CYTOTERE

Indications thérapeutiques

Cancer du sein

TAXOTERE en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du : • cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire • Cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour TAXOTERE 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

• Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Base de données MeDRA des classes de système d’organe Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations Infections (G3/4: 6,3%) ; Infections neutropéniques

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 0,6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie (G3/4: 76,3%) ; Anémie (G3/4: 9,2%) ; Thrombopénie (G3/4: 5,2%) Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (jamais sévère)

Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie (G3/4 : 0,6%)

Affection du système nerveux Dysgueusie/Parosmie ; Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,6%) Vertige

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement ; Conjonctivite

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Troubles de l’audition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique (G3/4: 1,7%) Arythmie (G3/4: 0,6%) Affections vasculaires

Troubles veineux (G3/4 : 0,6%)

Affections gastro- intestinales

Nausées (G3/4: 0,6%) ; Stomatite (G3/4: 4,0%) ; Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; Vomissements (G3/4: 0,6%) Constipation ; Œsophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4 : 0,6%) ; Douleur abdominale ; Dyspepsie ; Hémorragie gastro- intestinale (G3/4: 0,6%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (G3/4: 10,9%) Rash avec prurit ; Peau sèche ; Desquamation (G3/4: 0,6%)

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6%)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Léthargie (G3/4 : 3,4%) ; Fièvre (G3/4: 0,6%) ; Rétention hydrique ; Œdème

Investigations

Augmentation du poids

• Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Base de données MeDRA des classes de système d’organe Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations Infection (G3/4: 3,6%) Infection avec neutropénie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisé (incluant kystes et polypes)

Douleur cancéreuse (G3/4: 1,2%)

Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie (G3/4: 83,5%); anémie (G3/4 : 12,4%); thrombopénie (G3/4: 4,0%) ; Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie (G3/4: 12,0%)

Affections du système nerveux Dysgueusie/parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 1,2%) Vertiges (G3/4: 2,0%) ; Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0,4%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement Conjonctivite Affections de l’oreille et du labyrinthe Trouble de l’audition (G3/4: 1,2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 2,0%) Ischémie myocardique Affections vasculaires

Troubles veineux Affections gastro- intestinales Nausées (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%); Vomissements (G3/4: 8,4%); Diarrhées (G3/4: 6,8%); Oesophagite/dysphagi e/ odynophagie (G3/4: 12,0%); Constipation (G3/4 : 0,4%) Dyspepsie (G3/4: 0,8%) ; Douleurs gastro- intestinales (G3/4 : 1,2%) ; Hémorragie gastro- intestinale (G3/4: 0,4%)

Affections de la peau et du tissu sous- cutanée Alopécie (G3/4 : 4,0%) ; Rash avec prurit Peau sèche ; Desquamation

Affections musqulo- squelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,4%)

Base de données MeDRA des classes de système d’organe Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Léthargie (G3/4: 4,0%) ; Fièvre (G3/4: 3,6%) ; Rétention hydrique (G3/4: 1,2%) ; Oedèmes (G3/4: 1,2%)

Investigations Perte de poids

Augmentation du poids

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché :

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : Des cancers secondaires (fréquence inconnue), incluant le lymphome non hodgkinien, ont été rapportés avec le docétaxel lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements anticancéreux connus pour être associés à des cancers secondaires. La leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique ont été rapportés (peu fréquent) dans les études cliniques pivotales dans le cancer du sein avec le schéma posologique TAC.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire : Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés. Des réactions d’hypersensibilité (fréquence non déterminée) ont été rapportées avec le docétaxel chez des patients ayant auparavant développé des réactions d’hypersensibilité au paclitaxel.

Affections du système nerveux : De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires : De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l’arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe : De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques : De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés. Des arythmies ventriculaires comprenant notamment des tachycardies ventriculaires (fréquence non déterminée), parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le docetaxel en associations avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide.

Affections vasculaires : Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfois fatale ont été rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales : De rares cas d’entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue). De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux, incluant des entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires : De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : De cas de lupus érythémateux cutané et d’éruptions bulleuses tel qu’un érythème polymorphe et des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le docétaxel. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie permanente (fréquence indéterminée) ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aiguë tels qu’une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro- intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Réaction de rappel au niveau du site d’injection : des cas de résurgence de réactions cutanées au niveau d’un précédent site d’extravasation de docétaxel ont été observés au décours d’une administration de docétaxel sur un site différent (fréquence non déterminée).

Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie ont été observées, généralement associées à des troubles gastro-intestinaux et notamment des diarrhées. Des cas de syndrome de lyse tumorale, potentiellement fatals, ont été rapportés (fréquence indéterminée).

Troubles musculosquelettiques Des cas de myosite ont été rapportés avec le docétaxel (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. paragraphes 4. 2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (cf. paragraphe 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté ≥1500/mm3 (cf. paragraphe 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (cf. paragraphe 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (cf. paragraphes 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir rubrique 4.2 et 4.8).

Réactions gastro-intestinales

Une précaution est recommandée pour les patients présentant une neutropénie, particulièrement à risque de développer des complications gastro-intestinales. Bien que la majorité des cas a eu lieu durant le premier ou le deuxième cycle de traitements à base de docétaxel, des entérocolites peuvent se développer à tout moment, pouvant être fatales dès le premier jour de la survenue. Les patients doivent être étroitement surveillés en raison du risque de manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale grave (cf. paragraphes 4.2, 4.4 Hématologie, et 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d’une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l’interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l’arrêt immédiat du docétaxel et l’instauration d’un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité sévères. Les patients ayant précédemment développé une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel sont susceptibles de développer une réaction d’hypersensibilité au docétaxel, y compris des réactions d’hypersensibilité plus sévères. Ces patients doivent être surveillés étroitement lors de l’initiation d’un traitement par le docétaxel.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (cf. paragraphe 4.2). Des effets indésirables cutanés sévères tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le traitement par docétaxel. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces manifestations cutanées graves et étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, l’interruption du docétaxel doit être considérée.

Rétention liquidienne

Les patients présentant une rétention liquidienne sévère telle qu’épanchement pleural, épanchement cardiaque et ascite devront être particulièrement surveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (cf. paragraphe 4.2). Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile, l’étude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (cf. paragraphe

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes recevant du docétaxel doivent être avertis de ne pas débuter de grossesse pour les premières, de ne pas concevoir d’enfant pour les seconds et d’informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit.

En raison du risque génotoxique du docétaxel (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant 2 mois après l’arrêt du traitement par docétaxel. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après l’arrêt du traitement par docétaxel.

Grossesse

Aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte n’est disponible. Le docétaxel s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n’est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allaitement devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.

Fertilité

Les études chez l’animal ont montré que le docétaxel pouvait altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les hommes traités par docétaxel doivent se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez : • 1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie. • 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine. • 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine. • 92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab. • 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine. • 332 patients (TAX 327) ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont présentés). • 1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous). • 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5 fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous). • 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous). • 545 patients (étude STAMPEDE) traités par docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone et un ADT.

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à, <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d’apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres cytotoxiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs. 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Pour l’association à l’ADT et à la prednisone ou la prednisolone (étude STAMPEDE), les effets indésirables survenant au cours des 6 cycles de traitement par docétaxel et ayant une incidence d’au moins 2% supérieure dans le bras de traitement par docétaxel par rapport au bras contrôle sont présentés et gradés selon l’échelle CTCAE.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :

Affections du système immunitaire :

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (cf. paragraphe 4.4).

Affections du système nerveux :

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (cf. paragraphes

Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l’administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole et l’érythromycine. La prudence s’impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l’un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un

inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co- administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n’aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l’érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n’ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n’a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n’a pas eu d’influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament et les effets secondaires peuvent avoir un effet sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4 et 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avertis de l’impact potentiel de la quantité d’alcool et des effets secondaires du médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et doivent être conseillés de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines s’ils ressentent ces effets secondaires durant le traitement.

Propriétés Pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l’interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Efficacité et tolérance cliniques

Cancer du sein

TAXOTERE en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxela été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie

compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC. Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois Une survie sans maladie significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45% respectivement), soit une réduction du risque absolu 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans maladie Survie globale Sous-groupe de patientes Nombre de patientes Risque Relatif* IC 95% p = Risque Relatif* IC 95% p = No de ganglions envahis

Total

0,80 0,68- 0,93 0,0043 0,74 0,61- 0,90 0,0020 1-3

0,72 0,58- 0,91 0,0047 0,62 0,46- 0,82 0,0008 4+

0,87 0,70- 1,09 0,2290 0,87 0,67- 1,12 0,2746 *Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans maladie et une survie globale plus longue que FAC.

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de TAXOTERE dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit TAXOTERE 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale>2cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,68, 95% IC (0,49-0,93), p=0,01). Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC, (0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes. Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63- 1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de patientes Nombre de patientes dans le groupe TAC Survie sans maladie Hazard ratio* 95% IC Globale

0,68 0,49-0,93 Age Catégorie1 <50ans >50ans

0,67 0,67

0,43-1,05 0,43-1,05 Age Catégorie2 <35ans >35ans

0,31 0,73

0,11-0,89 0,52-1,01 Statut des récepteurs hormonaux Négatif Positif

0,7 0,62

0,45-1,1 0,4-0,97 Taille tumorale <2cm >2cm

0,69 0,68

0,43-1,1 0,45-1,04 Grade histologique Grade 1 (inclus grade non évalué) Grade 2 Grade 3

0,79

0,77 0,59

0,24-2,6

0,46-1,3 0,39-0,9 Statut ménopause Pré-ménopause Post-ménopause

0,64 0,72

0,40-1 0,47-1,12 *un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique qu TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :

TAC FAC Hazard ratio (TAC/FAC)

Sous-groupes (n=539) (N=521) (95% IC) Valeur de p Conformité à l’indication d’une chimiothérapiea

Non

18/214 (8.4%)

26/227 (11.5%)

0.796 (0.434 - 1.459)

0.4593 Oui

48/325 (14.8%)

69/294 (23.5%)

0.606 (0.42 - 0.877)

0.0072

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes RP = récepteurs à la progestérone a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.

TAXOTERE en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d’un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d’une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Après échec d’une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%, p = 0,01) et réduit le délai d’obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007). Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d’une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d’évolution fatale).

Chez les patientes en échec d’une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01)

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines. Sans modifier l’objectif primaire (taux de réponse global : 32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 vs 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane (15,3 vs 12,7 mois ; p = 0,03), Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).

TAXOTERE en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

 Le temps jusqu’à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,4–42,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95%: 27,4–36,0) dans le bras AC.  Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,8–65,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,8–53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque

sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG ≥20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG ≥30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive). Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l’aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

TAXOTERE en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Paramètres docétaxel plus trastuzumab1 n = 92 docétaxel n = 94 Taux de réponse (IC 95%) 61% (50-71) 34% (25-45) Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95%)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2) Temps médian jusqu’à progression (mois) (IC 95%) 10.6 (7,6-12,9) 5.7 (5,0-6,5) Durée médiane de survie (mois) (IC 95%) 30,52 (26,8-na) 22,12 (17,6-28,9) “na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint. 1 Analyse de toute la population (en intention de traiter) 2 Médiane de survie estimée

TAXOTERE en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l’emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement d’une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capecitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l’investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d’une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu’à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16%). L’utilisation d’analgésiques morphiniques (p < 0,01), d’analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d’autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs. Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

TAXOTERE en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :

TCis n = 408 VCis n = 404 Analyse statistique Survie globale (objectif primaire) :

Survie médiane (mois)

Taux de Survie à 1 an (%)

Taux de Survie à 2 ans (%)

Risque relatif : 1,122 [IC97,2% : 0,937 ; 1,342]* Différence entre les traitements : 5,4% [IC95% : -1,1 ; 12,0] Différence entre les traitements : 6,2% [IC95% : 0,2 ; 12,3] 11,3

10,1

Temps médian jusqu’à progression (semaines) 22,0 23,0 Risque relatif : 1,032 [IC95% : 0,876 ; 1,216] Taux de réponse global (%) 31,6 24,5 Différence entre les traitements : 7,1% [IC95% : 0,7 ; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ont été évaluées lors d’une étude de Phase III randomisée multicentrique (TAX327). Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants : • Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles. • Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi d’une semaine de repos pendant 5 cycles. • Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles. Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras TAXOTERE comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Critères docétaxel toutes les 3 semaines docétaxel toutes les semaines Mitoxantrone toutes les trois semaines Nombre de patients Survie médiane (mois) IC 95% Risque relatif IC 95% Valeur du p†*

18,9 (17,0 – 21,2) 0,761 (0,619 – 0,936) 0,0094

17,4 (15,7 – 19,0) 0,912 (0,747 – 1, 113) 0,3624

16,5 (14,4 – 18,6) -- -- -- Nombre de patients Taux de réponse du PSA** (%) IC 95% Valeur du p*

45,4 (39,5 – 51,3) 0,0005

47,9 (41,9 – 53,9) < 0,0001

31,7 (26,4 – 37,3) -- Nombre de patients Taux de réponse à la douleur (%) IC 95% Valeur du p*

34,6 (27,1 – 42,7) 0,0107

31,2 (24,0 – 39,1) 0,0798

21,7 (15,5 – 28,9) -- Nombre de patients Taux de réponse tumoral (%) IC 95% Valeur du p*

12,1 (7,2 – 18,6) 0,1112

8,2 (4,2 – 14,2) 0,5853

6,6 (3,0 – 12,1) -- † test log rank stratifié *Seuil de signification statistique = 0,0175 **PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible Etude STAMPEDE

L’efficacité et la tolérance de docétaxel en association au traitement standard (ADT) chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé à haut risque ou un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible ont été évaluées lors d’une étude randomisée, multicentrique, multi-bras, multi- stades, avec un design homogène de phase II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Au total, 1776 patients masculins ont été randomisés dans les bras de traitements suivants : • Traitement standard + docétaxel 75 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles • Traitement standard seul

Le docetaxel était administré en association à la prednisone ou la prednisolone en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour. Parmi les 1776 patients randomisés, 1086 (61%) avaient une maladie métastatique, dont 362 ont été randomisés dans le bras docétaxel en association au traitement standard et 724 ont reçu le traitement standard.

Chez ces patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, la survie globale médiane était significativement plus longue dans le groupe traité avec docétaxel que dans le groupe recevant le traitement standard avec une survie globale médiane de 19 mois de plus en ajoutant le docétaxel au traitement standard (HR = 0.76, IC à 95% = 0.62-0.92, p=0.005).

Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique dans le bras docétaxel versus bras standard sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, et du traitement standard chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (STAMPEDE)

Critère d’évaluation Docétaxel + traitement standard

Traitement standard seul Nombre de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique Survie globale médiane (mois) IC à 95%

51-73

40-48 Hazard ratio ajusté IC à 95% pa 0.76 (0.62-0.92) 0.005 Médiane de Survie sans progression b

(mois) IC à 95%

20.4 16.8-25.2

9.6-12

Hazard ratio ajusté IC à 95% pa 0.66 (0.57-0.76) < 0.001 a p calculé selon la probabilité du test de ratio et ajusté pour tous les facteurs de stratification (à l’exception du centre et du traitement hormonal prévu) et stratifié par phase de l’essai. b Survie sans progression: temps entre la randomisation et la caractérisation biochimique d’une progression (définie par une augmentation du PSA de 50% par rapport au nadir dans les 24 semaines et au dessus de 4 ng/ml et confirmé par une nouvelle mesure ou un traitement) ; progression locale, ganglionnaire ou métastatique ; évènement squelettique ou décès lié au cancer de la prostate.

Etude CHAARTED

L’efficacité et la tolérance du docétaxel administré au début d’un traitement antiandrogénique (ADT) ont été évaluées chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible dans une étude de phase III multicentrique (CHAARTED).Au total, 790 patients masculins ont été randomisés dans les 2 groupes de traitements ci-dessous : • ADT + docétaxel 75 mg/m² donné au début du traitement par ADT, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles • ADT seul

La survie médiane globale était significativement plus longue dans le groupe traité par docétaxel que dans le groupe traité par ADT seul, avec une médiane de survie globale de 13,6 mois plus longue en ajoutant docetaxel à l’ADT (hazard ratio (HR) = 0.61, intervalle de confiance à 95% (IC) = 0.47-0.80, p=0.0003).

Les résultats d’efficaité du bras docétaxel versus bras contrôle sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel et de l’ADT dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormone-sensible (CHAARTED)

Critère d’évaluation Docétaxel +ADT

ADT seul Nombre de patients Médiane de survie globale tous patients (mois) IC à 95% Hazard ratio ajusté

57.6 49.1-72.8 0.61

44.0 34.4-49.1 -- IC à 95% CI (0.47-0.80) -- pa 0.0003 -- Médiane de survie sans progression (mois) IC à 95% Hazard ratio adjusté IC à 95% p*

19.8 16.7-22.8 0.60 0.51-0.72 P<0.0001

11.6 10.8-14.3 -- -- -- Réponse du PSA** à 6 mois – N(%) pa* 127 (32.0) <0.0001 77 (19.6) -- Réponse du PSA** à 12 months – N(%)a* 110 (27.7) <0.0001 66 (16.8) -- Délai médian d’apparition de la resistance à la castration du cancer b

(mois) IC à 95% Hazard ratio ajusté 20.2 (17.2-23.6) 0.61 11.7 (10.8-14.7) -- IC à 95% (0.51-0.72) -- pa* <0.0001 -- Délian median de progression clinique c

(mois) 33.0 19.8 IC à 95% (27.3-41.2) (17.9-22.8) Hazard ratio ajusté 0.61 -- IC à 95% (0.50-0.75) -- pa* <0.0001 --

Critère d’évaluation Docétaxel +ADT

ADT seul a Variable du délai d’apparition des évènements: test log-rank stratifié. Variable du taux de réponse : test exact de Fisher * p à valeur descriptive ** Réponse du PSA: Réponse de l’antigène spécifique de la prostate : PSA <0.2 ng/mL mesuré sur 2 dosage distants d’au moins 4 semaines b Délai d’apparition de la résistance à la castration du cancer de la prostate = temps depuis la randomisation jusqu’à la progression du PSA ou progression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de l’investigateur) quel que soit celui survenant en premier. c Délai de progression clinique = temps entre la randomisation jusqu’à la progression clinique (c’est-à-dire croissance symptomatique de métastases osseuses, progressIon selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ou détérioration clinique liée au cancer selon le jugement de l’investigateur)

Adénocarcinome gastrique

L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit : - docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours ; - cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours. La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF. Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

Critères TCF n = 221 CF n = 224 Temps médian jusqu’à progression (mois) 5,6 3,7 (95% IC) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Risque relatif 1,473 (95% IC) (1,189-1,825) * valeur de p 0,0004 Survie médiane (mois) 9,2 8,6 (95% IC) (8,38-10,58) (7,16-9,46) Estimation à 2 ans (%) 18,4 8,8 Risque relatif 1,293 (95% IC) (1,041-1,606) *valeur de p 0,0201 Taux de réponse global (RC+RP) (%) 36,7 25,4 valeur de p 0,0106 Taux de progression de la maladie 16,7 25,9 * test log rank stratifié

Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF. Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi. Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

• Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy–2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 G), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée.

Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent. La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation docétaxel + Cis + 5-FU

n = 177 Cis + 5-FU

n = 181 Médiane de survie sans progression (mois) (95% IC) 11,4

(10,1-14,0) 8,3

(7,4-9,1) Risque relatif ajusté (95% IC) *valeur de p 0,70 (0,55-0,89) 0,0042 Médiane de survie (mois) (95% IC) 18,6 (15,7-24,0) 14,5 (11,6-18,7) Risque relatif (95% IC) ** valeur de p 0,72 (0,56-0,93) 0,0128 Réponse objective à la chimiothérapie (%) (95% IC) 67,8

(60,4-74,6) 53,6

(46,0-61,0) *** valeur de p 0,006 Réponse objective au traitement [chimiothérapie +/- radiothérapie](%) (95% IC) 72,3

(65,1-78,8) 58,6

(51,0-65,8) ***valeur de p 0,006 Durée médiane de réponse au traitement [chimiothérapie +/- radiothérapie (mois) (95% IC) n = 128 15,7

(13,4-24,6) n = 106 11,7

(10,2-17,4) Risque relatif (95% IC) **valeur de p 0,72 (0,52-0,99) 0,0457 Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU * Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N) ** Test Logrank

*** Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC QLQ C30)

Paramètres de bénéfices cliniques Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS HN, spécifique

des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

• Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT). Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95%IC 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation Docétaxel + Cis + 5-FU

N = 255 Cis + 5-FU

N = 246 Survie globale médiane (mois) (95% IC) 70,6 (49,0-NA) 30,1 (20,9-51,5) Risque relatif (95% IC) *valeur de p 0,70 (0,54-0,90) 0,0058 Médiane de survie sans progression (mois) (95% IC) 35,5 (19,3-NA) 13,1 (10,6-20,2) Risque relatif (95% IC) ** valeur de p 0,71 (0,56-0,90) 0,004 Réponse objective à la chimiothérapie (RC + RP) (%) (95% IC) 71,8 (65,8-77,2) 64,2 (57,9-70,2) *** valeur de p 0,070 Réponse objective au traitement (RC + RP) [chimiothérapie +/- chimioradiothérapie](%) (95% IC) 76,5 (70,8-81,5) 71,5 (65,5-77,1) ***valeur de p 0,209 Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile * test du log-rank non ajusté ** test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples *** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples NA Non atteint

Population pédiatrique

L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec TAXOTERE dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur l’utilisation dans les populations pédiatriques).

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d’une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et entre 11,1 heures et 17,5 heures pour les phases α, ß et γ (terminales), respectivement, lorsqu’échantillonnés jusqu’à 24 heures. Une étude complémentaire évaluant la pharmacocinétique du docétaxel à des doses similaires (75 à 100 mg/m2) chez des patients, mais sur un intervalle de temps plus long (plus de 22 jours) a mis en évidence une demi-vie d’élimination terminale moyenne plus longue entre 91 et 120 heures. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d’une dose de 100 mg/m2, sous forme d’une perfusion d’une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l’équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Elimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l’aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n’ont pas varié en fonction de l’âge ni du sexe.

Insuffisance hépathique Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d’ALAT et/ou d’ASAT ( ≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).

Rétention hydrique La clairance du docétaxel n’était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capecitabine Une étude de phase I évaluant l’effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n’a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

Cisplatine La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexamethasone L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.