IBRANCE

Indications thérapeutiques IBRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain- 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]-négatif) : - en association avec un inhibiteur de l’aromatase ; - en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie (voir rubrique 5.1). Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH).

Posologie et mode d'administration Le traitement par IBRANCE doit être instauré et contrôlé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement par IBRANCE doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. Lorsqu’il est co-administré avec le palbociclib, l’inhibiteur de l’aromatase doit être administré selon le schéma thérapeutique indiqué dans le Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement associant le palbociclib à un inhibiteur de l’aromatase, chez les femmes en pré/périménopause doit toujours être associé à un agoniste de la LH-RH (voir rubrique 4.4). Lorsque qu’il est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillez- vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant. Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LH-RH conformément à la pratique clinique locale. Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. En cas de vomissement ou d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l’heure habituelle. Ajustements posologiques Une modification de la posologie d’IBRANCE est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter des interruptions temporaires/reports de dose, et/ou des réductions posologiques, ou des interruptions définitives de traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques 4.4 et 4.8). Tableau 1. Modifications posologiques d’IBRANCE recommandées en cas d’effets indésirables Niveau posologique Dose Dose recommandée 125 mg/jour Première réduction posologique 100 mg/jour Deuxième réduction posologique 75 mg/jour* * Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant le début du traitement par IBRANCE et au début de chaque cycle, ainsi qu’au Jour 15 des 2 premiers cycles, et selon les indications cliniques. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, la numération formule sanguine pour les cycles ultérieurs doit être surveillée tous les 3 mois, avant le début d’un cycle et selon les indications cliniques. Une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1 000/mm3 et une numération plaquettaire ≥50 000/mm3 sont recommandées pour recevoir IBRANCE.

Tableau 2. Modifications posologiques d’IBRANCE et prise en charge – Toxicités hématologiques Grade CTCAE Modifications posologiques Grade 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Grade 3a Jour 1 du cycle : Suspendre IBRANCE, jusqu’à une récupération à un grade ≤2, et répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine plus tard. Après récupération à un grade ≤2, instaurer le prochain cycle à la même dose. Jour 15 des 2 premiers cycles : En cas de grade 3 au Jour 15, poursuivre IBRANCE à la dose actuelle pour terminer le cycle et répéter la surveillance de la numération formule sanguine au Jour 22. En cas de grade 4 au Jour 22, voir les recommandations de modifications posologiques pour le grade 4 ci-dessous. Envisager une réduction de la posologie en cas de récupération prolongée (> 1 semaine) d’une neutropénie de grade 3 ou d’une neutropénie de grade 3 récidivante au Jour 1 des cycles ultérieurs. Grade 3 NANb (< 1 000 à 500/mm3) + Fièvre ≥38,5 ºC et/ou infection À tout moment : Suspendre IBRANCE jusqu’à une récupération à un grade ≤2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Grade 4a À tout moment : Suspendre IBRANCE jusqu’à une récupération à un grade ≤2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0. NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; LIN = limite inférieure de la normale a. Le tableau s’applique à tous les effets indésirables hématologiques hormis la lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple, infections opportunistes). b. NAN : Grade 1 : NAN < LIN – 1 500/mm3 ; Grade 2 : NAN 1 000 – < 1 500/mm3 ; Grade 3 : NAN 500 – < 1 000/mm3 ; Grade 4 : NAN < 500/mm3. Tableau 3. Modifications posologiques d’IBRANCE et prise en charge – Toxicités non hématologiques Grade CTCAE Modifications posologiques Grade 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Toxicité non hématologique de grade ≥3 (en cas de persistance malgré un traitement médical) Suspendre jusqu’à résolution des symptômes à :  un grade ≤1 ;  un grade ≤2 (si non considéré comme un risque de sécurité pour le patient) Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables). L’administration d’IBRANCE doit être définitivement interrompue chez les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique 4.4).

Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose recommandée d’IBRANCE est de 75 mg une fois par jour suivant le schéma 3/1 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥15 ml/min). Chez les patients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations d’ajustement posologique dans cette population de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’IBRANCE dans la population pédiatrique pour le traitement du cancer du sein. L’efficacité d’IBRANCE chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’a pas été démontrée. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. Mode d’administration IBRANCE est administré par voie orale. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les comprimés d’IBRANCE doivent être avalés entiers (ne pas les mâcher, les broyer ou les fractionner avant de les avaler). Aucun comprimé ne doit être ingéré s’il est brisé, fissuré ou endommagé d’une autre manière.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. L’utilisation de préparations à base de millepertuis. (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Femmes en pré/ périménopause Lorsque les femmes en pré/périménopause reçoivent IBRANCE en association avec un inhibiteur de l’aromatase, une ablation ou une suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH est obligatoire en raison du mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase. Palbociclib en association avec le fulvestrant a été étudié uniquement chez des femmes en pré/périménopause, associée à un agoniste de la LH-RH. Maladie viscérale grave L’efficacité et la tolérance de palbociclib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une maladie viscérale grave (voir rubrique 5.1).

Affections hématologiques Il est recommandé d’interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4. Une surveillance adaptée doit être mise en place (voir rubriques 4.2 et 4.8). Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire Une PID et/ou une pneumopathie inflammatoire sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatale, peuvent survenir chez les patients traités par IBRANCE, en association avec un traitement endocrinien. Au cours des études cliniques (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4 % des patients traités par IBRANCE ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus, 0,1 % ont été de grade 3, et aucun cas de grade 4 ou d’issue fatale n’a été rapporté. D’autres cas de PID/pneumopathie inflammatoire ont été observés après la mise sur le marché et des décès ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires indiquant une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex., hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant des nouveaux symptômes respiratoires ou s’aggravant et chez lesquels le développement d’une PID/pneumopathie inflammatoire est suspecté, le traitement par IBRANCE doit être immédiatement interrompu et le patient doit être évalué. L’administration d’IBRANCE doit être définitivement interrompue chez les patients présentant une PID ou une pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique 4.2). Infections Dans la mesure où IBRANCE présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections. Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par IBRANCE au cours d’études cliniques randomisées par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 5,6 % et 0,9 % des patients traités par IBRANCE, quelle que soit l’association (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d’infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique 4.2). Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé. Thromboembolie veineuse Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par IBRANCE (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire, et doivent recevoir un traitement médical approprié. Insuffisance hépatique IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2). Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent induire une augmentation de la toxicité (voir rubrique 4.5). Au cours du traitement par palbociclib, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. La co-administration ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d’un inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d’IBRANCE à 75 mg une fois par jour. Lors de l’interruption de l’inhibiteur puissant du CYP3A, la dose d’IBRANCE doit être augmentée (après 3 – 5 demi-vies de l’inhibiteur) pour atteindre la dose utilisée avant l’instauration de ce dernier (voir rubrique 4.5). La co-administration des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l’exposition au palbociclib et, par conséquent, un risque de manque d’efficacité. Par conséquent, l’utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de la co-administration de palbociclib avec des inducteurs du CYP3A modérés (voir rubrique 4.5). Femmes en âge de procréer ou partenaires des femmes en âge de procréer Au cours du traitement par IBRANCE, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par ex. une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique 4.5). Grossesse Il existe peu ou pas de données sur l’utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). IBRANCE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement Aucune étude n’a été menée chez l’être humain ou l’animal pour évaluer l’effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l’enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter. Fertilité Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l’accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n’a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n’a été recueillie sur la fertilité chez l’être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique 5.3). Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.

Effets indésirables Résumé du profil de tolérance Le profil de tolérance global d’IBRANCE repose sur les données regroupées de 872 patients ayant reçu du palbociclib en association avec une hormonothérapie (N = 527 en association avec le létrozole et N = 345 en association avec le fulvestrant) dans le cadre d’études cliniques randomisées menées chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2. Les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents (≥20 %), rapportés chez les patients recevant du palbociclib au cours d’études cliniques randomisées ont été les suivants : neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausées, stomatite, anémie, diarrhée, alopécie et thrombopénie. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥2 %) liés au traitement par palbociclib ont été les suivants : neutropénie, leucopénie, infections, anémie, élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), fatigue et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Des réductions ou des modifications posologiques suite à la survenue d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 38,4 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association, au cours des études cliniques randomisées. Un arrêt définitif du traitement suite à la survenue d’un effet indésirable a été nécessaire chez 5,2 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association, au cours des études cliniques randomisées. Tableau des effets indésirables Le Tableau 4 présente les données regroupées des effets indésirables observés dans le cadre de 3 études randomisées. La durée médiane du traitement par palbociclib pour l’ensemble des données au moment de l’analyse de SG finale était de 14,8 mois. Le Tableau 5 présente les anomalies biologiques observées à partir des données regroupées provenant de 3 études randomisées. Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d’organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Tableau 4. Effets indésirables sur la base des données regroupées issues de 3 études randomisées (N = 872) et de l’expérience post-commercialisation Classe de systèmes d’organes Fréquence Terme préférentiela (PT) Tous grades n (%) Grade 3 n (%) Grade 4 n (%) Infections et infestations Très fréquent Infectionsb 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropéniec 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1) Leucopénied 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) Anémiee 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) Thrombopénief 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) fréquent Neutropénie fébrile 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2) Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent

Classe de systèmes d’organes Fréquence Terme préférentiela (PT) Tous grades n (%) Grade 3 n (%) Grade 4 n (%) Appétit diminué 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0) Affections du système nerveux Fréquent Dysgueusie 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Affections oculaires Fréquent Vision trouble 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0) Augmentation de la sécrétion lacrymale 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Sécheresse oculaire 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Affections vasculaires Fréquent Thromboembolie veineusej 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0) PID/pneumopathie inflammatoirei 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Affections gastro-intestinales Très fréquent Stomatiteg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0) Nausées 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0) Diarrhée 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0) Vomissements 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Rashh 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopécie 234 (26,8) S/O S/O Sécheresse cutanée 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Fréquent Syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) Peu fréquent Lupus érythémateux cutané 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Érythème polymorphe 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2) Asthénie 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1) Fièvre 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0) Investigations Très fréquent Élévation de l’ALAT 92 (10,6) 18 (2,1) 1 (0,1) Élévation de l’ASAT 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0) Fréquent Créatinine sanguine augmentée 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2)

Classe de systèmes d’organes Fréquence Terme préférentiela (PT) Tous grades n (%) Grade 3 n (%) Grade 4 n (%) ALAT = Alanine aminotransférase ; ASAT = Aspartate aminotransférase ; PID = pneumopathie interstitielle diffuse ; N/n = nombre de patients ; N/A= not applicable. a. Les PT sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1. b. Le terme Infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d’organes Infections et infestations. c. Le terme Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminuées. d. Le terme Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminuées. e. Le terme Anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminué. f. Le terme Thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée. g. Le terme Stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, inconfort oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite. h. Le terme Rash inclut les PT suivants : rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash érythémateux, rash papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique. i. Le terme PID/pneumopathie inflammatoire inclut tous les PT rapportés faisant partie de la requête MedDRA normalisée (Standardised MedDRA Query, SMQ) Pneumopathie interstitielle diffuse (restreinte). j. Le terme Thromboembolie veineuse inclut les PT suivants : embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde, embolie périphérique, thrombose. Tableau 5. Anomalies biologiques observées à partir des données regroupées provenant de 3 études randomisées (N = 872) IBRANCE plus létrozole ou fulvestrant Bras comparateurs* Anomalies biologiques Tous grades % Grade 3 % Grade 4 % Tous grades % Grade 3 % Grade 4 % Globules blancs diminués 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 Neutrophiles diminués 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 Créatinine sanguine augmentée 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 Anémie 80,1 5,6 N/A 42,1 2,3 N/A Plaquettes diminuées 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0 Élévation de l’ASAT 55,5 3,9 0,0 43,3 2,1 0,0 Élévation de l’ALAT 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0,0 ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase ; N = nombre de patients ; N/A = non applicable. Remarque : les résultats de laboratoire sont classés en fonction du degré de gravité des critères CTCAE du NCI (version 4.0). * létrozole ou fulvestrant Description des effets indésirables sélectionnés Globalement, une neutropénie, tous grades confondus, a été rapportée chez 716 (82,1 %) patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 500 (57,3 %) patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 97 (11,1 %) patients (voir Tableau 4). Au cours de 3 études cliniques randomisées, le délai médian jusqu’au premier épisode de neutropénie tous grades confondus a été de 15 jours (12 – 700 jours) et la durée médiane d’une neutropénie d’un grade ≥3 a été de 7 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9 % des patients recevant le palbociclib en association avec le fulvestrant et chez 1,7 % des patients recevant le palbociclib en association avec le létrozole. La neutropénie fébrile a été rapportée chez environ 2 % des patients exposés à IBRANCE au cours de la totalité du programme clinique.

Population pédiatrique Le palbociclib, en association avec une chimiothérapie, a été évalué chez 79 patients pédiatriques présentant des tumeurs solides incluant des sarcomes d’Ewing (SEW) récidivants ou réfractaires dans le cadre de l’étude A5481092 (voir rubrique 5.1). Le profil de sécurité du palbociclib dans cette population pédiatrique était cohérent avec le profil de sécurité connu dans la population adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage En cas de surdosage par palbociclib, une toxicité aussi bien gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements) qu’hématologique (par ex., neutropénie) peut survenir. Un traitement symptomatique général devra être instauré. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l’enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A. Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du palbociclib Effet des inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante de multiples doses de 200 mg d’itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) respectivement d’environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration avec des inhibiteurs légers et modérés du CYP3A. Effet des inducteurs du CYP3A L’administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l’ASCinf et la Cmax respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE a diminué l’ASCinf et la Cmax de palbociclib respectivement de 32 % et 11 %, par rapport à une dose unique de 125 mg d’IBRANCE administrée seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le traitement est administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique 4.4). Effets des agents à action antiacide L’administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un IPP, et d’un seul comprimé d’IBRANCE 125 mg, à jeun, n’a eu aucun effet sur le taux et le degré d’absorption du palbociclib, par rapport à l’administration d’un seul comprimé d’IBRANCE 125 mg en monothérapie. Compte tenu de l’effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux comparé aux IPP, aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des antiacides locaux n’est à prévoir sur l’exposition au palbociclib. Effets du palbociclib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l’état d’équilibre. L’administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l’ASCinf et la Cmax du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l’administration du midazolam seul. Lors de la co-administration avec IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats sensibles du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), IBRANCE pouvant augmenter leur exposition. Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le létrozole Des données issues de la partie de l’évaluation portant sur les interactions médicamenteuses d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont démontré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse entre le palbociclib et le létrozole lors de la co-administration des deux médicaments. Effet du tamoxifène sur l’exposition au palbociclib Les données d’une étude d’interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains de sexe masculin ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu’une dose unique de palbociclib était co-administrée avec de multiples doses de tamoxifène ou lorsque le palbociclib était administré seul. Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le fulvestrant Des données issues d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont montré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse significative entre le palbociclib et le fulvestrant lors de la co-administration des deux médicaments. Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux Aucune étude d’interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux n’a été menée (voir rubrique 4.6). Études in vitro avec des transporteurs Les données in vitro indiquent que le palbociclib peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein,

BCRP) intestinales. Par conséquent, l’administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex. pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Les données in vitro indiquent que le palbociclib pourrait inhiber le système de transport cationique organique OCT1 et donc pourrait augmenter l’exposition des médicaments substrats de ce transporteur (par ex., metformine). Interaction médicamenteuse entre le palbociclib et les statines L’utilisation concomitante du palbociclib et de statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la BCRP peut augmenter le risque de rhabdomyolyse en raison de l’augmentation de la concentration plasmatique des statines. Des cas de rhabdomyolyse, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés à la suite de la co-administration de palbociclib et de simvastatine ou d’atorvastatine.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines IBRANCE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, IBRANCE peut entraîner une fatigue et les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EF01. Mécanisme d’action Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. Effets pharmacodynamiques En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L’examen de l’activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Toutefois, dans une étude de suivi avec des échantillons de tumeur fraîche, aucune relation entre l’expression de RB1 et la réponse de la tumeur n’a été observée. De même, aucune relation n'a été observée lors de l'étude de la réponse au palbociclib dans des modèles in vivo avec des xénogreffes dérivées de patients (modèles PDX). Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance (voir rubrique 5.1). Électrophysiologie cardiaque L’effet du palbociclib sur l’intervalle QT, corrigé en fonction de l’intervalle de la fréquence cardiaque (QTc), a été évalué à l’aide des modifications évaluées par ECG à des intervalles prédéfinis à partir de l’inclusion et des données pharmacocinétiques correspondantes chez 77 patients atteints d’un cancer du sein avancé. Le palbociclib n’a pas prolongé le QTc de manière cliniquement significative à la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1).

Efficacité et sécurité cliniques Étude de phase III randomisée PALOMA-2 : IBRANCE en association avec le létrozole L’efficacité du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d’une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2 n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée Au total, 666 femmes ménopausées ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association palbociclib plus létrozole ou l’association placebo plus létrozole et stratifiées selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral), l’intervalle libre sans maladie après la fin du traitement (néo) adjuvant jusqu’à la récidive de la maladie (métastatique de novo versus 12 mois versus > 12 mois), et selon le type de traitement antitumoral (néo) adjuvant préalable (traitement hormonal antérieur versus aucun traitement hormonal antérieur). Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n’ont pas été éligibles à l’inclusion dans l’étude. Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction du premier évènement survenu. Un cross-over entre les bras de traitement n’a pas été autorisé. Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus létrozole et placebo plus létrozole. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 62 ans (de 28 à 89 ans), 48,3 % des patientes ont été traitées par chimiothérapie et 56,3 % des patientes ont reçu un traitement antihormonal dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant avant leur diagnostic de cancer du sein avancé tandis que 37,2 % des patientes n’ont reçu aucun traitement systémique antérieur dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant. La majorité des patientes (97,4 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion, 23,6 % des patientes présentaient uniquement des atteintes osseuses et 49,2 % des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : taux de réponse objective (TRO), taux de bénéfice clinique (TBC), survie globale (SG), tolérance, et modification de la qualité de vie (QdV). À la date du gel des données du 26 février 2016, l’étude a atteint son objectif principal concernant l’amélioration de la SSP. Le risque relatif (RR) observé a été de 0,576 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46 – 0,72) en faveur de l’association palbociclib plus létrozole, avec une valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié de < 0,000001. Une analyse actualisée des critères d’évaluation principal et secondaires a été effectuée après 15 mois de suivi supplémentaires (date du gel des données : 31 mai 2017). Au total, 405 événements de SSP ont été observés ; 245 événements (55,2 %) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72,1 %) dans le bras comparateur, respectivement. Le Tableau 6 présente les résultats d’efficacité basés sur les analyses primaires et actualisées de l’étude PALOMA–2, telles qu’évaluées par l’investigateur et par le comité de revue indépendant.

Tableau 6. PALOMA-2 (population en intention de traiter) - Résultats d’efficacité basés sur les dates de gel des données primaires et actualisées Analyse primaire (Au 26 février 2016) Analyse actualisée (Au 31 mai 2017) IBRANCE plus létrozole (N = 444) Placebo plus létrozole (N = 222) IBRANCE plus létrozole (N = 444) Placebo plus létrozole (N = 222) Survie sans progression selon l’évaluation de l’investigateur Nombre d’événements (%) 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1) SSP médiane [mois (IC à 95 %)] 24,8 (22,1, NE) 14,5 (12,9, 17,1) 27,6 (22,4, 30,3) 14,5 (12,3, 17,1) Risque relatif [(IC à 95 %) et valeur de p] 0,576 (0,463, 0,718), p < 0,000001 0,563 (0,461, 0,687), p < 0,000001 Survie sans progression selon l’évaluation du comité indépendant Nombre d’événements (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2) SSP médiane [mois (IC à 95 %)] 30,5 (27,4, NE) 19,3 (16,4, 30,6) 35,7 (27,7, 38,9) 19,5 (16,6, 26,6) Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p unilatérale 0,653 (0,505, 0,844), p = 0,000532 0,611 (0,485, 0,769), p = 0,000012 TRO* [% (IC à 95 %)] 46,4 (41,7, 51,2) 38,3 (31,9, 45,0) 47,5 (42,8, 52,3) 38,7 (32,3, 45,5) TRO* maladie mesurable [% (IC à 95 %)] 60,7 (55,2, 65,9) 49,1 (41,4, 56,9) 62,4 (57,0, 67,6) 49,7 (42,0, 57,4) TBC* [% (IC à 95 %)] 85,8 (82,2, 88,9) 71,2 (64,7, 77,0) 85,6 (82,0, 88,7) 71,2 (64,7, 77,0) N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; SSP = survie sans progression. * Les résultats des critères d’évaluation secondaires reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1. Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP basées sur la date de gel des données actualisées du 31 mai 2017 sont présentées à la Figure 1 ci-dessous.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – Étude PALOMA-2 (31 mai 2017) PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo. Une série d’analyses en sous-groupes prédéfinis de la SSP ont été effectuées en fonction des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d’évaluer la cohérence interne de l’effet du traitement. Dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales dans les analyses primaires et actualisées. D’après la date de gel des données du 31 mai 2017, cette réduction du risque a continué d’être observée dans les sous-groupes suivants : (1) patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,47, 0,81] survie sans progression médiane [SSPm] de 19,3 versus 12,3 mois), ou ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,37, 0,67], SSPm 35,9 versus 17,0 mois) et (2) patientes présentant uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,41 [IC à 95 % : 0,26, 0,63], SSPm 36,2 versus 11,2 mois), ou ne présentant pas uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,50, 0,78], SSPm 24,2 versus 14,5 mois). De la même façon, dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez 512 patientes avec des tumeurs testées positives à la protéine Rb en immunohistochimie (IHC) (RR de 0,543 [IC à 95 % : 0,433, 0,681], SSPm 27,4 versus 13,7 mois). Pour les 51 patientes à IHC négative à la protéine Rb, la différence entre les deux bras de traitement n’était pas statistiquement significative (RR de 0.868 [95% CI : 0,424, 1,777], SSPm 23,2 versus 18,5 mois) pour le traitement palbociclib plus létrozole versus placebo plus letrozole, respectivement. Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et temps jusqu’à obtention de la réponse [TRT]) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale basés sur la date de gel des données actualisée du 31 mai 2017 sont présentés au tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité chez les patientes présentant une maladie viscérale ou non viscérale de l’étude PALOMA–2 (population en intention de traiter ; date de gel des données du 31 mai 2017) Maladie viscérale Maladie non viscérale IBRANCE plus létrozole (N = 214) Placebo plus létrozole (N = 110) IBRANCE plus létrozole (N = 230) Placebo plus létrozole (N = 112) TRO [% (IC à 95 %)] 59,8 (52,9, 66,4) 46,4 (36,8, 56,1) 36,1 (29,9, 42,7) 31,3 (22,8, 40,7) TRT, médiane [mois (intervalle)] 5,4 (2,0, 30,4) 5,3 (2,6, 27,9) 3,0 (2,1, 27,8) 5,5 (2,6, 22,2) N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d’après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale Au moment des analyses actualisées, le délai moyen entre la randomisation et le deuxième traitement était de 38,8 mois dans le bras palbociclib plus létrozole et de 28,8 mois dans le bras placebo plus letrozole, RR 0,73 (IC à 95% : 0,58, 0,91). Les résultats de l’analyse de SG finale de l’étude PALOMA-2 sont présentés dans le tableau 8. Après une durée médiane de suivi de 90 mois, les résultats de SG finale n’étaient pas statistiquement significatifs. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la figure 2. Tableau 8. PALOMA-2 (population en intention de traiter) — Résultats de survie globale finale Survie globale (SG) finale (date de gel des données du 15 novembre 2021) IBRANCE plus létrozole (N = 444) Placebo plus létrozole (N = 222) Nombre d’événements (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Nombre de sujets faisant toujours l’objet d’un suivi (%) 112 (25,2) 43 (19,4) SG médiane (mois [IC à 95 %]) 53,9 (49,8, 60,8) 51,2 (43,7, 58,9) Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p† 0,956 (0,777, 1,177), p = 0,6755†* IC = intervalle de confiance. * Non statistiquement significatif. † Valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral) par randomisation.

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) — PALOMA-2 PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PBO = placebo. Étude de phase III randomisée PALOMA-3 : IBRANCE en association avec le fulvestrant L’efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d’une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double insu, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique, RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant ou métastatique. Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées : selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l’entrée dans l’étude (pré/périménopause versus ménopause), et à la présence de métastases viscérales. Des femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LH-RH. Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée/ métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n’ont pas été éligibles à l’inclusion dans l’étude. Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier évènement. Un cross-over entre les bras de traitement n’a pas été autorisé. Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre le bras palbociclib plus fulvestrant et le bras placebo plus fulvestrant. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la

majorité des patientes étaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avant détérioration du critère composite de la douleur. L’étude a atteint son critère principal concernant l’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont passé la limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Des données d’efficacité actualisées plus récemment sont présentées dans le Tableau 9. Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse de SG finale a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif au seuil de signification prédéfini de 0,0235 (unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5 % des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression. Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données de SG finales provenant de l’étude PALOMA-3 sur la SG sont présentés dans le Tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées aux Figures 3 et 4, respectivement. Tableau 9. Résultats d’efficacité – PALOMA-3 (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015) IBRANCE plus fulvestrant (N = 347) Placebo plus fulvestrant (N = 174) Survie sans progression (SSP) Nombre d’événements (%) 200 (57,6 %) 133 (76,4 %) Médiane [mois (IC à 95 %)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p 0,497 (0,398 – 0,620), p < 0,000001 Critères d’évaluation secondaires TRO [% (IC à 95 %)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) TRO (maladie mesurable) [%IC à 95 %)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) TBC [% (IC à 95 %)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018) Nombre d’événements (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Médiane [mois (IC à 95 %)] 34,9 (28,8, 40,0) 28,0 (23,6, 34,6)

Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015) IBRANCE plus fulvestrant (N = 347) Placebo plus fulvestrant (N = 174) Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p† 0,814 (0,644, 1,029) p = 0,0429†* TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; ; TRO = taux de réponse objective. Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1. * Non statistiquement significatif. † Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothérapie antérieure par randomisation. Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 23 octobre 2015) FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo. Dans le bras palbociclib plus fulvestrant, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en préménopause/périménopause (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmes ménopausées (RR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 – 0,65]) et les patientes ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 – 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32 – 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 – 0,76]), ou ≥3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018) FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PBO = placebo. Le Tableau 10 présente d’autres mesures d’efficacité (TRO et TRT) évaluées dans les sous-groupes de patientes avec ou sans atteinte viscérale. Tableau 10.Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA-3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT]) Maladie viscérale Maladie non viscérale IBRANCE plus fulvestrant (N=206) Placebo plus fulvestrant (N=105) IBRANCE plus fulvestrant (N=141) Placebo plus fulvestrant (N=69) TRO [% (IC à 95%)] 35,0 (28,5, 41,9) 13,3 (7,5, 21,4) 13,5 (8,3, 20,2) 14,5 (7,2, 25,0) TRT, Médiane [mois (intervalle)] 3,8 (3,5, 16,7) 5,4 (3,5, 16,7) 3,7 (1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7) N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d’après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aide du questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ou « EORTC QLQ- C30 » et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras palbociclib plus fulvestrant et 166 patientes du bras fulvestrant seul ont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visite après le début de l’étude. Le délai avant détérioration était pré-défini comme étant le délai entre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice symptomatique en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l’association de placebo et de fulvestrant (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois. RR = 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p < 0,001).

Population pédiatrique La partie ouverte et randomisée de phase 2 de l’étude A5481092 a comparé l’efficacité de l’association du palbociclib, de l’irinotécan (IRN) et du témozolomide (TMZ) par rapport à l’association de l’IRN et du TMZ seuls dans le traitement de patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 18 ans) et de jeunes adultes (âgés de 18 à 20 ans) atteints de sarcomes d’Ewing récidivants ou réfractaires pour qui aucun traitement standard n’est disponible. L’analyse intermédiaire pré-spécifiée a été réalisée sur la base de 33 événements de survie sans événement (SSE) (61,1 % des 54 participants). Le HR observé pour l’association palbociclib + IRN + TMZ comparé à l’association IRN + TMZ seuls était de 2,03 (IC à 95 % : 0,902, 4,572 ; valeur de p unilatérale stratifiée = 0,9621). L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec IBRANCE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, notamment de cancer du sein avancé et chez des volontaires sains. Absorption La Cmax du palbociclib est généralement observée entre 4 et 12 heures (temps pour atteindre la concentration maximale [Tmax]) après une administration orale de comprimés d’IBRANCE. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46 %. Dans l’intervalle posologique de 25 mg à 225 mg, l’aire sous la courbe (ASC) et la Cmax augmentent en général de façon proportionnelle à la dose. L’état d’équilibre est atteint dans les 8 jours suivant une administration quotidienne répétée. Avec une administration quotidienne répétée, le palbociclib s’accumule selon un ratio d’accumulation médian de 2,4 (entre 1,5 et 4,2). Effet des aliments L’ASCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté de 22 % et de 26 %, respectivement, lorsque les comprimés d’IBRANCE ont été administrés avec un repas riche en matières grasses et en calories (environ 800 à 1 000 calories dont 150, 250, et 500 à 600 calories provenant des protéines, des glucides et des lipides, respectivement), et de 9 % et 10 %, respectivement, lorsque les comprimés d’IBRANCE ont été administrés avec un repas modérément riche en matières grasses et standard en calories (environ 500 à 700 calories dont 75 à 105, 250 à 350, et 175 à 245 calories provenant des protéines, des glucides et des lipides, respectivement), par rapport aux comprimés d’IBRANCE administrés après une nuit de jeûne. Compte tenu de ces résultats, les comprimés de palbociclib peuvent être administrés avec ou sans nourriture. Distribution La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d’environ 85 %, sans dépendance vis-à-vis de la concentration. La fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain in vivo a augmenté progressivement avec l’aggravation de la fonction hépatique. Aucune tendance évidente n’a pu être observée au niveau de la fl moyenne du palbociclib dans le plasma humain in vivo lors de l’aggravation de la fonction rénale. In vitro, la captation de palbociclib dans les hépatocytes humains s’est faite majoritairement par une diffusion passive. Palbociclib n’est pas un substrat d’OATP1B1 ou d’OATP1B3.

Biotransformation Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l’homme. Après une administration orale d’une dose unique de 125 mg de [14C] palbociclib chez l’homme, les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent l’oxydation et la sulfonation, l’acylation et la glucuronidation ne constituant que des voies mineures. Le palbociclib a été la principale entité circulante dans le plasma dérivée du médicament. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant lié au médicament, représentant 25,8 % de la dose administrée. Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains, des fractions hépatiques cytosoliques et S9 et des enzymes sulfotransférases recombinantes (SULT) ont indiqué que le CYP3A et le SULT2A1 sont principalement impliqués dans le métabolisme du palbociclib. Élimination La moyenne géométrique apparente de la clairance orale (CL/F) du palbociclib a été de 63 l/h, tandis que la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne a été de 28,8 heures chez des patients atteints de cancer du sein avancé. Chez 6 sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose orale unique de [14C] palbociclib, un pourcentage médian de 92 % de la dose totale radioactive administrée a été retrouvé en 15 jours ; les fèces (74 % de la dose) ont constitué la principale voie d’excrétion, avec 17 % de la dose retrouvée dans les urines. L’excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l’urine a représenté respectivement 2 % et 7 % de la dose administrée. In vitro, le palbociclib n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6, et n’est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 aux concentrations cliniquement significatives. Les évaluations in vitro indiquent que le palbociclib a un faible potentiel inhibiteur de l’activité du transporteur d’anions organiques-1 (organic anion transporter 1, OAT1), OAT3, du transporteur de cations organiques-2 (organic cation transporter 2, OCT2), du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), OATP1B3 et de la pompe d’exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP) aux concentrations cliniquement significatives. Populations particulières Âge, sexe et masse corporelle Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population menée chez 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes, âgés de 22 à 89 ans et de poids corporel compris entre 38 et 123 kg), le sexe n’a eu aucun effet sur l’exposition au palbociclib, et l’âge et la masse corporelle n’ont pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition au palbociclib. Population pédiatrique L’exposition au palbociclib chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires était similaire dans tous les groupes d’âge (≤6 ans, de > 6 à < 12 ans, de ≥12 à < 18 ans et ≥18 ans) pour un intervalle posologique compris entre 55 et 95 mg/m2 (posologie du palbociclib normalisée en fonction de la surface corporelle) administré par voie orale une fois par jour du Jour 1 au Jour 14, suivi de 7 jours sans traitement. L’exposition au palbociclib à l’état d’équilibre à la dose de 75 mg/m2 administrée une fois par jour dans la population pédiatrique était similaire à celle observée chez les participants adultes à la dose approuvée de 125 mg une fois par jour (administrée du Jour 1 au Jour 21, suivi de 7 jours sans traitement). Insuffisance hépatique Les données issues d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets présentant différents degrés de fonction hépatique indiquent que l’exposition non liée au palbociclib (ASCinf non liée) a diminué de 17 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et a

augmenté de respectivement 34 % et 77 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition maximale non liée au palbociclib (Cmax non liée) a été augmentée respectivement de 7 %, 38 % et 72 % pour l’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. En outre, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer avancé, parmi lesquels 40 patients présentaient une insuffisance hépatique légère d’après la classification du National Cancer Institute (NCI) (bilirubine totale ≤limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et toute valeur de l’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib. Insuffisance rénale Les données issues d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale indiquent que l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) a augmenté respectivement de 39 %, 42 % et 31 % pour l’insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ClCr < 90 ml/min), modérée (30 ml/min ≤ClCr < 60 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min). L’exposition maximale au palbociclib (Cmax) a été augmentée respectivement de 17 %, 12 % et 15 % pour l’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. En outre, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer avancé parmi lesquels 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 29 patients une insuffisance rénale modérée, l’insuffisance rénale légère et modérée n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n’ont pas été étudiées chez les patients nécessitant une hémodialyse. Origine ethnique Au cours d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, les valeurs de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib ont été plus élevées respectivement de 30 % et de 35 % chez les sujets japonais par rapport aux sujets non asiatiques après l’administration d’une dose unique par voie orale. Néanmoins, ce résultat ne s’est pas reproduit de manière cohérente au cours d’études ultérieures menées chez des patients japonais ou asiatiques atteints d’un cancer du sein suite à l’administration de doses multiples. D’après une analyse des données cumulatives de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi et d’efficacité parmi les populations asiatiques et non asiatiques, aucun ajustement posologique en fonction de la race asiatique n’est considéré comme nécessaire.