STOPIMMO 500

Indications thérapeutiques

CellCept 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d’organe chez les patients adultes et pédiatriques (de 1 an à 18 ans) ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Posologie et mode d’administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Adultes Transplantation rénale Le traitement avec 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g administrée deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), soit 5 mL de suspension buvable 2 fois par jour.

Transplantation cardiaque Le traitement doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g administrée deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Transplantation hépatique Le traitement par perfusion intraveineuse de mycophénolate mofétil doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose par voie orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g administrée deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique (de 1 an à 18 ans) Les informations sur les posologies pédiatriques de cette rubrique s’appliquent à l’ensemble des formes orales de la gamme de produits contenant du mycophénolate mofétil. Les différentes formulations orales ne doivent pas être substituées sans surveillance médicale.

La dose d’initiation recommandée de mycophénolate mofétil pour les patients pédiatriques transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques est de 600 mg/m2 (de surface corporelle) administrée par

voie orale deux fois par jour (la dose d’initiation quotidienne totale ne doit pas excéder 2 g ou 10 mL de suspension buvable).

La dose et la forme pharmaceutique doivent être individualisées sur la base de l’évaluation clinique. Si la dose d’initiation recommandée est bien tolérée mais ne permet pas d’atteindre une immunosuppression cliniquement adéquate chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques et hépatiques, la dose peut être augmentée à 900 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour (dose maximum quotidienne totale de 3 g ou 15 mL de suspension buvable). La dose de maintenance recommandée pour les patients pédiatriques transplantés rénaux reste 600 mg/m2 administrée deux fois par jour (dose maximum quotidienne totale de 2 g ou 10 mL de suspension buvable).

Le mycophénolate mofétil poudre pour suspension buvable doit être utilisé chez les patients qui n’ont pas la capacité d’avaler des gélules ou comprimés et/ou qui ont une surface corporelle inférieure à 1,25 m2 en raison du risque accru d’étouffement. Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m2, la posologie du mycophénolate mofétil en gélules est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie du mycophénolate mofétil en gélules ou comprimés est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire ; cela devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Le tableau ci-dessous montre, pour une « plage » de surface corporelle, la conversion de la dose (mg) en volume (mL) en utilisant la seringue pour administration orale.

Tableau 1 Conversion de la dose (mg) en volume (mL) de suspension buvable (1 g/ 5 mL) en utilisant la seringue pour administration orale

Plage de surface corporelle 600 mg/m2

Plage de surface corporelle 900 mg/m2 Surface corporelle de l’enfant (m2)A

Dose totale à prendre en deux prises journalières Surface corporelle de l’enfant (m2)A

Dose totale à prendre en deux prises journalières mg mL (avec la seringue pour administration orale) mg mL (avec la seringue pour administration orale) 0,5

1,5 0,5

2,25 0,58

1,75 0,56

2,5 0,67

2,0 0,61

2,75 0,75

2,25 0,67

3,0 0,83

2,5 0,72

3,25 0,92

2,75 0,78

3,5 1,0

3,0 0,89

4,0 1,08

3,25 1,0

4,5 1,17

3,5 1,11 1000 5,0 B 1,25

3,75 1,22 1100 5,5 B 1,33

4,0 1,33 1200 6,0 B Le tableau illustre les doses et volumes calculés théoriquement pour les deux schémas posologiques. Comme la seringue pour administration orale n’a que des graduations en 0,25 mL (correspondant chacune à une dose de 50 mg), le volume en mL a été arrondi à la graduation la plus proche.

Abasée sur la formule de Mosteller pour le calcul de la surface corporelle (SC) : SC (m2) = ඥ(𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 (𝑘𝑘𝑘𝑘))/3600 B Les doses supérieures à 5 mL doivent être réalisées avec deux prélèvements d’au moins 1 mL. Si cela est possible, pour les patients capables d’avaler, passer aux formes orales solides.

Utilisation chez les populations particulières Patients âgés Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d’insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet Adultes L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n’est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Population pédiatrique Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Mode d’administration

Par voie orale

Note : Si nécessaire, CellCept 1 g/5 mL poudre pour suspension buvable peut être administré par un tube nasogastrique d’un diamètre minimum de 8 French (diamètre intérieur minimum 1,7 mm).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses ainsi que le contact direct de la suspension reconstituée avec la peau. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l’eau et du savon ; rincer les yeux à l’eau courante.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique

Contre-indications

Le traitement est contre-indiqué :

• chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à ce médicament ont été observées (voir rubrique 4.8).

• chez les patients qui sont allergiques au polysorbate 80.

• chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6).

• en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

• pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

• chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B ou d’une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. L’acide mycophénolique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique appropriée doit être envisagée.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients, traités par mycophénolate mofétil, présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l’apparition d’une neutropénie qui peut être liée au traitement lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 10³/µL), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le mycophénolate mofétil.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme d’insuffisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que, pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu’il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s’avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d’ulcération gastro-intestinale, d’hémorragie ou de perforation. Le traitement doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley- Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que tacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement, cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des

concentrations plasmatiques du mycophénolate et de son efficacité (voir également rubrique 4.5). Une certaine recirculation entéro-hépatique est prévisible après l’administration intraveineuse de mycophénolate mofétil.

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car cette association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n’a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Suivi thérapeutique pharmacologique

Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression d’un médicament entraînant une interaction).

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23 % à 27 %) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. C’est pourquoi, le traitement est contre- indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate mofétil comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement par mycophénolate mofétil, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en

garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil.

Teneur en polysorbate

Ce médicament contient 25 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est à dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Patients âgés Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d’un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragie gastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhées

(jusqu’à 52,6 %), leucopénie (jusqu’à 45,8 %), infections bactériennes (jusqu’à 39,9 %) et vomissements (jusqu’à 39,1 %). En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux et hépatiques.

Tableau 1 Effets indésirables dans des études évaluant le traitement par mycophénolate mofétil chez les adultes et les adolescents, ou issus de la surveillance post-commercialisation

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Fréquence Fréquence Infections et infestations Infections bactériennes Très fréquent Très fréquent Infections fongiques Fréquent Très fréquent Infections protozoaires Peu fréquent Peu fréquent Infections virales Très fréquent Très fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Tumeur bénigne de la peau Fréquent Fréquent Lymphome Peu fréquent Peu fréquent Trouble lymphoprolifératif Peu fréquent Peu fréquent Tumeur Fréquent Fréquent Cancer de la peau Fréquent Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Très fréquent Très fréquent Erythroblastopénie Peu fréquent Peu fréquent Insuffisance médullaire Peu fréquent Peu fréquent Ecchymoses Fréquent Fréquent Leucocytose Fréquent Très fréquent Leucopénie Très fréquent Très fréquent Pancytopénie Fréquent Fréquent Pseudolymphome Peu fréquent Peu fréquent Thrombocytopénie Fréquent Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Acidose Fréquent Fréquent Hypercholestérolémie Très fréquent Fréquent Hyperglycémie Fréquent Très fréquent Hyperkaliémie Fréquent Très fréquent Hyperlipidémie Fréquent Fréquent

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Hypocalcémie Fréquent Très fréquent Hypokaliémie Fréquent Très fréquent Hypomagnésémie Fréquent Très fréquent Hypophosphatémie Très fréquent Très fréquent Hyperuricémie Fréquent Fréquent Goutte Fréquent Fréquent Perte de poids Fréquent Fréquent Affections psychiatriques Etat de confusion Fréquent Très fréquent Dépression Fréquent Très fréquent Insomnie Fréquent Très fréquent Agitation Peu fréquent Fréquent Anxiété Fréquent Très fréquent Trouble de la pensée Peu fréquent Fréquent Affections du système nerveux Vertiges Fréquent Très fréquent Céphalées Très fréquent Très fréquent Hypertonie Fréquent Fréquent Paresthésie Fréquent Très fréquent Somnolence Fréquent Fréquent Tremblements Fréquent Très fréquent Convulsion Fréquent Fréquent Dysgueusie Peu fréquent Peu fréquent Affections cardiaques Tachycardie Fréquent Très fréquent Affections vasculaires Hypertension Très fréquent Très fréquent Hypotension Fréquent Très fréquent Lymphocèle Peu fréquent Peu fréquent Thrombose veineuse Fréquent Fréquent Vasodilatation Fréquent Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchectasie Peu fréquent Peu fréquent Toux Très fréquent Très fréquent Dyspnée Très fréquent Très fréquent Maladie pulmonaire interstitielle Peu fréquent Très rare Epanchement pleural Fréquent Très fréquent Fibrose pulmonaire Très rare Peu fréquent Affections gastro-intestinales Distension abdominale Fréquent Très fréquent Douleur abdominale Très fréquent Très fréquent Colite Fréquent Fréquent Constipation Très fréquent Très fréquent

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Diminution de l’appétit Fréquent Très fréquent Diarrhées Très fréquent Très fréquent Dyspepsie Très fréquent Très fréquent Oesophagite Fréquent Fréquent Eructation Peu fréquent Peu fréquent Flatulence Fréquent Très fréquent Gastrite Fréquent Fréquent Hémorragie digestive Fréquent Fréquent Ulcère gastro-intestinal Fréquent Fréquent Hyperplasie gingivale Fréquent Fréquent Ileus Fréquent Fréquent Ulcération de la bouche Fréquent Fréquent Nausées Très fréquent Très fréquent Pancréatite Peu fréquent Fréquent Stomatite Fréquent Fréquent Vomissements Très fréquent Très fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Fréquent Réactions anaphylactiques Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Hypogammaglobulinémie Peu fréquent Très rare Affections hépatobiliaires Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques Fréquent Fréquent Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine Fréquent Peu fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent Très fréquent Hépatite Fréquent Très fréquent Hyperbilirubinémie Fréquent Très fréquent

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA) Transplantés rénaux Transplantés hépatiques Ictère Peu fréquent Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné Fréquent Fréquent Alopécie Fréquent Fréquent Rash Fréquent Très fréquent Hypertrophie cutanée Fréquent Fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Fréquent Fréquent Faiblesse musculaire Fréquent Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Créatinine sanguine augmentée Fréquent Très fréquent Urée sanguine augmentée Peu fréquent Très fréquent Hématurie Très fréquent Fréquent Altération de la fonction rénale Fréquent Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie Très fréquent Très fréquent Frissons Fréquent Très fréquent Oedème Très fréquent Très fréquent Hernie Fréquent Très fréquent Malaise Fréquent Fréquent Douleur Fréquent Très fréquent Fièvre Très fréquent Très fréquent Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines Peu fréquent Peu fréquent Les effets indésirables attribuables à une perfusion intraveineuse périphérique étaient phlébite et thrombose, tous les deux observés chez 4% des patients traités avec CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n’a pas été modifiée dans les données de sécurité à 3 ans obtenues chez les transplantés rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d’un an, mais moins de trois ans.

Infections Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %. Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Affections gastro-intestinales Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique

Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d’études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, les effets reflétaient le profil de sécurité connu du produit.

Il est attendu qu’un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par mycophénolate mofétil doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L’hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l’administration de l’aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l’aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Cholestyramine L’administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l’administration concomitante, car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

Ciclosporine A Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d’arrêt d’un traitement concomitant par la CsA, une augmentation d’environ 30 % de l’ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec la recirculation liée au cycle entéro- hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités

par un immunosupresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β -glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG, entraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie du mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt du traitement antibiotique.

Norfloxacine et métronidazole Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une dose unique de mycophénolate mofétil.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.

Isavuconazole Une augmentation de l’exposition au MPA (ASC0-∞) de 35 % a été observée lors de l’administration concomitante de l’isavuconazole.

Telmisartan L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30 %. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’isoforme uridine diphosphate glucuronyl transférase 1A9 (UGT1A9). La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d’évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Ganciclovir Du fait d’une part, des résultats d’une étude par administration d’une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d’autre part, des effets connus de l’insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l’administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l’élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n’est prévisible et l’adaptation des doses de mycophénolate

mofétil n’est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

Contraceptifs oraux La pharmacodynamie et la pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées à un degré cliniquement pertinent lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

Rifampicine Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition au MPA (ASC0-12h) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d’exposition au MPA et d’adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l’efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Sévélamer Une diminution de la Cmax et de l’ASC0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d’administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l’impact sur l’absorption du MPA. Il n’y a pas de données concernant l’utilisation du mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Tacrolimus Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l’ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n’ont pas été significativement affectés par l’administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d’environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l’administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n’a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Vaccins vivants Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le mycophénolate mofétil a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le traitement peut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, des tremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs ; code ATC : L04AA06

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules. En plus de son inhibition de l’IMPDH et de la privation de lymphocytes qui en résulte, le MPA influence également les points de contrôle cellulaires responsables de la programmation métabolique des lymphocytes. Il a été démontré, en utilisant des cellules T CD4+ humaines, que le MPA déplace les activités transcriptionnelles dans les lymphocytes d’un état prolifératif à des processus cataboliques pertinents pour le métabolisme et la survie conduisant à un état anergique des cellules T, où les cellules deviennent insensibles à leur antigène spécifique.

Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est rapidement et totalement transformé en son métabolite actif, le MPA. Le taux en pro-drogue, mycophénolate mofétil, peut être mesuré dans le sang au cours de la perfusion. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique. Du fait de la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L’ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via la recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du mycophénolate mofétil (diarrhées, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/mL), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du

médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’ASC du MPA (voir section 4.9). L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

La recirculation liée au cycle entéro-hépatique interfère avec la détermination précise des paramètres de disposition du MPA ; seules les valeurs apparentes peuvent être indiquées. Chez des volontaires sains et des patients atteints d’une maladie auto-immune, des valeurs de clairance approximatives de 10,6 L/h et 8,27 L/h respectivement et des valeurs de demi-vie de 17h ont été observées. Chez les transplantés, les valeurs moyennes de clairance étaient plus élevées (intervalle 11,9 – 34,9 L/h) et les valeurs moyennes de demi-vie plus courtes (5 – 11 h) avec peu de différence entre les patients transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques. Chez chaque patient, ces paramètres d’élimination varient en fonction du type de co-traitement avec d’autres immunosuppresseurs, du temps post- transplantation, de la concentration plasmatique d’albumine et de la fonction rénale. Ces facteurs expliquent pourquoi une exposition réduite au mycophénolate est observée lorsque le mycophénolate mofétil est co-administré avec la ciclosporine (voir rubrique 4.5) et pourquoi les concentrations plasmatiques ont tendance à augmenter avec le temps comparé à ce qui est observé immédiatement après la transplantation.

Equivalence avec la forme orale

Les valeurs de l’ASC du MPA obtenues après administration de 1 g deux fois par jour de mycophénolate mofétil par voie intraveineuse chez les transplantés rénaux dans la phase immédiate post-transplantation sont comparable s à celles observées après administration par voie orale de 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Chez les transplantés hépatiques, après administration de 1 g de mycophénolate mofétil pour perfusion 2 fois par jour suivi de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale 2 fois par jour, l’ASC du MPA est similaire à celle observée chez les transplantés rénaux après administration de 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients transplantés hépatiques souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC0-12h moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC0-12h moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n’apparaît pas nécessaire d’ajuster la posologie du mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ces processus sont probablement fonction du type d'affection. Une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Sujets âgés La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’a pas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.

Patients sous contraceptifs oraux Une étude avec le mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co- administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée à un degré cliniquement pertinent lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).