2,4 % et 0,3 % des patientes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans les études cliniques de phase III chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, 70,9 % (90/127) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian d’apparition était de 92 jours pour les bras Kisqali plus une des associations. Le délai médian de résolution (jusqu’à normalisation ou obtention d’un grade ≤ 2) était de 21 jours dans les bras Kisqali plus une des associations.

Allongement du QT Dans l’étude de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des événements d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez 5,3 % des patients dans le bras Kisqali associé à un IA et 1,4 % des patients dans le bras IA seul. Dans le bras Kisqali associé à un IA, les événements d’allongement de l’intervalle QT étaient essentiellement un QT prolongé à l’ECG (4,3 %), qui était le seul effet indésirable de Kisqali confirmé. Des interruptions de traitement en raison d’un allongement de l’intervalle QT et de syncope ont été rapportées chez 1,1 % des patients traités par Kisqali. Des ajustements posologiques en raison d’un allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez 0,1 % des patients traités par Kisqali.

Une analyse centrale des résultats d’ECG a détecté 10 patients (0,4 %) and 4 patients (0,2 %) avec au moins un intervalle QTcF > 480 ms post-valeur initiale respectivement pour le bras Kisqali associé à un IA et pour le bras IA seul. Parmi les patients qui présentaient un allongement de l’intervalle QTcF > 480 ms dans le bras Kisqali associé à un IA, le délai médian d’apparition était de 15 jours et ces changements étaient réversibles avec une interruption de traitement et/ou un ajustement posologique. Une modification de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale a été observée chez 19 patients (0,8 %) dans le bras Kisqali associé à un IA et un intervalle QTcF > 500 ms post-valeur initiale a été observé chez 3 patients (0,1 %) dans le bras Kisqali associé à un IA.

Dans l’étude E2301 (MONALEESA-7) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, l’allongement moyen observé du QTcF par rapport à la valeur initiale était approximativement 10 ms plus élevé dans le sous-groupe tamoxifène plus placebo comparé au sous- groupe IANS plus placebo, suggérant que le tamoxifène seul avait un effet d’allongement du QTcF qui peut contribuer aux valeurs du QTcF observées dans le groupe Kisqali associé à du tamoxifène. Dans le bras placebo, un allongement de l’intervalle QTcF >60 ms par rapport à la valeur initiale est apparu chez 6/90 (6,7 %) des patientes ayant reçu du tamoxifène et chez aucune des patientes ayant reçu un IANS (voir rubrique 5.2). Un allongement de l’intervalle QTcF >60 ms par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec du tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec un IANS. La prise de Kisqali n’est pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubrique 5.1).

Dans les études cliniques de phase III, 9,3 % des patientes chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique dans les bras Kisqali plus inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant et 3,5 % des patientes dans les bras placebo plus inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant ont présenté au moins un évènement d’allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'ECG et syncope). L’analyse des données d'ECG a montré que 15 patientes (1,4 %) avaient une valeur QTcF > 500 ms post-valeur initiale, et que 61 patientes (5,8 %) avaient une augmentation des intervalles QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale. Il n’y a pas eu de cas de torsade de pointes rapportés. Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,9 % des patientes traitées par Kisqali plus inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant en raison d'un QT prolongé à l’ECG et d'une syncope.

L’analyse des résultats d'ECG a détecté 55 patientes (5,2 %) et 12 patientes (1,5 %) avec au moins un QTcF > 480 ms post-valeur initiale respectivement pour les bras Kisqali plus inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant et pour les bras placebo plus inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d’apparition était de 15 jours quelle que soit l’association et ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement et/ou lors d’une diminution de la dose (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Patients avec une insuffisance rénale Dans l’étude clinique de phase III chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, 983 patients ayant une insuffisance rénale légère et 71 patients ayant une insuffisance rénale modérée ont été traités avec ribociclib. Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère n’a été inclus (voir rubrique 5.1).

Dans les trois études pivotales, 341 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique ayant une insuffisance rénale légère et 97 patientes ayant une insuffisance rénale modérée ont été traitées avec ribociclib. Aucune patiente présentant une insuffisance rénale sévère n’a été incluse (voir rubrique 5.1). Il y avait une corrélation entre le degré d’insuffisance rénale initial et les valeurs de la créatinine sanguine pendant le traitement. Des taux légèrement augmentés de l’allongement de l’intervalle QT et de thrombocytopénie ont été observés chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les recommandations pour la surveillance et l’ajustement de dose de ces toxicités figurent aux rubriques 4.2 et 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosage ont été rapportés avec Kisqali. En cas de surdosage, des symptômes tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Par ailleurs, une toxicité hématologique (par exemple neutropénie, thrombocytopénie) et un éventuel allongement du QTc peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être instaurée dans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EF02

Mécanisme d’action

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6 ayant une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) respectivement aux valeurs de 0,01 (4,3 ng/mL) et 0,039 μM (16,9 ng/mL) dans les essais biochimiques. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).

In vitro, le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, résultant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, une réduction de la prolifération et un phénotype sénescent dans des modèles dérivés de cancer du sein. In vivo, le traitement avec le ribociclib en monothérapie entraînait des régressions tumorales corrélées avec l’inhibition de la phosphorylation de pRb.

Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux récepteurs aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l’association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l’occurrence le létrozole) entraînaient une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Lorsqu’il est administré à des patients, le ribociclib peut également avoir un effet immunomodulateur, en diminuant les cellules T régulatrices et les niveaux relatifs de cellules T CD3+. De plus, l’activité antitumorale in vivo du ribociclib en association avec du fulvestrant a été évaluée chez des souris immunodéficientes porteuses d’une xénogreffe de cancer mammaire humain ZR751 ER+ et l’association avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.

Lors de tests sur un échantillon de lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Une pRB non altérée était requise pour l’activité du ribociclib dans les modèles précliniques testés jusqu’à présent.

Électrophysiologie cardiaque Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives, ont été recueillis après administration d’une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patientes atteintes de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patientes traitées avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 à 1 200 mg. L’analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l’intervalle QTc concentration-dépendantes.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, l’estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale pour 600 mg de Kisqali en association avec un IANS ou du fulvestrant était de 22,0 ms (IC à 90 % : 20,56 ; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90 % : 22,31 ; 25,08) respectivement à la Cmax moyenne géométrique à l’état d'équilibre comparé à 34,7 ms (IC à 90 % : 31,64 ; 37,78) en association avec le tamoxifène (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, il existe une augmentation de l’intervalle QTc concentration-dépendante similaire. L’estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale est estimée inférieure pour les patients atteints d’un cancer du sein précoce traités par 400 mg de Kisqali en comparaison aux patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique traitées par 600 mg de Kisqali.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein précoce Étude CLEE011O12301C (NATALEE) Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en ouvert, dans le traitement de femmes pré/post-ménopausées et d’hommes avec un cancer du sein précoce RH-positif et HER2-négatif au stade anatomique II ou III, quel que soit le statut ganglionnaire, à haut risque de rechute, en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA, létrozole ou anastrozole) comparé à un IA seul, qui était : • Stade anatomique de groupe IIB-III, ou • Stade anatomique de groupe IIA qui est soit : o Avec atteinte ganglionnaire ou o Sans atteinte ganglionnaire, avec : - Grade histologique 3, ou - Grade histologique 2, avec l’un des critères suivants : - Ki67 ≥ 20% - Haut risque d’après une signature génomique

Les femmes préménopausées et les hommes ont également reçu goséreline. En appliquant les critères TNM, NATALEE a inclus les patients présentant une atteinte ganglionnaire ou, en l’absence d’atteinte ganglionnaire, une tumeur de taille > 5 cm, ou une tumeur de taille 2-5 cm soit de grade 2 (et un risque génomique élevé ou un Ki67 ≥ 20 %) soit de grade 3.

Au total, 5 101 patients, dont 20 hommes, ont été randomisés avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 400 mg et un IA (n = 2 549) soit un IA seul (n = 2 552). La randomisation au traitement a été stratifiée selon le stade anatomique (groupe II [n = 2 154 (42,2 %)] versus groupe III [n = 2 947 (57,8 %)]), avant traitement (chimiothérapie néo-adjuvante/adjuvante Oui [n = 4 432 (86,9 %)] versus Non [n = 669 (13,1 %)]), du statut ménopausique (femmes préménopausées et hommes [n = 2 253 (44,2 %)] versus post- femmes ménopausées [n = 2 848 (55,8 %)]) et la région (Amérique du Nord / Europe occidentale / Océanie [n = 3 128 (61,3 %)] versus reste du monde [n = 1 973 (38,7 %)]). Kisqali était administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec 2,5 mg de létrozole ou 1 mg d’anastrozole par voie orale une fois par jour pendant 28 jours. La goséréline a été administrée à une

dose de 3,6 mg sous forme d’implant sous-cutané injectable le premier jour de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par Kisqali s’est poursuivi pendant 3 ans à compter de la date de randomisation (environ 39 cycles).

Les patients inclus dans cette étude avaient un âge médian de 52 ans (intervalle de 24 à 90). 15,2 % des patients avaient 65 ans et plus, dont 123 patients (2,4 %) qui avaient 75 ans et plus. Les patients inclus étaient caucasiens (73,4 %), asiatiques (13,2 %) et noirs ou afro-américains (1,7 %). Tous les patients avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 88,2 % des patients avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 71,6 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant ou adjuvant dans les 12 mois précédant l’entrée dans l’étude.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease- Free Survival ou iDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue : d’une récidive locale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive régionale d’un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d’un décès (quelle qu’en soit la cause), d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un second cancer invasif primitif autre qu’un cancer du sein (à l’exclusion des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau).

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse principale (date limite 11 janvier 2023). Une amélioration statistiquement significative de l’iDFS (HR de 0,748, IC à 95 % : 0,618 ; 0,906 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,0014) a été démontrée chez les patients recevant Kisqali en association avec un IA par rapport à l’IA seul. Des résultats cohérents ont été observés à travers les sous-groupes de stade anatomique, de statut ménopausique, de région géographique, de statut ganglionnaire, d’âge, d’origine ethnique, et d’administration ou non de chimiothérapie ou d’hormonothérapie néo-adjuvante/adjuvante au préalable.

Les données d’une analyse supplémentaire (date limite 21 juillet 2023) sont résumées dans le Tableau 8, et la courbe de Kaplan-Meier pour l’iDFS est présentée en Figure 1. La durée médiane du traitement au moment de l’analyse finale de l’iDFS était d’environ 30 mois et la durée médiane du suivi de l’iDFS était de 33,3 mois dans les deux bras de l’étude. La survie globale (SG) reste immature. Au total, 172 patients (3,5 %) sont décédés (83/2 525 dans le bras ribociclib versus 89/2 442 dans le bras IA seul, HR de 0,892, IC à 95 % : 0,661 ; 1,203).

Tableau 8 NATALEE - Résultats d’efficacité (iDFS) basés sur l’évaluation de l’investigateur (population en intention de traiter) (date limite 21 juillet 2023)

Kisqali plus IA* N = 2 549 IA N = 2 552 Survie sans maladie invasive (iDFSa) Nombre de patients avec un événement (n, %) 226 (8,9 %) 283 (11,1 %) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,749 (0,628 ; 0,892) p-valueb 0,0006 iDFS à 36 mois (%, IC à 95 %) 90,7 (89,3 ; 91,8) 87,6 (86,1 ; 88,9) IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients a iDFS définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue : d’une récidive locale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive régionale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive à distance, d’un décès (quelle qu’en soit la cause), d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un second cancer invasif primitif autre qu’un cancer du sein (à l’exclusion des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau) b la p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral. * Létrozole ou anastrozole

Figure 1 NATALEE - Représentation de Kaplan-Meier de l’iDFS basée sur l’évaluation de l'investigateur (date limite 21 juillet 2023)

IA = inhibiteur de l’aromatase (létrozole ou anastrozole) p-value obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.

Il y a eu 204 (8,0 %) événements de survie sans maladie à distance (distant disease-free survival, DDFS) dans le bras Kisqali associé à un IA arm comparé à 256 (10 %) événements dans le bras IA (HR : 0,749, IC à 95 % : 0,623 ; 0,900).

Cancer du sein avancé ou métastatique Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole versus le létrozole en monothérapie.

Au total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334) soit un placebo et du létrozole (n = 334). La stratification a été faite en fonction de la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 292 (44 %)]) versus Non [n = 376 (56 %)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec du létrozole à la dose de 2,5 mg une fois par jour pendant 28 jours. Les patientes n'étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après progression de la maladie.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 62 ans (intervalle de 23 à 91). 44,2 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 69 patientes de plus de 75 ans. Les patientes incluses étaient caucasiennes (82,2 %), asiatiques (7,6 %) et noires (2,5 %). Toutes les patientes avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Dans le bras Kisqali, 46,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 51,3 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant avant l’entrée dans l'étude. 34,1 % des patientes étaient métastatiques d’emblée. 22,0 % des patientes avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 58,8 % des patientes présentaient des métastases viscérales. Les 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Temps (mois) Probabilité d’absence d’évènements (%) 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 IA + ribociclib IA only

Traitement IA + ribociclib IA seul Log-rank stratifié Evènement/Total 226/2 549 283/2 552 P-value : 0,0006 HR (IC à 95 %) 0,749 (0,628 ; 0,892) Référence + Censure

patientes préalablement traitées par une thérapie (néo)adjuvante avec de l’anastrozole ou du létrozole devaient avoir terminé ce traitement au moins 12 mois avant la randomisation de l’étude.

Analyse principale Le critère d'évaluation principal de l’étude, soit la Survie Sans Progression (SSP) a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire planifiée réalisée après la survenue de 80 % d'événements sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées), et confirmé par une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle.

Les résultats d’efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes recevant Kisqali en association avec du létrozole par rapport aux patientes recevant le placebo en association avec du létrozole dans l’analyse (hazard ratio de 0,556 avec IC à 95 % : 0,429 ; 0,720 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329) avec un effet du traitement cliniquement significatif.

Les données sur la qualité de vie /QoL ne montraient pas de différence significative entre le bras Kisqali associé au létrozole et le bras placebo associé au létrozole.

Une mise à jour des données d’efficacité plus matures (date limite 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 9 et 10.

La SSP médiane a été de 25,3 mois (IC à 95 % : 23,0 ; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib associé au létrozole et de 16,0 mois (IC à 95 % : 13,4 ; 18,2) chez les patientes recevant le placebo associé au létrozole. Il est estimé que 54,7 % des patientes recevant le ribociclib associé au létrozole étaient sans progression à 24 mois contre 35,9 % dans le bras placebo associé au létrozole.

Tableau 9 MONALEESA-2 - Résultats d’efficacité (SSP) basés sur l’évaluation radiologique de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

Analyse mise à jour

Kisqali plus létrozole N = 334 Placebo plus létrozole N = 334 Survie sans progression SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 25,3 (23,0 ; 30,3) 16,0 (13,4 ; 18,2) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,568 (0,457 ; 0,704) p-valuea 9,63 × 10-8 IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes a la p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.

Figure 2 MONALEESA-2 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

Des séries d’analyses en sous-groupes pré-spécifiés sur la SSP ont été réalisées sur la base des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d’étudier la cohérence interne de l'effet thérapeutique. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Kisqali associé au létrozole a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes en fonction de l’âge, de l’origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d’atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès était nette pour les patientes atteintes de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,561 [IC à 95 % : 0,424 ; 0,743], survie sans progression médiane [SSPm] 24,8 mois dans le bras Kisqali associé au létrozole versus 13,4 mois dans le bras létrozole seul) et pour les patientes sans métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,597 [IC à 95 % : 0,426 ; 0,837], SSPm 27,6 mois versus 18,2 mois).

Les résultats actualisés pour les taux de Réponse Objective et de Bénéfice Clinique sont indiqués dans le Tableau 10.

Temps censurés Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334) Nombre d’évènements- Ribociclib : 140, Placebo : 205 Hazard Ratio = 0,568; 95 % IC [0,457 ; 0,704] Médiane Kaplan-Meier - Ribociclib : 25,3 mois ; Placebo : 16,0 mois p-value (test du log-rank) = 9,63*10^(-8) Nombre de patientes à risque Temps 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Ribociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Temps (Mois) Probabilité de survie sans progression (%)

Tableau 10 Résultats d'efficacité (TRG, TBC) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

Analyse Kisqali plus létrozole (%, IC à 95 %) Placebo plus létrozole (%, IC à 95 %) p-valuec Analyse complète N = 334 N = 334

Taux de Réponse Objectivea 42,5 (37,2 ; 47,8) 28,7 (23,9 ; 33,6) 9,18 × 10-5 Taux de Bénéfice Cliniqueb 79,9 (75,6 ; 84,2) 73,1 (68,3 ; 77,8) 0,018 Patientes avec une maladie mesurable n = 257 n = 245

Taux de Réponse Objectivea 54,5 (48,4 ; 60,6) 38,8 (32,7 ; 44,9) 2,54 × 10-4 Taux de Bénéfice Cliniqueb 80,2 (75,3 ; 85,0) 71,8 (66,2 ; 77,5) 0,018 a TRO : Taux de Réponse Objective = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : Taux de Bénéfice Clinique = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel

Analyse finale de la survie globale Les résultats de cette analyse finale de la survie globale (SG) sont présentés dans le tableau 11 et la figure 3.

Tableau 11 MONALEESA-2 – Résultats d’efficacité (SG) (date limite 10 juin 2021)

Survie globale, population globale de l’étude Kisqali plus létrozole N = 334 Placebo plus létrozole N = 334 Nombre d’événements – n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) SG médiane [mois] (IC à 95 %) 63,9 (52,4 ; 71,0) 51,4 (47,2 ; 59,7) Hazard Ratioa (IC à 95 %) 0,765 (0,628 ; 0,932) p-valueb 0,004 Taux de patients sans événement, (%) (IC à 95 %)

24 mois 86,6 (82,3 ; 89,9) 85,0 (80,5 ; 88,4) 60 mois 52,3 (46,5 ; 57,7) 43,9 (38,3 ; 49,4) 72 mois 44,2 (38,5 ; 49,8) 32,0 (26,8 ; 37,3) IC = intervalle de confiance a Le Hazard Ratio est obtenu d’après le modèle de Cox PH stratifié b La p value est obtenue selon un test log-rank unilatéral (p < 0,0219 pour conclure à la supériorité). La stratification a été réalisée en fonction du statut métastatique pulmonaire et/ou hépatique via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 3 MONALEESA-2 – Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population globale (date limite 10 juin 2021)

Le test du log-rank et le modèle Cox PH sont stratifiés en fonction des métastases hépatiques et/ou pulmonaires via IRT. La p-value unilatérale est obtenue par un test du log-rank stratifié.

Etude CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique dans le traitement de femmes pré ou périménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline, versus placebo en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline. Les patientes incluses dans MONALEESA-7 n’ont pas reçu d’hormonothérapie antérieure dans le cadre du cancer du sein avancé.

Un total de 672 patientes ont été randomisées suivant un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Kisqali 600 mg plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n = 335) soit placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n = 337), stratifiées selon : la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 334 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8 %)]), une chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1 %)]), et une hormonothérapie en association (IANS et goséréline [n = 493 (73,4 %)] versus tamoxifène et goséréline [n = 179 (26,6 %)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l’étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec un IANS (létrozole 2,5 mg ou anastrozole 1 mg) ou du tamoxifène (20 mg) par voie orale une fois par jour pendant 28 jours, et de la goséréline (3,6 mg) en sous-cutanée tous les 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patientes n’étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l’étude ou après progression de la maladie. Le changement du traitement d’hormonothérapie associé n’était pas non plus autorisé.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 44 ans (intervalle de 25 à 58) et 27,7 % des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes incluses étaient caucasiennes (57,7 %), asiatiques (29,5 %) et noires (2,8 %) et quasiment toutes les patientes (99,0%) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Avant d’être incluses dans l’étude, sur les 672 patientes, 14 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’une maladie métastatique, 32,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et 18,0% dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ; 39,6 % ont reçu une hormonothérapie dans le cadre d'un Probabilité d’ absence d’ événements (%) Temps censurés Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334) Nombre d’évènements Ribociclib : 181, Placebo : 219 Hazard Ratio = 0,765 IC à 95 % [0,628 ; 0,932] Médiane Kaplan-Meier Ribociclib : 63,9 mois ; Placebo : 51,4 mois p-value (test du log-rank) = 0,004 Temps (mois) Nombre de patientes à risque Temps Ribociclib Placebo

traitement adjuvant et 0,7 % dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant. Dans l’étude E2301, 40,2 % des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse, 56,7 % présentaient des métastases viscérales.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint au cours de l’analyse primaire réalisée après 318 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées). Les résultats d’efficacité primaire ont été confirmés par les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle. Le délai médian de suivi au moment de l’analyse primaire de SSP était de 19,2 mois.

Dans l’ensemble de la population de l’étude, les résultats d’efficacité ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline comparée aux patientes ayant reçu placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (hazard ratio de 0,553 : IC à 95 % : 0,441 ; 0,694, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 9,83x10-8) avec un effet du traitement cliniquement significatif. La SSP médiane a été de 23,8 mois (IC à 95 % : 19,2 ; NE) pour les patientes traitées par Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline et de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,0 ; 16,4) pour les patientes ayant reçu le placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline.

La répartition de la SSP est résumée dans une représentation de Kaplan-Meier de la SPP dans la Figure 4.

Figure 4 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP dans la population globale, basée sur l’évaluation de l'investigateur

Les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle d’un sous-ensemble sélectionné au hasard d’environ 40 % des patientes randomisées ont confirmé les résultats d’efficacité principale basés sur l’évaluation de l’investigateur (hazard ratio de 0,427 ; IC à 95 % : 0,288 ; 0,633).

Au moment de l’analyse principale de la SSP, les données de survie globale n’étaient pas matures, avec 89 décès (13 %) (HR de 0,916 [IC à 95 % : 0,601 ; 1,396]).

Le taux de réponse objective (TRO) issu de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,9% ; IC à 95 % : 35,6 ; 46,2) comparé au bras placebo (29,7 %, IC à 95 % : 24,8 ; 34,6, p=0,00098). Le taux de bénéfice clinique observé (TBC) était plus élevé dans le bras Kisqali (79,1 %, IC à 95 % : 74,8 ; 83,5) comparé au bras placebo (69,7 %, IC à 95 % : 64,8 ; 74,6 ; p=0,002). Temps (Mois) Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 335) Placebo (N = 337) Nombre d’évènements Ribociclib : 131, Placebo : 187 Hazard Ratio = 0,553 IC à 95 % [0,441 ; 0,694] Médiane Kaplan-Meier Ribociclib : 23,8 mois Placebo : 13,0 mois p-value (test du log-rank) = 9,83*10^(-8) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

Dans l’analyse du sous-groupe pré-spécifié de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou le placebo en association avec IANS plus goséréline, la SSP médiane était de 27,5 mois (IC à 95 % : 19,1 ; NE) dans le sous-groupe Kisqali associé à un IANS, et de 13,8 mois (IC à 95 % : 12,6 ; 17,4) dans le sous- groupe placebo associé à un IANS [HR : 0,569 ; IC à 95 % : 0,436 ; 0,743]. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 12 et la représentation de Kaplan-Meier de la SSP est fournie dans la Figure 5.

Tableau 12 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (SSP) chez les patientes ayant reçu un IANS

Kisqali plus IANS plus goséreline N = 248 Placebo plus IANS plus goséréline N = 247 Survie sans progressiona SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 27,5 (19,1 ; NE) 13,8 (12,6 ; 17,4) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,569 (0,436 ; 0,743) IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; NE = Non estimable. a – SSP basée sur l’évaluation radiologique de l’investigateur

Figure 5 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur chez les patientes ayant reçu un IANS

Les résultats d’efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 13.

Probabilité de survie sans progression (%) Temps (Mois) Temps censurés Ribociclib (N = 248) Placebo (N = 247) Nombre d’événements Ribociclib : 92, Placebo : 132 Hazard Ratio = 0,569 IC à 95 % [0,436 ; 0,743] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : 27,5 mois Placebo : 13,8 mois Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

Tableau 13 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (TRO, TBC) basés sur l’évaluation de l’investigateur chez les patients ayant reçu un IANS

Analyse Kisqali plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %) Placebo plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %) Analyse complète N = 248 N = 247 Taux de réponse objective (TRO)a 39,1 (33,0 ; 45,2) 29,1 (23,5 ; 34,8) Taux de bénéfice clinique (TBC)b 80,2 (75,3 ; 85,2) 67,2 (61,4 ; 73,1) Patientes avec une maladie mesurable n = 192 n = 199 Taux de réponse objectivea 50,5 (43,4 ; 57,6) 36,2 (29,5 ; 42,9) Taux de bénéfice cliniqueb 81,8 (76,3 ; 87,2) 63,8 (57,1 ; 70,5) aTRO : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle bTBC : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les résultats dans le sous-groupe Kisqali associé à un IANS étaient cohérents à travers les différents sous-groupes d’âge, de l’origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d’atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses.

Une mise à jour plus mature des données sur la survie globale (date limite 30 novembre 2018) est présentée dans le tableau 14 et dans les figures 6 et 7.

Lors de la deuxième analyse de la SG, l’étude a atteint son critère d’évaluation secondaire clé, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.

Tableau 14 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (SG) (date limite 30 novembre 2018)

Analyse actualisée Survie globale, ensemble de la population de l’étude Kisqali 600 mg N = 335 Placebo N = 337 Nombre d’évènements – n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) SG médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE ; NE) 40,9 (37,8 ; NE) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,712 (0,535 ; 0,948) p-valuea 0,00973 Survie globale, sous-groupe IANS Kisqali 600 mg n = 248 Placebo n = 247 Nombre d’évènements – n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) SG médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE ; NE) 40,7 (37,4 ; NE) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,699 (0,501 ; 0,976) IC = Intervalle de confiance, NE = non estimable, N = nombre de patientes ; a la p-value est obtenue à partir du test log-rank unilatéral stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l’hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 6 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l’analyse finale de la SG (date limite 30 novembre 2018)

Le test log-rank et le modèle Cox sont stratifiés en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l’hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 7 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l’analyse finale de la SG chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite 30 novembre 2018)

Le Hazard ratio est basé sur un modèle Cox non stratifié.

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 335) Placebo (N = 337) Nombre d’événements Ribociclib : 83, Placebo : 109

Hazard Ratio = 0.712 IC à 95 % [0,535 ; 0,948] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : NE Placebo : 40,9 mois p-value (test du log-rank) = 0,00973 Temps (Mois) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 248) Placebo (N = 245) Nombre d’événements Ribociclib : 61, Placebo : 80

Hazard Ratio = 0,699 IC à 95 % [0,501 ; 0,976] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : NE Placebo : 40,7 mois Temps (Mois) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

De plus, la probabilité de progression ou de décès après une seconde ligne de traitement (SSP2) chez les patientes ayant reçu précédemment du ribociclib dans l’étude était plus faible par rapport aux patientes du bras placebo avec un HR de 0,692 (IC à 95 % : 0,548 ; 0,875) dans l’ensemble de la population de l’étude. La SSP2 médiane était de 32,3 mois (IC à 95 % : 27,6 ; 38,3) dans le bras placebo. Elle n’a pas été atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95 % : 39,4 ; NE). Des résultats similaires ont été observés dans le sous-groupe IANS avec un HR de 0,660 (IC à 95 % : 0,503 ; 0,868) et une SSP2 médiane de 32,3 mois (IC à 95 % : 26,9 ; 38,3) dans le bras placebo versus non atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95 % : 39,4 ; NE).

Etude CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée selon un ratio de 2:1, en double- aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 726 femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif n’ayant reçu aucune ou une seule ligne d’hormonothérapie antérieure, en association avec du fulvestrant versus fulvestrant seul.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 13,8 % des patientes avaient 75 ans et plus. Les patientes incluses étaient caucasiennes (85,3 %), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7 %) et quasiment toutes les patientes (99,7 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patientes en première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (dont 19,1 % présentaient une maladie métastatique de novo). Avant d’être incluses dans l’étude, 42,7 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’un traitement adjuvant, et 13,1 % dans le cadre d’un traitement néo- adjuvant, alors que 58,5 % avaient reçu une hormonothérapie dans le cadre d’un traitement adjuvant et 1,4 % dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant et 21 % avaient reçu un traitement antérieur par hormonothérapie dans le cadre de la prise en charge d’un cancer du sein avancé. Dans l’étude F2301, 21,2 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 60,5 % présentaient des métastases viscérales.

Analyse principale Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint au cours de l’analyse principale réalisée après 361 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées, date limite 3 novembre 2017). Le délai médian de suivi au moment de l’analyse primaire de SSP était de 20,4 mois.

Les résultats d’efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali associé à du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo associé à du fulvestrant dans l’ensemble de la population de l’étude (hazard ratio de 0,593, IC à 95 % : 0,480 ; 0,732, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 4,1x10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali associé à du fulvestrant.

Les résultats d’efficacité primaires ont été confirmés par une revue centralisée aléatoire d’un sous- groupe de 40% des imageries via une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle (hazard ratio de 0,492 ; IC à 95 % : 0,345 ; 0,703).

Une mise à jour descriptive de la SSP a été réalisée au moment de la seconde analyse intermédiaire de la SG, et les résultats actualisés de la SSP pour l’ensemble de la population et les sous-groupes basés sur un traitement antérieur par hormonothérapie sont résumés dans le tableau 15 et la représentation de Kaplan-Meier est présentée en figure 8.

Tableau 15 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats de la SSP mis à jour basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 3 juin 2019)

Kisqali plus fulvestrant N = 484 Placebo plus fulvestrant N = 242 Survie sans progression dans l’ensemble de la population de l’étude Nombre d’évènements - n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 20,6 (18,6 ; 24,0) 12,8 (10,9 ; 16,3) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,587 (0,488 ; 0,705) Sous-groupe de 1ère lignea Kisqali plus fulvestrant n = 237 Placebo plus fulvestrant n = 128 Nombre d’évènements - n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 33,6 (27,1 ; 41,3) 19,2 (14,9 ; 23,6) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,546 (0,415 ; 0,718) Sous-groupe de 2nde ligne ou en rechute précoceb Kisqali plus fulvestrant n = 237 Placebo plus fulvestrant n = 109 Nombre d’évènements - n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 14,6 (12,5 ; 18,6) 9,1 (5,8 ; 11,0) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,571 (0,443 ; 0,737) IC = intervalle de confiance a patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo n’ayant pas reçu de traitement antérieur par hormonothérapie et patientes ayant rechuté après les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie. b patientes ayant rechuté pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie et patientes dont la maladie a progressé après une première ligne d’hormonothérapie adaptée à un stade avancé.

Figure 8 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur (population en intention de traiter) (date limite 3 juin 2019)

Les résultats d’efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 16

Nombre d’évènements Ribociclib+Fulvestrant : 283, Placebo+Fulvestrant : 193 Hazard Ratio = 0,587 IC à 95 % [0,488 ; 0,705] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant : 20,6 mois Placebo+Fulvestrant : 12,8 mois Temps censurés Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)

Placebo Ribociclib484 403

346 323 305 282 258 239

205 198 181 174 159 156

242 195

144 134

Temps (mois) Probabilité de survie sans progression (%)

Tableau 16 MONALEESA-3 - Résultats d’efficacité (TRO, TBC) basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 3 novembre 2017)

Analyse Kisqali plus fulvestrant (%, IC à 95 %) Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95 %) Analyse complète N = 484 N = 242 Taux de réponse objective (TRO)a 32,4 (28,3 ; 36,6) 21,5 (16,3 ; 26,7) Taux de bénéfice clinique (TBC)b 70,2 (66,2 ; 74,3) 62,8 (56,7 ; 68,9) Patientes avec une maladie mesurable n = 379 n = 181 Taux de réponse objectivea 40,9 (35,9 ; 45,8) 28,7 (22,1 ; 35,3) Taux de bénéfice cliniqueb 69,4 (64,8 ; 74,0) 59,7 (52,5 ; 66,8) a TRO : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les hazard ratios basés sur l’analyse des sous-groupes pré-spécifiés des patientes traitées par Kisqali associé à du fulvestrant ont montré un bénéfice cohérent à travers les sous-groupes selon l’âge, le traitement antérieur (précoce ou avancé), la chimiothérapie antérieure reçue dans le cadre d’un traitement en situation adjuvante/néoadjuvante ou l’hormonothérapie antérieure, une atteinte hépatique et/ou pulmonaire et une atteinte métastatique uniquement osseuse.

Analyse de la SG Lors de la seconde analyse de la SG, le critère d’évaluation secondaire de l’étude était atteint, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.

Les résultats de cette analyse finale de la SG sur l’ensemble de la population de l’étude et l’analyse des sous-groupes sont présentés dans le tableau 17 et la figure 9.

Tableau 17 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats d’efficacité (SG) (date limite 3 juin 2019)

Kisqali plus fulvestrant

Placebo plus fulvestrant

Ensemble de la population de l’étude N = 484 N = 242 Nombre d’évènements - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) Médiane de la SG [mois] (IC à 95 %) NE (NE ; NE) 40 (37 ; NE) HR (IC à 95 %)a 0,724 (0,568 ; 0,924) p-valueb 0,00455 Sous-groupe de 1ère ligne n = 237 n = 128 Nombre d’évènements - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) HR (IC à 95 %)c 0,700 (0,479 ; 1,021) Sous-groupe de 2nde ligne ou en rechute précoce n = 237 n = 109 Nombre d’évènements- n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) HR (IC à 95 %)c 0,730 (0,530 ; 1,004) NE = Non estimable a Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’un traitement antérieur par hormonothérapie. b La p-value unilatérale est obtenue à partir du test log-rank stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’un traitement antérieur par hormonothérapie via IRT (Interactive Response Technology). La p-value est unilatérale et est comparée à un seuil de 0,01129 déterminé par la fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) pour un seuil de signification total de 0,025. c Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH non stratifié.

Figure 9 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SG (population en intention de traiter) (date limite 3 juin 2019)

Le test du log-rank et le modèle de Cox sont stratifiés en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’une chimiothérapie antérieure pour un stade avancé de la maladie, et d’une hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology).

Le temps jusqu’à progression vers une nouvelle ligne de traitement ou décès (SSP2) chez les patientes du bras Kisqali était supérieur à celui des patientes du bras placebo (HR : 0,670 [IC à 95 % : 0,542 ; 0,830) pour l’ensemble de la population de l’étude. La médiane de la SSP2 était de 39,8 mois (IC à 95 % : 32,5 ; NE) pour le bras Kisqali et 29,4 mois (IC à 95 % : 24,1 ; 33,1) pour le bras placebo.

Étude CLEE011A3201C (RIGHT Choice) RIGHT Choice était une étude de phase II randomisée, en ouvert (N = 222) comparant l’association ribociclib + IANS (létrozole ou anastrozole) + goséréline (n = 112) à une combinaison de chimiothérapie (docétaxel + capécitabine, paclitaxel + gemcitabine, ou capécitabine + vinorelbine, n = 110) chez des femmes en pré-/périménopause atteintes d’un cancer du sein avancé RH-positif, HER2-négatif pour lesquelles une combinaison de chimiothérapie était indiquée. Les patientes n’avaient pas reçu de traitement hormonal antérieurement, à l’exception d’un agoniste de la LHRH, ni de chimiothérapie pour un cancer du sein avancé.

Le critère d’évaluation principal, la Survie Sans Progression (SSP), a été atteint au moment de l’analyse primaire (date limite 12 avril 2022), avec une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras ribociclib associé à un IANS par rapport au bras combinaison de chimiothérapie (HR de 0,536, IC à 95 % : 0,363 ; 0,793 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral = 0,000727). La SSP médiane était de 24,0 mois dans le bras ribociclib associé à un IANS contre 12,3 mois dans le bras combinaison de chimiothérapie.

Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO) et le temps jusqu’à obtention de la réponse (TTR), tels que déterminés par l'évaluation de l'investigateur local sans confirmation par imagerie. Le TRO non confirmé était de 65,2 % dans le bras ribociclib associé à un IANS contre 60,0 % dans le bras combinaison de chimiothérapie. Le TTR médian était de 4,9 mois dans le bras ribociclib associé à un IANS contre 3,2 mois dans le bras combinaison de chimiothérapie.

Nombre d’évènements Ribociclib+Fulvestrant : 167, Placebo+Fulvestrant : 108 Hazard Ratio = 0,724 IC à 95 % [0,568 ; 0,924] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant : NE Placebo+Fulvestrant : 40,0 mois p-value (test du log-rank) = 0,00455 Temps censurés Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)

402 397 389 374

Temps (mois) Probabilité de survie sans progression (%) Placebo Ribociclib

Les données sur la survie globale (SG) étaient encore immatures à la date limite de recueil des données finales (10 mai 2023), avec 34 décès (30,4 %) dans le bras ribociclib associé à un IANS et 29 décès (26,4 %) dans le bras combinaison de chimiothérapie. La SG médiane n’a pas été atteinte dans le bras ribociclib associé à un IANS (IC à 95 %, 38,6 mois, NE) ni dans le bras combinaison de chimiothérapie (IC à 95 % : 30,8 mois, NE) ; HR : 0,92, IC à 95 % : 0,56 ; 1,52.

Patients âgés Chez toutes les patientes ayant reçu Kisqali dans les études MONALEESA-2 et MONALEESA-3, une proportion représentative de patientes étaient âgées de ≥ 65 ans et de ≥ 75 ans (voir rubrique 5.1). Aucune différence notable de sécurité ou d’efficacité de Kisqali n’a été observée entre ces patientes et les patientes plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Patients avec une insuffisance rénale Dans les trois études pivotales (MONALEESA-2, MONALEESA-3 et MONALEESA-7), 510 (53,8%) patientes avec une fonction rénale normale, 341 (36%) patientes avec une insuffisance rénale légère et 97 (10,2%) patientes avec une insuffisance rénale modérée ont été traitées par ribociclib. Aucune patiente atteinte d’une insuffisance rénale sévère n’a été incluse. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les patientes avec une insuffisance rénale légère et modérée ayant reçu ribociclib à la dose initiale de 600 mg et celles dont la fonction rénale était normale. Le profil de sécurité était généralement cohérent parmi les cohortes rénales (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Etude CLEE011Q12101 Une étude multicentrique de phase I/II a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association du ribociclib avec le protocole TOTEM chez des patients pédiatriques (de 4 à < 18 ans, n = 10) et jeunes adultes (de 18 à 20 ans, n = 2) atteints d’un neuroblastome (NB) en rechute ou réfractaire (r/r) ou d’autres tumeurs solides (incluant rhabdomyosarcome alvéolaire/rhabdomyosarcome, gliome malin, astrocytome malin, glioblastome et médulloblastome). Trois cohortes ont été étudiées dans la phase I de détermination de la dose afin d'étudier les schémas posologiques suivants dans un cycle de traitement de 28 jours : ribociclib 200 mg/m²/jour (jours 1 à 21) plus topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 150 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration concomitante) ; ribociclib 100 mg/m²/jour (jours 6 à 21) après topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 150 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration séquentielle) ; ribociclib 100 mg/m²/jour (jours 1 à 14) plus topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 100 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration concomitante). Les patients avaient un âge médian de 14 ans (n = 12), 7 étaient de sexe féminin. Aucune réponse objective n’a été observée. La dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase II (RP2D) n’ont pas pu être déterminées dans cette étude en raison d'une toxicité dose-limitante (DLT). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kisqali dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).