Deferasirox

Indications thérapeutiques

EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes ( 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.

EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants : - les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires), - les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (< 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires), - les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d’autres types d’anémies.

EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.

Posologie et mode d’administration

Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer.

Posologie

Une surcharge en fer post-transfusionnelle et les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions nécessitent des posologies différentes. Tous les médecins qui ont l’intention de prescrire EXJADE doivent s’assurer qu’ils ont reçu et qu’ils connaissent le matériel éducationnel destiné aux médecins (Guide destiné aux professionnels de santé qui inclut également une checklist du prescripteur).

Surcharge en fer post-transfusionnelle

Les doses (en mg/kg de poids corporel) doivent être calculées et arrondies au sachet entier le plus proche.

Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

En raison de différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme EXJADE granulés est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme EXJADE comprimés dispersibles (voir rubrique 5.1).

Dose initiale Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (CE) (soit 100 mL/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une surcharge en fer (par exemple ferritinémie > 1 000 µg/L) (voir Tableau 1).

Tableau 1 Doses initiales recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle

Dose initiale recommandée Ferritinémie

Population de patients Dose initiale recommandée > 1 000 µg/L ou Patients ayant déjà reçu environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (soit 100 mL/kg). 14 mg/kg/jour Doses initiales alternatives Population de patients Doses initiales alternatives Patients qui ne nécessitent pas de réduction du taux de fer et qui reçoivent également < 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (environ < 2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient doit être contrôlée, et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue. 7 mg/kg/jour Patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent également > 14 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (environ > 4 unités/mois pour un adulte). 21 mg/kg/jour Patients qui sont bien équilibrés avec un traitement par déféroxamine. Un tiers de la dose de déféroxamine* *Une dose initiale égale à un tiers de la dose de déféroxamine (par exemple, le traitement d’un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine [ou équivalent] pourra être substitué par une dose initiale de 14 mg/kg/jour d’EXJADE granulés). Lorsque la dose journalière résultante est < 14 mg/kg, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue (voir rubrique 5.1).

Ajustement de la dose Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d’ajuster la dose d’EXJADE granulés si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie (voir Tableau 2). Les ajustements de dose doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer).

Tableau 2 Recommandations d’ajustement de dose en cas de surcharge en fer post- transfusionnelle

Ferritinémie (suivi mensuel) Recommandations d’ajustement de dose > 2 500 µg/L de façon persistante et n’ayant pas tendance à diminuer avec le temps Augmenter la dose tous les 3 à 6 mois par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour.

La dose maximale autorisée est 28 mg/kg/jour.

Si seulement un très faible contrôle de l’hémosidérose à des doses allant jusqu’à 21 mg/kg/jour est atteint, une autre augmentation (jusqu’à un maximum de 28 mg/kg/jour) pourrait ne pas entraîner un contrôle satisfaisant, et d’autres options thérapeutiques devront donc être envisagées.

Si un contrôle satisfaisant n’est pas atteint à des doses supérieures à 21 mg/kg/jour, un traitement à de telles doses ne devra pas être maintenu et d’autres options thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera possible. > 1 000 µg/L mais ≤ 2 500 µg/L de façon persistante avec une tendance à diminuer avec le temps Diminuer la dose tous les 3 à 6 mois par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour chez les patients traités à des doses > 21 mg/kg/jour, jusqu’à ce que l’objectif de 500 à 1 000 µg/L soit atteint. 500 à 1 000 µg/L (valeurs cibles) Diminuer la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour tous les 3 à 6 mois afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. < 500 µg/L de façon persistante Envisager l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

Les données d’efficacité et de sécurité d’emploi à long terme provenant d’études cliniques menées avec EXJADE comprimés dispersibles à des doses supérieures à 30 mg/kg (équivalent à 21 mg/kg en cas d’administration sous forme de granulés) sont actuellement limitées (264 patients suivis pendant un 1 an en moyenne après augmentation de dose). Les doses supérieures à 28 mg/kg/jour ne sont pas recommandées car l’expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée (voir rubrique 5.1).

Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions

Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante > 800 µg/L). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer, elle doit être employée lorsqu’elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme EXJADE granulés est nécessaire par rapport à la dose recommandée de la forme EXJADE comprimés dispersibles (voir rubrique 5.1).

Dose initiale La dose journalière initiale recommandée d’EXJADE granulés chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel/jour.

Ajustement de la dose Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Les recommandations

d’ajustement de dose en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions sont résumées dans le Tableau 3.

Tableau 3 Recommandations d’ajustement de dose en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions

Ferritinémie (suivi mensuel)

Concentration hépatique en fer (CHF)* Recommandations d’ajustement de dose > 2 000 µg/L de façon persistante et n'ayant pas tendance à diminuer ou ≥ 7 mg Fe/g de poids sec Augmenter la dose tous les 3 à 6 mois par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour si le patient tolère bien le médicament.

La dose maximale autorisée est 14 mg/kg/jour pour les patients adultes et 7 mg/kg/jour pour les patients pédiatriques.

Les doses supérieures à 14 mg/kg/jour ne sont pas recommandées car il n’y a pas d’expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions. ≤ 2 000 µg/L ou < 7 mg Fe/g de poids sec Diminuer la dose tous les 3 à 6 mois par paliers de 3,5 à 7 mg/kg/jour jusqu’à atteindre la dose de 7 mg/kg/jour (ou moins) chez les patients traités avec des doses > 7 mg/kg/jour. < 300 µg/L ou < 3 mg Fe/g de poids sec Le traitement doit être arrêté lorsqu’une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue. Il n’y a pas de données disponibles sur la reprise du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée. *La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.

Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie est ≤ 2 000 µg/L, la dose d’EXJADE granulés ne doit pas dépasser 7 mg/kg/jour.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ à 65 ans) Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique Surcharge en fer post-transfusionnelle : Les recommandations sur la posologie chez l’enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle sont les mêmes que chez l’adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L’évolution du poids au cours du temps chez l’enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l’exposition est plus faible que chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.

Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions : Chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose d’EXJADE granulés ne doit pas dépasser 7 mg/kg/jour. Chez ces patients, un contrôle plus étroit de la CHF et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.4). En plus des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤800 µg/L.

Enfants âgés de 0 à 23 mois : La sécurité et l’efficacité d’EXJADE chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients avec insuffisance rénale EXJADE n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Patients avec insuffisance hépatique EXJADE n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite suivie d’une augmentation progressive sans dépasser 50 % de la dose de traitement recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.4 et 5.2) et EXJADE doit être utilisé avec précautions chez ces patients. La fonction hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration Par voie orale.

Les granulés doivent être administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de nourriture non solide, tel qu’un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La dose doit être prise immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation ultérieure.

La nourriture non solide contenant les granulés doit être prise avec un repas léger ou en dehors du repas, une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été étudiée (voir rubrique 4.5).

Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction rénale

Le déférasirox a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge.

Au cours des études cliniques, des augmentations de plus de 33 % de la créatininémie, obtenues au moins à deux occasions successives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, ont été observées chez 36 % des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33 % est observé sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l’augmentation de la créatininémie n’a pas toujours répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Dans certains cas, seule une stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée après une réduction de dose. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation du déférasirox (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.

Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées. Il faut donc particulièrement faire attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de façon concomitante des médicaments qui altèrent la fonction rénale et chez les patients qui reçoivent de fortes doses de déférasirox et/ou de faibles quantités de transfusions (<7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires ou < 2 unités/mois pour un adulte). Alors que dans les études cliniques, il n’a pas été observé d’augmentation des évènements indésirables rénaux après une augmentation à des doses d’EXJADE supérieures à 30 mg/kg (forme comprimé dispersible), une augmentation du risque d’événements indésirables rénaux ne peut être exclue pour la forme granulés avec des doses de déférasirox supérieures à 21 mg/kg.

Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement. La créatininémie et la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la formule MDRD chez l’adulte et la formule de Schwartz chez l’enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être contrôlés avant le traitement, chaque semaine le premier mois après initiation ou modification du traitement avec EXJADE (y compris lors du changement de forme pharmaceutique), puis chaque mois. Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de complications. Une attention particulière devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante.

Des cas d’acidose métabolique survenant pendant le traitement par déférasirox ont été rapportés depuis sa commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique. Dans ces populations de patients, l’équilibre acido-basique doit être surveillé en fonction du tableau clinique. L’interruption du traitement par EXJADE doit être envisagée chez les patients qui développent une acidose métabolique.

Des cas de formes sévères de tubulopathies rénales (telles que le syndrome de Fanconi) et d’insuffisance rénale associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par déférasirox, principalement chez des enfants. Il est recommandé d’envisager l’apparition de cas d’encéphalopathie hyperammoniémique et de réaliser des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients qui développent des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE.

Tableau 4 Ajustement de la dose et interruption de traitement pour la surveillance de la fonction rénale

Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.

Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le justifie : • Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois), • Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l’uricémie, la phosphaturie, l’aminoacidurie (surveillance si nécessaire). Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents présentant des bêta-thalassémies traitées par EXJADE.

Les patients doivent être adressés à un néphrologue, et des examens supplémentaires (telle qu’une biopsie rénale) peuvent être envisagés si les signes suivants apparaissent malgré une réduction de la dose ou une interruption du traitement : • La créatininémie reste significativement élevée et, • Une anomalie persiste sur d’autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie, Syndrome de Fanconi).

Fonction hépatique

Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution

Créatininémie

Clairance à la créatinine Avant l’initiation du traitement Deux fois (2x) et Une fois (1x) Contre-indication

< 60 mL/min Surveillance

- Premier mois après le début du traitement ou une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique) Hebdomadaire et Hebdomadaire - Après le premier mois Mensuelle et Mensuelle Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour (forme granulés), si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de deux visites consécutives et s’ils ne peuvent pas être attribués à d’autres causes Patients adultes > 33% au-dessus de la moyenne avant traitement et Diminution < LIN* (< 90 mL/min) Patients pédiatriques > LSN** de la tranche d’âge appropriée et/ou Diminution < LIN* (< 90 mL/min) Après diminution de la dose, interrompre le traitement si Patients adultes et pédiatriques Reste à > 33% au-dessus de la moyenne avant traitement et/ou Diminution < LIN* (< 90 mL/min) *LIN : limite inférieure des valeurs normales **LSN : limite supérieure des valeurs normales

parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE. Une attention particulière doit être apportée au maintien d’une hydratation adéquate chez les patients qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d’insuffisance hépatique, les patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1er mois puis une fois par mois. En cas d’élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à d’autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l’origine des anomalies biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose.

EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).

Tableau 5 Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d’emploi

Examen Fréquence Créatininémie À deux reprises avant l’instauration du traitement. Chaque semaine durant le premier mois de traitement ou après une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique). Chaque mois par la suite. Clairance de la créatinine et/ou de la cystatine C plasmatique Avant le traitement. Chaque semaine durant le premier mois de traitement ou après une modification de dose (y compris lors du changement de forme pharmaceutique). Chaque mois par la suite. Protéinurie Avant le traitement. Chaque mois par la suite. Autres marqueurs de la fonction tubulaire rénale (tels que la glycosurie chez les patients non-diabétiques et les faibles taux de kaliémie, phosphatémie, magnésémie ou uricémie, phosphaturie, aminoacidurie) En cas de nécessité. Transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines sériques

Avant l’instauration du traitement. Toutes les deux semaines durant le premier mois de traitement. Chaque mois par la suite. Tests auditif et visuel

Avant l’instauration du traitement. Chaque année par la suite. Poids, taille, et développement sexuel. Avant le traitement. Chaque année chez les patients pédiatriques.

Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le risque des événements indésirables, le bénéfice d’EXJADE peut être limité et se trouver inférieur aux risques. En conséquence, le traitement par EXJADE chez ces patients n’est pas recommandé.

Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d’une fréquence d’effets indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).

Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par EXJADE doit être surveillé étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les conséquences de l’exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces patients.

Affections gastro-intestinales

Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients traités par déférasirox, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas rapportés d’ulcères compliqués avec perforation digestive. Il y a également eu des cas rapportés d’hémorragies gastro-intestinales d’évolution fatale, particulièrement chez des patients âgés qui présentaient des pathologies malignes hématologiques et/ou un faible taux de plaquettes. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à tous signes et symptômes d’ulcérations et d’hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par EXJADE. En cas d’ulcération ou d’hémorragie gastro-intestinale, EXJADE doit être interrompu et une prise en charge des patients doit être instaurée rapidement. La prudence est requise chez les patients qui reçoivent EXJADE en association à des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, tels que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients recevant des anticoagulants et chez les patients avec un taux de plaquettes en dessous de 50 000/mm3 (50 x 109/L) (voir rubrique 4.5).

Affections de la peau Des éruptions cutanées peuvent apparaître au cours du traitement par EXJADE. Dans la plupart des cas, ces éruptions disparaissent spontanément. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association avec une corticothérapie de courte durée par voie orale. Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès, ont été rapportés. Si un effet indésirable cutané grave est suspecté, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées sévères, et doivent être étroitement surveillés.

Réactions d’hypersensibilité Des cas de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème) ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, EXJADE doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée. Le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique 4.3).

Troubles de la vision et de l’audition Des troubles de l’audition (diminution de l’audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Un test de l’audition et un examen ophtalmologique (avec examen du

fond d’œil) sont recommandés avant de débuter un traitement par EXJADE, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou une interruption du traitement peut être envisagée.

Affections hématologiques Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie (ou une aggravation de ces cytopénies) et d’anémie aggravée ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox après sa commercialisation. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou aggravant du déférasirox ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.

Autres précautions Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et d’éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose ou des contrôles plus rapprochés des fonctions rénale et hépatique et de la ferritinémie sont recommandés pendant les périodes de traitement à forte dose et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 µg/L (en cas de surcharge en fer post- transfusionnelle) ou en dessous de 300 µg/L (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions), l’interruption du traitement doit être envisagée.

L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement.

Dans trois études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités jusqu’à 5 ans par déférasirox n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.8). Toutefois, par mesure de prudence, dans le cadre de la prise en charge d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel, la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés avant le traitement et à intervalles réguliers (tous les 12 mois).

Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au cours des traitements à long terme par EXJADE.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Pour le déférasirox, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

EXJADE peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pour les femmes en âge de procréer il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception non-hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l’utilisation d’EXJADE.

Allaitement Dans les études chez l’animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel. Aucun effet n’a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme. La prise d’EXJADE au cours de l’allaitement n’est pas recommandée.

Fertilité Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Chez l’animal, aucun effet indésirable n’a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques, au cours du traitement chronique par déférasirox comprimés dispersibles chez des patients adultes et pédiatriques comprennent les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les personnes âgées. Ces réactions sont doses-dépendantes, essentiellement légères à modérées, généralement transitoires et pour la plupart résolutives même si le traitement est poursuivi.

Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatininémie ont été observées chez 36 % des patients, même si la plupart sont restées dans la limite supérieure de la normale. Des diminutions de la moyenne de la clairance de la créatinine ont été observées chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes présentant une bêta-thalassémie avec une surcharge en fer durant la première année de traitement, mais il a été mis en évidence qu’il n’y a pas eu davantage de diminution au cours des années suivantes de traitement. Des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Des calendriers de surveillance de la sécurité des paramètres rénaux et hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l’audition) et oculaires (opacités du cristallin) sont peu fréquents, et des examens annuels sont également recommandés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés après l’administration d’EXJADE (voir rubrique 4.4).

Tableau listant les effets indésirables Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 6

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Pancytopénie1, thrombopénie1, anémie aggravée1, neutropénie1 Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réactions d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et angioedème)1 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : Acidose métabolique1 Affections psychiatriques

Peu fréquent : Anxiété, troubles du sommeil Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées

Peu fréquent : Vertiges Affections oculaires

Peu fréquent : Cataracte, maculopathie

Rare : Névrite optique Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Surdité Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Douleurs laryngées Affections gastro-intestinales

Fréquent : Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie

Peu fréquent : Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite

Rare : Oesophagite

Fréquence indéterminée : Perforation gastro-intestinale1, pancréatite aiguë1 Affections hépatobiliaires

Fréquent : Augmentation des transaminases

Peu fréquent : Hépatite, lithiase biliaire

Fréquence indéterminée : Insuffisance hépatique1, 2 Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, prurit

Peu fréquent : Troubles de la pigmentation

Rare : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens-Johnson1, vascularites d’hypersensibilité1, urticaire1, érythème polymorphe1, alopécie1, nécrolyse épidermique toxique (NET)1

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Augmentation de la créatininémie

Fréquent : Protéinurie

Peu fréquent : Trouble de la fonction tubulaire rénale2 (syndrome de Fanconi acquis), glycosurie

Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale aiguë1, 2, néphrite tubulo-interstitielle1, lithiase rénale1, nécrose tubulaire rénale1 Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : Pyrexie, œdème, fatigue

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE. Il s’agit de notifications spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de causalité avec l’exposition au produit.

Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.

Description des effets indésirables sélectionnés Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des cas d’acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par déférasirox (voir rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine lors d’une surcharge en fer post-transfusionnelle Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2 102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d’une durée pouvant atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients adultes (95 % IC : -14,4 % à -12,1 % ; n = 935) et de 9,9 % chez les enfants (95 % IC : -11,1 % à -8,6 % ; n = 1 142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été suivi jusqu’à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n’a été observée.

Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions Au cours d’une étude d’un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées (7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8 % des patients.

Population pédiatrique Dans trois études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par déférasirox pendant une durée allant jusqu’à 5 ans n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).

La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus âgés.

La tubulopathie rénale a été principalement observée chez les enfants et adolescents atteints de bêta- thalassémie traités par déférasirox. Depuis la mise sur le marché, une proportion élevée de cas d’acidose métabolique sont survenus chez des enfants atteints du syndrome de Fanconi.

Des pancréatites aiguës ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Les signes précoces d’un surdosage aigu sont des effets digestifs tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des troubles hépatiques et rénaux ont été rapportés tels qu’une augmentation des enzymes hépatiques et de la créatinine, revenues à la normale après interruption du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg, administrée par erreur a entrainé un syndrome de Fanconi, résolu après arrêt du traitement.

Il n’existe aucun antidote spécifique au déférasirox. Des procédures standards de gestion du surdosage peuvent être indiquées ainsi qu’un traitement symptomatique médicalement approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03

Mécanisme d’action Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s’agit d’un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox favorise l’excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n’altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.

Effets pharmacodynamiques Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.

Efficacité et sécurité cliniques Les études cliniques d’efficacité ont été conduites avec EXJADE comprimés dispersibles (nommé ci- dessous « déférasirox »). Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de déférasirox granulés est inférieure de 34 % à la dose de déférasirox comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).

Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les -thalassémies, la drépanocytose et d’autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD], syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d’autres anémies très rares).

Chez des patients adultes et enfants atteints d’une -thalassémie fréquemment transfusés, les doses journalières de traitement par déférasirox sous forme de comprimé dispersible de 20 et 30 mg/kg/j pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l’organisme ; la concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de -0,4 et -8,9 mg Fe/g de poids

sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de -36 et -926 µg/L. A ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). Le déférasirox entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d’anémies et présentant une surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d’induire une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la concentration hépatique en fer, indiquant que l’évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque initiale normale) utilisant l’IRM montrent que le traitement par déférasirox aux doses de 10 à 30 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer cardiaque (l’IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).

L’analyse principale de l’étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une - thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n’a pas montré la non-infériorité du déférasirox comprimés dispersibles par rapport à la déféroxamine dans l’analyse sur la population totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer  7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg) ou par la déféroxamine (35 à  50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients avec une concentration hépatique en fer < 7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (5 et 10 mg/kg) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n’a pas été établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s’est produit car les patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre le schéma thérapeutique avant inclusion dans l’étude et de garder la même dose même si cette dernière était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de 6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.

Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait aussi actif que la déféroxamine lorsqu’il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c’est-à-dire une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la déféroxamine). Pour les granulés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris en compte (c’est-à-dire une dose de déférasirox granulés correspondant au tiers de celle de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n’a pas été étudiée de manière prospective dans les études cliniques.

De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer  7 mg Fe/g de poids sec et présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la dose de 20 mg/kg jusqu’à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients -thalassémiques.

Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque Faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d’évaluation incluant les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.

Au cours d’une étude observationnelle de cinq ans chez 267 enfants âgés de 2 à < 6 ans (à l’inclusion) présentant des hémosidéroses transfusionnelles et traités par déférasirox, aucune différence cliniquement significative concernant le profil de sécurité et de tolérance d’Exjade n’a été observée dans la population pédiatrique âgée de 2 à < 6 ans comparée à la population adulte globale et pédiatrique de 6 ans ou plus, incluant des augmentations de la créatinémie de > 33 % et au-dessus de la limite supérieure de la normale à ≥ 2 reprises consécutives (3,1 %), et l’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %). Des évènements isolés d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés respectivement chez 20,0 % et 8,3 %, des 145 patients qui ont terminé l’étude.

173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés dispersibles.

Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d’évaluer l’observance du traitement, l’efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de l’étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à < 10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à < 10 ans) dont 68,1 % préalablement traités par déférasirox. Lors de l’analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d’observance était, respectivement, de 84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 µg/L [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les comprimés dispersibles et 4,84 µg/L [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 µg/L [95 % IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L’étude a conclu que l’observance du traitement et l’efficacité n’étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.

Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d’une étude randomisée, en double aveugle versus placebo, d’une durée d’un an. L’étude a comparé l’efficacité de deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L’étude a inclus 145 adultes et 21 patients pédiatriques. Le critère principal d’efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires d’efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients traités par placebo (p < 0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/L chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 115 µg/L chez les patients traités par placebo (p < 0,001).

Dans une étude observationnelle d’une durée de 5 ans incluant 45 patients pédiatriques âgés de 10 à < 18 ans présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer traités par déférasirox, aucun nouveau risque n’a été identifié concernant la sécurité à long terme. L’analyse des données de l’étude suggère que le déférasirox n’altère pas la croissance ou le développement sexuel dans ce groupe d’âge de patients pédiatriques ; toutefois, les résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du nombre limité de patients et de données disponibles.