Sugammadex

Indications thérapeutiques Décurarisation chez l’adulte après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Population pédiatrique : le sugammadex est recommandé uniquement pour la décurarisation en routine après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium chez les patients pédiatriques de la naissance à 17 ans.

Posologie et mode d’administration Posologie Le sugammadex ne doit être administré que par ou sous la surveillance d’un anesthésiste. L’utilisation d’une méthode appropriée de monitorage neuromusculaire est recommandée pour surveiller la récupération du bloc neuromusculaire (voir rubrique 4.4). La dose de sugammadex recommandée dépend du degré du bloc neuromusculaire à décurariser. La dose recommandée est indépendante du protocole anesthésique. Le sugammadex peut être utilisé pour décurariser différents degrés de bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium : Adultes Décurarisation en routine : Une dose de 4 mg/kg de sugammadex est recommandée après réapparition de 1 à 2 réponses minimum au Compte Post Tétanique (PTC) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian de récupération du rapport T4/T1 à 0,9 est alors d’environ 3 minutes (voir rubrique 5.1).

Une dose de 2 mg/kg de sugammadex est recommandée après réapparition spontanée de la 2ème réponse au train-de-quatre (T2) après un bloc induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian de récupération du rapport T4/T1 à 0,9 est alors d’environ 2 minutes (voir rubrique 5.1). L’utilisation des doses recommandées pour une décurarisation en routine conduit à un délai médian de récupération du rapport T4/T1 à 0,9 du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium légèrement plus court comparativement au bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (voir rubrique 5.1). Décurarisation immédiate après un bloc induit par le rocuronium : En cas de nécessité clinique d’une décurarisation immédiate après administration de rocuronium, une dose de 16 mg/kg de sugammadex est recommandée. L’administration de 16 mg/kg de sugammadex 3 minutes après une dose de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium permet une médiane de récupération attendue du rapport T4/T1 à 0,9 d’environ 1,5 minutes (voir rubrique 5.1). En l’absence de données, le sugammadex n’est pas recommandé pour une décurarisation immédiate après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium. Nouvelle administration du sugammadex : Dans le cas exceptionnel d’une récurrence du bloc neuromusculaire en post-opératoire (voir rubrique 4.4) après une dose initiale de 2 mg/kg ou de 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé d’administrer une dose supplémentaire de 4 mg/kg de sugammadex. Après l’administration de cette seconde dose de sugammadex, le patient devra être étroitement surveillé afin de s’assurer d’une récupération complète et stable de la fonction neuromusculaire. Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après le sugammadex : Pour les délais nécessaires avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après décurarisation par le sugammadex, voir rubrique 4.4. Informations complémentaires concernant des populations particulières Insuffisance rénale : L’utilisation du sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec ou sans dialyse (CLCr < 30 mL/min)) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Les études réalisées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'ont pas fourni de données de sécurité suffisantes pour permettre l'utilisation du sugammadex chez ces patients (voir également la rubrique 5.1). Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine  30 et < 80 mL/min) : les doses recommandées sont les mêmes que celles recommandées chez les adultes sans insuffisance rénale. Sujets âgés : Après administration du sugammadex à la réapparition de la 2ème réponse au train-de-quatre (T2) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian de récupération du rapport T4/T1 à 0,9 a été alors de 2,2 minutes chez l’adulte (18-64 ans), 2,6 minutes chez le sujet âgé (65-74 ans) et de 3,6 minutes chez le sujet très âgé (75 ans ou plus). Bien que les délais de récupération chez le sujet âgé soient plus longs que dans la population adulte, aucune adaptation de doses de sugammadex n’est nécessaire dans cette population (voir rubrique 4.4). Patients obèses : Chez les patients obèses, y compris les patients présentant une obésité morbide (indice de masse corporelle ≥ 40 kg/m2), la dose de sugammadex devrait être calculée sur le poids corporel réel. Chez ces patients les doses de sugammadex recommandées sont les mêmes que pour la population adulte. Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou lorsque l’insuffisance hépatique s’accompagne d’une coagulopathie, des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation du sugammadex est envisagée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique légère à modérée : le sugammadex étant principalement éliminé par voie rénale, aucune adaptation de dose n’est nécessaire. Population pédiatrique (de la naissance à 17 ans) Bridion 100 mg/mL peut être dilué à 10 mg/mL pour une plus grande précision de la dose administrée dans la population pédiatrique (voir rubrique 6.6). Décurarisation de routine : Une dose de 4 mg/kg de sugammadex est recommandée pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium après réapparition de 1 à 2 réponses minimum au PTC. Une dose de 2 mg/kg est recommandée pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium à la réapparition de T2 (voir rubrique 5.1). Décurarisation immédiate : La décurarisation immédiate n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Mode d’administration Le sugammadex doit être administré par voie intraveineuse en bolus unique. L’injection en bolus doit être rapide, dans les 10 secondes, dans un cathéter intraveineux déjà mis en place (voir rubrique 6.6). Au cours des études cliniques, le sugammadex n’a été administré que par injection en bolus unique.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Conformément à la pratique habituelle après un bloc neuromusculaire, il est recommandé de surveiller le patient au cours de la période post-anesthésique immédiate pour détecter la survenue d’évènements indésirables y compris une récurrence du bloc neuromusculaire. Surveillance de la fonction respiratoire au cours de la récupération : Il est obligatoire d’avoir à disposition un matériel d’assistance ventilatoire jusqu’au retour d’une respiration spontanée efficace après décurarisation du bloc neuromusculaire. Dans le cas d’une décurarisation complète, d’autres médicaments utilisés en période péri et post-opératoire peuvent déprimer la fonction respiratoire, c’est pourquoi une ventilation assistée peut encore être nécessaire. En cas de récurrence du bloc neuromusculaire après l’extubation, une ventilation assistée adéquate devra être mise en place. Récurrence du bloc neuromusculaire : Dans des études cliniques chez des sujets traités par le rocuronium ou le vécuronium, lorsque le sugammadex était administré à la dose recommandée selon la profondeur du bloc neuromusculaire, une incidence de 0,20 % a été observée pour la récurrence du bloc neuromusculaire, sur la base d’un monitorage neuromusculaire ou de signes cliniques. L'utilisation de doses inférieures à celles recommandées peut conduire à un risque accru de récurrence du bloc neuromusculaire après la décurarisation initiale, et n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.8). Effet sur l’hémostase : Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et 16 mg/kg de sugammadex ont provoqué respectivement une augmentation maximale moyenne du temps de céphaline activée (TCA) de 17 et 22 % et du taux de prothrombine (TP) / International Normalized Ratio (INR) de 11 et 22 %. Ces faibles augmentations de TCA et de TP (INR) étaient de courte durée (≤ 30 minutes). D’après la base de données cliniques (N = 3 519), et d’après une étude spécifique menée chez 1 184 patients ayant subi une chirurgie pour fracture de la hanche/remplacement d’une articulation majeure, le

sugammadex 4 mg/kg, seul ou en association avec des anticoagulants, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’incidence des complications hémorragiques péri- ou post-opératoires. Une interaction pharmacodynamique (allongement du TCA et du TP) avec les anti-vitamines K, l’héparine non fractionnée, les héparinoïdes de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran a été mise en évidence lors d’expériences in vitro. Cette interaction pharmacodynamique n’est pas cliniquement significative chez les patients recevant un traitement anticoagulant prophylactique post-opératoire de routine. Des précautions doivent être prises au moment de prendre la décision d’utiliser le sugammadex chez des patients recevant un traitement anticoagulant pour un état préexistant ou une co-morbidité. Une augmentation du risque hémorragique ne peut être exclue chez les patients : • présentant des déficits héréditaires en facteurs de la coagulation vitamine K dépendants ; • présentant des coagulopathies pré-existantes ; • traités par dérivés coumariniques et présentant un INR supérieur à 3,5 ; • traités par anticoagulants et recevant une dose de 16 mg/kg de sugammadex. S’il y a une nécessité médicale à administrer du sugammadex à ces patients, l’anesthésiste devra déterminer si les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel de complications hémorragiques en tenant compte des antécédents d’épisodes hémorragiques du patient et du type de chirurgie prévue. Si du sugammadex est administré à ces patients, il est recommandé de surveiller les paramètres de l’hémostase et de la coagulation. Délai nécessaire avant une nouvelle administration de curares après décurarisation par le sugammadex : Tableau 1 : Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après décurarisation en routine (jusqu’à 4 mg/kg de sugammadex) : Délai minimum nécessaire Curare et dose à administrer 5 minutes 1,2 mg/kg de rocuronium 4 heures 0,6 mg/kg de rocuronium ou 0,1 mg/kg de vécuronium L’installation du bloc neuromusculaire peut être retardée jusqu’à 4 minutes environ, et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu’à 15 minutes environ après une nouvelle administration de 1,2 mg/kg de rocuronium dans les 30 minutes après l'administration de sugammadex. Sur la base de la modélisation pharmacocinétique, le délai nécessaire recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée est de 24 heures avant toute nouvelle administration de 0,6 mg/kg de rocuronium ou de 0,1 mg/kg de vécuronium après décurarisation en routine par le sugammadex. Si un délai plus court est nécessaire, la dose de rocuronium pour un nouveau bloc neuromusculaire doit être de 1,2 mg/kg. Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après décurarisation immédiate (16 mg/kg de sugammadex) : Pour les très rares cas où cela pourrait être requis, un délai de 24 heures est suggéré. En cas de nécessité d’un bloc neuromusculaire avant la fin du délai recommandé, un curare non stéroïdien devra être utilisé. L’action du curare dépolarisant peut être plus lente que prévue, car une fraction substantielle des récepteurs nicotiniques postjonctionnels peut encore être occupée par le curare. Insuffisance rénale : Le sugammadex n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique 5.1).

Anesthésie légère : Au cours d’essais cliniques, une décurarisation après un bloc neuromusculaire par sugammadex a été réalisée volontairement à mi-anesthésie, des signes d’anesthésie légère ont alors pu être observés (mouvement, toux, grimaces et succion de la sonde endotrachéale). En cas de décurarisation après un bloc neuromusculaire en cours d’anesthésie, des doses supplémentaires d’anesthésiques et/ou d’opiacés devront être administrées si besoin. Bradycardie marquée : Dans de rares cas, une bradycardie marquée a été observée dans les minutes suivant l’administration du sugammadex pour décurarisation après un bloc neuromusculaire. La bradycardie peut parfois conduire à un arrêt cardiaque (voir rubrique 4.8). L’évolution des paramètres hémodynamiques des patients doit être étroitement surveillée pendant et après décurarisation après un bloc neuromusculaire. Un traitement par des agents anticholinergiques tels que l’atropine doit être administré en cas de bradycardie cliniquement significative. Insuffisance hépatique : Le sugammadex n’est ni métabolisé ni excrété par le foie ; par conséquent, aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des insuffisants hépatiques. Les patients insuffisants hépatiques sévères devront être traités avec grande précaution. En cas d’insuffisance hépatique associée à une coagulopathie, se reporter aux informations concernant l’effet sur l’hémostase. Utilisation en Unité de Soins Intensifs (USI) : Le sugammadex n’a pas été étudié chez les patients recevant du rocuronium ou du vécuronium en USI. Décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares autres que le rocuronium ou le vécuronium : Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares non stéroïdiens comme la succinylcholine ou les benzylisoquinolines. Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares stéroïdiens autres que le rocuronium ou le vécuronium car il n’existe pas de données d’efficacité et de sécurité dans ces situations. Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation du sugammadex dans la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le pancuronium ; cependant l’utilisation du sugammadex est déconseillée dans cette situation. Bloc neuromusculaire prolongé : Dans certaines conditions, il existe un allongement du temps de circulation du rocuronium ou du vécuronium (maladies cardiovasculaires, sénescence (voir en rubrique 4.2 les délais de récupération chez le sujet âgé) ou état œdémateux (par exemple, insuffisance hépatique sévère)) ; par conséquent dans ces conditions le temps de récupération peut être allongé. Réactions d’hypersensibilité au médicament : Les cliniciens doivent être préparés au risque de survenue de réactions d’hypersensibilité au médicament (y compris de réactions anaphylactiques) et doivent prendre les précautions nécessaires (voir rubrique 4.8). Sodium : Ce médicament contient jusqu’à 9,7 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du sugammadex chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ainsi que sur le développement post-natal. Le sugammadex devra être administré avec précaution chez la femme enceinte. Allaitement On ne sait pas si le sugammadex est excrété dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont montré une excrétion du sugammadex dans le lait. L’absorption orale des cyclodextrines est faible et aucun effet n’est attendu chez l’enfant allaité après administration d’une dose unique de sugammadex à la mère. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec le sugammadex en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les effets du sugammadex sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études évaluant la fertilité chez l'animal n'ont pas révélé d'effets délétères.

Effets indésirables Résumé du profil de tolérance Bridion est co-administré avec des curares et des anesthésiques chez les patients opérés. Le lien de causalité des événements indésirables est donc difficile à évaluer. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients opérés étaient la toux, les complications des voies respiratoires liées à l'anesthésie, les complications anesthésiques, l’hypotension liée aux procédures et les complications liées aux procédures (fréquent (≥ 1/100, < 1/10)).

Tableau 2 : Tableau de synthèse des effets indésirables La tolérance du sugammadex a été évaluée chez 3 519 sujets uniques à partir d’une base de données de tolérance regroupant les études de phase I - III. Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais contrôlés versus placebo, chez les sujets recevant des anesthésiques et/ou des curares (1 078 sujets ayant reçu du sugammadex versus 544 ayant reçu du placebo) : [Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)] Classes de systèmes d’organes Fréquences Effets indésirables (Termes préférentiels) Affections du système immunitaire Peu fréquent Réactions d’hypersensibilité au médicament (voir rubrique 4.4) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Toux Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent Complication des voies respiratoires liée à l’anesthésie Complication anesthésique (voir rubrique 4.4) Hypotension liée aux procédures Complication liée aux procédures Description de certains effets indésirables Réactions d’hypersensibilité au médicament : Des réactions d’hypersensibilité, incluant l'anaphylaxie, se sont produites chez certains patients et volontaires (pour des informations sur les volontaires, voir le paragraphe ci-dessous "Information sur les volontaires sains"). Au cours des essais cliniques réalisés chez les patients opérés, ces réactions ont été peu fréquemment rapportées et pour les rapports post-commercialisation, la fréquence est inconnue. Ces réactions variaient de réactions cutanées isolées à des réactions systémiques graves (c’est-à-dire anaphylaxie, choc anaphylactique) et se sont produites chez des patients sans exposition préalable au sugammadex. Les symptômes associés à ces réactions peuvent inclure : bouffées de chaleur, urticaire, rash érythémateux, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et événements pulmonaires obstructifs. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent être fatales. Des cas d’hypersensibilité post-commercialisation ont été observés pour le sugammadex ainsi que pour le complexe sugammadex-rocuronium. Complication des voies respiratoires liée à l’anesthésie : Les complications des voies respiratoires liées à l’anesthésie incluaient un « bucking » contre la sonde endotrachéale, une toux, un « bucking » modéré, une réaction d’éveil pendant la chirurgie, une toux au cours de la procédure d'anesthésie ou pendant la chirurgie, ou une respiration spontanée du patient liée à la procédure d’anesthésie. Complication anesthésique : Il s’agit d’une restauration de la fonction neuromusculaire, comportant des mouvements d’un membre ou du corps ou une toux pendant l’anesthésie ou la chirurgie, des grimaces ou la succion de la sonde endotrachéale. Voir rubrique 4.4 Anesthésie légère.

Complication liée aux procédures : Les complications liées aux procédures incluaient la toux, la tachycardie, la bradycardie, les mouvements, et l'augmentation de la fréquence cardiaque. Bradycardie marquée : Depuis la commercialisation, des cas isolés de bradycardie marquée et de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été observés dans les minutes suivant l’administration du sugammadex (voir rubrique 4.4). Récurrence du bloc neuromusculaire : Dans des études cliniques chez des sujets traités par le rocuronium ou le vécuronium, lorsque le sugammadex était administré à la dose recommandée selon la profondeur du bloc neuromusculaire (N = 2 022), une incidence de 0,20 % a été observée pour la récurrence du bloc neuromusculaire, sur la base d’un monitorage neuromusculaire ou de signes cliniques (voir rubrique 4.4). Information sur les volontaires sains : Une étude randomisée en double aveugle a évalué l'incidence des réactions d'hypersensibilité au médicament chez des volontaires sains recevant jusqu'à 3 doses, de placebo (N = 76), de sugammadex 4 mg/kg (N = 151) ou de sugammadex 16 mg/kg (N = 148). Les cas rapportés d’hypersensibilité suspectée ont été jugés en aveugle par un comité. L'incidence de l'hypersensibilité avérée était respectivement de 1,3%, 6,6% et 9,5% dans les groupes placebo, sugammadex 4 mg/kg et sugammadex 16 mg/kg. Il n’y a pas eu de cas d'anaphylaxie après placebo ou sugammadex 4 mg/kg. Il y a eu un seul cas d'anaphylaxie avérée après la première dose de sugammadex 16 mg/kg (incidence 0,7%). L’augmentation de la fréquence ou de la gravité de l'hypersensibilité avec des doses répétées de sugammadex n’a pas été démontrée. Dans une précédente étude avec le même design, il y a eu trois cas d'anaphylaxie avérée, tous avec sugammadex 16 mg/kg (incidence 2,0%). Dans la base de données regroupant les études de Phase I, les effets indésirables considérés comme fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ou très fréquents (≥ 1/10) et plus fréquents chez les sujets traités par sugammadex que ceux du groupe placebo, comprennent dysgueusie (10,1%), céphalées (6,7%), nausées (5,6%), urticaire (1,7%), prurit (1,7%), vertiges (1,6%), vomissements (1,2%) et douleurs abdominales (1,0%). Informations complémentaires concernant des populations particulières Patients ayant une pathologie pulmonaire : Dans les données recueillies depuis la commercialisation et dans un essai clinique concernant des patients présentant des antécédents de complications pulmonaires, un bronchospasme a été rapporté comme évènement indésirable possiblement lié. Comme avec tous les patients avec des antécédents de complications pulmonaires, le médecin doit être averti de la survenue possible d’un bronchospasme. Population pédiatrique Dans les études menées chez des patients pédiatriques de la naissance à 17 ans, le profil de tolérance du sugammadex (jusqu'à 4 mg/kg) était généralement similaire à celui observé chez les adultes. Patients présentant une obésité morbide Dans un essai clinique spécifiquement mené chez des patients présentant une obésité morbide, le profil de tolérance était généralement similaire à celui observé chez l’adulte dans les études poolées de Phase I à III (voir Tableau 2). Patients atteints d'une maladie systémique sévère Dans un essai chez des patients qui ont été classés score American Society of Anesthesiologists (ASA) 3 ou 4 (patients présentant une maladie systémique sévère ou patients présentant une maladie systémique sévère représentant une menace vitale constante), le profil de tolérance chez ces patients de

score ASA 3 et 4 était généralement similaire à celui des patients adultes dans les études poolées de Phase I à III (voir Tableau 2), voir section 5.1. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage Lors des études cliniques, 1 cas de surdosage accidentel après administration de 40 mg/kg de sugammadex a été rapporté sans aucun effet indésirable significatif. Dans une étude de tolérance chez l’homme, le sugammadex a été administré à des doses atteignant 96 mg/kg. Aucun effet indésirable lié à la dose, ni d’effet indésirable grave n’a été rapporté. Le sugammadex peut être éliminé en effectuant une hémodialyse avec un filtre à haut débit, mais pas avec un filtre à bas débit. Sur la base d'études cliniques, les concentrations plasmatiques du sugammadex sont réduites jusqu'à 70 % après 3 à 6 heures de dialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : autres produits thérapeutiques, antidotes, code ATC : V03AB35 Mécanisme d’action : Le sugammadex est une gamma cyclodextrine modifiée qui se lie spécifiquement avec certains myorelaxants. Le sugammadex forme, dans le plasma, un complexe avec le rocuronium ou le vécuronium ; cette interaction va diminuer ainsi la quantité de curare disponible pour se lier aux récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire. Ceci provoque une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Effets pharmacodynamiques : Le sugammadex a été administré à des doses allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg au cours d’études dose-réponse sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (0,6 ; 0,9 ; 1,0 et 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium avec ou sans doses d’entretien) ainsi que sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (0,1 mg/kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d’entretien) à différents délais/et différents niveau de bloc neuromusculaire. Dans ces études, une relation dose-réponse a été observée de manière évidente. Efficacité et sécurité clinique : Le sugammadex peut être administré à différents moments après l’administration de bromure de vécuronium ou de rocuronium : Décurarisation en routine - bloc neuromusculaire profond : Dans une étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et la réapparition de 1 ou 2 réponses au PTC, les patients ont reçu soit 4 mg/kg de sugammadex soit 70 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai entre le début de l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 a été :

Tableau 3 : Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 au cours d’un bloc neuromusculaire profond (1 à 2 réponses au PTC) induit par le rocuronium ou le vécuronium Curare Schéma thérapeutique sugammadex (4 mg/kg) néostigmine (70 µg/kg) Rocuronium

Médiane (minutes) 2,7 49,0 Valeurs extrêmes 1,2-16,1 13,3-145,7 Vécuronium

Médiane (minutes) 3,3 49,9 Valeurs extrêmes 1,4-68,4 46,0-312,7 Décurarisation en routine – bloc neuromusculaire modéré : Dans une autre étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et réapparition de T2, les patients ont reçu soit 2 mg/kg de sugammadex soit 50 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai entre le début de l’administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 a été : Tableau 4 : Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 après injection de rocuronium ou vécuronium Curare Schéma thérapeutique sugammadex (2 mg/kg) néostigmine (50 µg/kg) Rocuronium

Médiane (minutes) 1,4 17,6 Valeurs extrêmes 0,9-5,4 3,7-106,9 Vécuronium

Médiane (minutes) 2,1 18,9 Valeurs extrêmes 1,2-64,2 2,9-76,2 La décurarisation par le sugammadex d’un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à la décurarisation par la néostigmine d’un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. A la réapparition de T2, une dose de 2 mg/kg de sugammadex ou de 50 µg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a entraîné une décurarisation du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium plus rapide que celle provoquée par la néostigmine pour décurariser un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium : Tableau 5 : Délai (minutes) entre l’administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 après injection de rocuronium ou cisatracurium Curare Schéma thérapeutique rocuronium et sugammadex (2 mg/kg) cisatracurium et néostigmine (50 µg/kg) N

Médiane (minutes) 1,9 7,2 Valeurs extrêmes 0,7-6,4 4,2-28,2

Décurarisation immédiate : Le délai de récupération d’un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1 mg/kg) a été comparé au délai de récupération par le sugammadex (16 mg/kg, 3 minutes plus tard) d’un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg/kg). Tableau 6 : Délai (minutes) entre l’administration de rocuronium et de sugammadex ou l’administration de succinylcholine et une récupération de 10 % de T1 Curare Schéma thérapeutique rocuronium et sugammadex (16 mg/kg) succinylcholine (1 mg/kg) N

Médiane (minutes) 4,2 7,1 Valeurs extrêmes 3,5-7,7 3,7-10,5 Dans une analyse poolée, les délais de récupération suivants, dans le cas d’une administration de 16 mg/kg de sugammadex après administration de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium, ont été rapportés : Tableau 7 : Délai (minutes) entre l’administration de sugammadex 3 minutes après le rocuronium et la récupération du rapport T4/T1 à 0,9 ; 0,8 ou 0,7

T4/T1 à 0,9 T4/T1 à 0,8 T4/T1 à 0,7 N

Médiane (minutes) 1,5 1,3 1,1 Valeurs extrêmes 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3 Insuffisance rénale : Deux essais en ouvert ont comparé l'efficacité et la sécurité du sugammadex chez les patients opérés avec ou sans insuffisance rénale sévère. Dans une étude, le sugammadex était administré après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium à réapparition de 1 à 2 réponses au PTC (4 mg/kg ; N=68) ; dans une autre étude, le sugammadex était administré dès la réapparition du T2 (2 mg/kg ; N=30). La récupération du bloc neuromusculaire était légèrement plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale. Il n'a pas été rapporté de bloc neuromusculaire résiduel ou de récurrence du bloc neuromusculaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère dans ces études. Patients présentant une obésité morbide : Un essai mené chez 188 patients, diagnostiqués comme présentant une obésité morbide, a évalué le temps de récupération après un bloc neuromusculaire modéré ou profond induit par le rocuronium ou le vécuronium. Dans cette étude randomisée en double-aveugle, les patients ont reçu, en fonction du niveau de bloc neuromusculaire, 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugammadex dosé selon leur poids corporel réel ou selon leur poids corporel idéal. Regroupé par profondeur du bloc et par curare, le délai médian pour revenir à un rapport train de quatre (TOF) ≥ 0,9 a été statistiquement significativement plus rapide (p <0,0001) chez les patients ayant reçu une dose en fonction du poids corporel réel (1,8 minutes) que chez les patients ayant reçu une dose en fonction du poids corporel idéal (3,3 minutes). Population pédiatrique : De 2 à < 17 ans : Un essai mené chez 288 patients âgés de 2 à < 17 ans a étudié la sécurité et l’efficacité du sugammadex versus la néostigmine comme un agent de décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. La récupération après un bloc modéré à un rapport TOF ≥ 0,9 était significativement plus rapide dans le groupe ayant reçu le sugammadex 2 mg/kg comparé au groupe ayant reçu la néostigmine (moyenne géométrique de 1,6 minute pour le sugammadex 2 mg/kg et 7,5 minutes pour la néostigmine, rapport des moyennes géométriques de 0,22 , IC à 95 % (0,16, 0,32), (p<0,0001)). Le sugammadex 4 mg/kg a permis une décurarisation du bloc profond avec une moyenne géométrique de 2,0 minutes, similaire aux résultats observés chez les adultes. Ces effets

étaient cohérents pour toutes les cohortes d’âges étudiées (de 2 à < 6 ; de 6 à < 12 ; de 12 à < 17 ans) pour le rocuronium et le vécuronium. Voir rubrique 4.2. De la naissance à < 2 ans : Un essai mené chez 145 patients de la naissance à < 2 ans a étudié la sécurité et l’efficacité du sugammadex versus la néostigmine comme un agent de décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le temps de récupération neuromusculaire après un bloc modéré était significativement plus rapide (p = 0,0002) chez les participants ayant reçu 2 mg/kg de sugammadex par rapport à ceux ayant reçu la néostigmine (médiane de 1,4 minute pour le sugammadex 2 mg/kg et de 4,4 minutes pour la néostigmine ; hazard ratio = 2,40, IC à 95 % : 1,37, 4,18). Le sugammadex 4 mg/kg a permis une récupération neuromusculaire rapide après un bloc profond avec une médiane de 1,1 minute. Ces effets étaient cohérents pour toutes les cohortes d’âge étudiées (de la naissance à 27 jours ; de 28 jours à < 3 mois ; de 3 mois à < 6 mois et de 6 mois à < 2 ans). Voir rubrique 4.2. Patients atteints d'une maladie systémique sévère : Un essai mené chez 331 patients qui ont été classés ASA 3 ou 4 a étudié l’incidence des arythmies apparues sous traitement (bradycardie sinusale, tachycardie sinusale ou autres arythmies cardiaques) après l’administration de sugammadex. Chez les patients recevant du sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ou 16 mg/kg), l’incidence des arythmies apparues sous traitement était généralement similaire à celle de la néostigmine (50 µg/kg jusqu’à une dose maximale de 5 mg) + glycopyrrolate (10 µg/kg jusqu'à une dose maximale de 1 mg). Le profil de tolérance chez les patients avec un score ASA 3 et 4 était généralement similaire à celui des patients adultes dans les études poolées de Phase I à III ; par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Voir rubrique 4.8.