Tiotropium

Spiriva est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Voie inhalée exclusivement.

Posologie

La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l’inhalation du contenu d’une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (le contenu de la gélule est à inhaler à l'aide du dispositif HandiHaler).

La poudre de bromure de tiotropium contenue dans la gélule de Spiriva devra être inhalée uniquement à l'aide du dispositif HandiHaler.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Les gélules de Spiriva sont destinées à l’inhalation exclusivement. Ne pas avaler les gélules de Spiriva.

Populations particulières

Sujets âgés :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) voir rubriques 4.4 et 5.2 .

Insuffisance hépatique :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ( voir rubrique 5.2 ).

Population pédiatrique :

BPCO : Il n'y a pas de justification à l'utilisation de SPIRIVA chez les enfants de moins de 18 ans dans cette indication.

Mucoviscidose : La sécurité et l’efficacité de SPIRIVA chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies dans cette indication. Aucune étude n’est disponible.

Mode d’administration

Le dispositif HandiHaler est un dispositif d'inhalation spécialement conçu pour permettre aux patients d'inhaler le médicament contenu dans les gélules de Spiriva.

Le dispositif HandiHaler ne doit pas être utilisé pour prendre un autre médicament. Ce dispositif est destiné à un seul patient pour un usage multiple.

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel devra éduquer le patient au bon usage du dispositif.

Instructions pour la manipulation et l’utilisation :

Les patients doivent suivre les étapes ci-dessous pour utiliser le dispositif HandiHaler.

Les gélules de SPIRIVA ne contiennent qu’une petite quantité de poudre et ne sont donc que partiellement remplies.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à l'atropine ou ses dérivés, tels qu’ipratropium ou oxitropium.

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d’action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement de secours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voir rubrique 4.8).

D’une façon générale, l’administration de médicaments par voie inhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaque instable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de thérapie au cours de l’année précédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l’année précédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladies peuvent être affectées par le mécanisme d’action des anticholinergiques.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement ou d’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre immédiatement l’utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour (voir rubrique 4.9).

SPIRIVA gélule contient 5,5 mg de lactose monohydraté. Cette quantité ne provoque habituellement pas de problèmes chez les patients intolérants au lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Le lactose monohydraté est un excipient qui peut contenir des petites quantités de protéine de lait qui peuvent entraîner des réactions allergiques.

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l’utilisation du tiotropium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de SPIRIVA HandiHaler pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayant démontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel uniquement en petites quantités, l'utilisation de SPIRIVA n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par SPIRIVA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par SPIRIVA chez la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques de Spiriva.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés dans les groupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c’est-à-dire les événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).

Description de certains effets indésirables :

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l’origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9 647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2% des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières :

L’incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l’âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu’à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiotropium allant jusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d’une étude de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques, code ATC : R03B B04

Mécanisme d'action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique clinique sous le terme "anticholinergique". En se fixant aux récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M 1 à M 5 . Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive les récepteurs M 3 , ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M 3 , la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l’ipratropium.

Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré par inhalation ; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l’apparition d’effets anticholinergiques systémiques.

Effets pharmacodynamiques

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M 2 que des récepteurs M 3 , comme le suggèrent les études in vitro , marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M 3 par rapport à M 2 . La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.

Electrophysiologie cardiaque :

Electrophysiologie : Lors d’une étude spécifique de l’intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, SPIRIVA administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’a pas augmenté de façon significative l’intervalle QT sur l’électrocardiographe.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique comprend quatre études d’un an et deux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2 663 patients, dont 1 308 ont reçu le bromure de tiotropium. Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deux contre comparateur actif (ipratropium) ; les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et des critères cliniques tels que dyspnée, exacerbations et qualité de vie.

Fonction pulmonaire

Le bromure de tiotropium, en dose unique journalière, a permis d'obtenir une augmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximum lors de la première seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l’effet bronchodilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure de tiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L’activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropium s’est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit était administré, sans épuisement de l'effet.

Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport au placebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le soir.

Etudes cliniques (jusqu’à 12 mois)

Dyspnée, tolérance à l’effort

Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration se maintenant sur toute la période de traitement.

Le retentissement de l’amélioration de la dyspnée sur la tolérance à l’exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo chez 433 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors de ces essais, un traitement de 6 semaines avec SPIRIVA a significativement amélioré le temps d’endurance au cours d’un exercice standardisé sur cycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (essai A) et de 28,3% (essai B) en comparaison au placebo.

Qualité de vie

Lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de 9 mois chez 492 patients, SPIRIVA a amélioré la qualité de vie telle que déterminée par le score total du questionnaire respiratoire du Saint George’s Hospital (SGRQ). La proportion des patients traités par SPIRIVA chez lesquels le score total de ce questionnaire s’est cliniquement amélioré de plus de 4 unités, était de 10,9% plus élevée que dans le groupe placebo (59,1% dans le groupe SPIRIVA contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance : 1,69 – 6,68). Les améliorations du score SGRQ étaient de 8,19 unités pour le domaine relatif aux « symptômes », de 3,91 unités pour le domaine « activité » et de 3,61 unités pour le domaine « impact sur la vie quotidienne ». Les améliorations de ces domaines distincts étaient statistiquement significatives.

Exacerbations de BPCO

Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 1 829 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à très sévère, le bromure de tiotropium a réduit de façon statistiquement significative la proportion de patients présentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) et réduit de façon statistiquement significative le nombre d’exacerbations de 19% (de 1,05 à 0,85 exacerbations par patient par an). De plus, 7,0% des patients du groupe bromure de tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombre d’hospitalisation dû à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 par patient par an).

Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupe parallèle, a comparé l’effet d’un traitement avec SPIRIVA 18 microgrammes une fois par jour à celui de salmétérol 50 microgrammes en inhalateur doseur pressurisé deux fois par jour sur la survenue d’exacerbations modérées et sévères chez un total de 7 376 patients atteints de BPCO et ayant des antécédents d’exacerbations durant l’année précédant l'inclusion dans l'étude (cf tableau ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de l’analyse des exacerbations

† Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile des patients. Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centre et le traitement (Le risque relatif se réfère au rapport de risques : « Hazard ratio »).

§ Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centre et le traitement. Le délai (en jours) pour le 1er quartile de patients ne peut pas être calculé du fait d’un nombre trop faible de patients présentant une exacerbation sévère.

* Le nombre de patients présentant un événement a été analysé par un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur le centre (Le risque relatif se réfère au rapport de risques « Hazard ratio »).

Le délai moyen de survenue de la première exacerbation était supérieur dans le groupe SPIRIVA comparé au groupe de traitement par salmeterol (187 jours versus 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de 17% (Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,77 à 0,90 ; p<0,001). Le délai moyen de survenue de la première exacerbation sévère (nécessitant une hospitalisation) était également supérieur dans le groupe SPIRIVA (Hazard ratio =0,72 ; IC 95% : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).

Etudes à long terme (plus d’un an, jusqu’à 4 ans)

Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 5 993 patients randomisés (3 006 dans le groupe placebo et 2 987 dans le groupe SPIRIVA), l’amélioration du VEMS par rapport au placebo est restée constante tout au long de la période d’étude de 4 ans.

Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois de traitement dans le groupe SPIRIVA par rapport au groupe placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Le taux annuel de déclin du VEMS comparé au placebo a été similaire entre SPIRIVA et le placebo. Pendant la période de traitement, il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité de l’ordre de 16%. L’incidence de la mortalité a été de 4,79 pour 100 patients-années dans le groupe placebo vs. 4,10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, intervalle de confiance à 95% : 0,73 – 0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de cas d’insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu’événements indésirables) a été plus faible par rapport au groupe placebo de 19% (2,09 versus 1,68 cas pour 100 patients-années, risque relatif (tiotropium/placebo) =0,81, intervalle de confiance à 95% : 0,65 – 0,999).

Etude du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme à grande échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée par une substance active et avec une période d’observation de 3 ans, a été réalisée afin de comparer l’efficacité et la sécurité de Spiriva HandiHaler et de Spiriva Respimat (5 694 patients recevant Spiriva HandiHaler ; 5 711 patients recevant Spiriva Respimat).

Les critères principaux d’évaluation ont été le délai de survenue de la première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décès toutes causes confondues et dans une sous-étude (906 patients) le VEMS résiduel (pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquement similaire au cours de l’étude entre Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat (risque relatif (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) de 1,02 avec un IC à 95% : 0,97 à 1,08). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation a été de 719 jours pour Spiriva HandiHaler et de 756 jours pour Spiriva Respimat.

L’effet bronchodilatateur de Spiriva HandiHaler a été maintenu pendant 120 semaines, et a été similaire à celui du Spiriva Respimat. La différence moyenne du VEMS résiduel pour Spiriva HandiHaler versus Spiriva Respimat a été de 0,010L (IC à 95% : -0,018 à 0,038 mL).

Dans l’étude clinique post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causes (incluant le suivi du statut vital) a été similaire (risque relatif Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat de 1,04 avec un IC à 95% : 0,91 à 1,19).

Population pédiatrique

L’agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SPIRIVA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la BPCO et de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l’usage pédiatrique).