URSOBILANE (Acide ursodesoxycholique)

Cholestase

• Cirrhose biliaire primitive.
• Cholangite sclérosante primitive.
• Cholestase chronique de la mucoviscidose.
• Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.
• Cholestase gravidique symptomatique.
• Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez l’enfant âgé de 6 ans à 18 ans.

Lithiase

• Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis).
• Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d’une vésicule non scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patients présentant une contre-indication à la chirurgie.

Posologie

Cholestase

La posologie initiale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir la posologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement sans dépasser la posologie de 20 mg/kg/jour dans la cholangite sclérosante primitive (voir section 4.4 mises en garde spéciales).

Cirrhose biliaire primitive : 13 à 15 mg/kg/jour.

Cholangite sclérosante primitive : 15 à 20 mg/kg/jour. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/kg/jour.

Cholestase chronique de la mucoviscidose : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestases génétiques : 20 à 30 mg/kg/jour

Cholestase gravidique symptomatique : 10 à 20 mg/kg/jour en traitement continu jusqu’à l’accouchement. La posologie quotidienne maximale dans la cholestase gravidique ne doit pas dépasser 1000 mg/jour, répartie en 2 prises matin et soir, au moment des repas.

Enfant ayant une mucoviscidose âgé de 6 à 18 ans : 20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises avec augmentation de la posologie à 30 mg/kg/jour, si nécessaire.

Lithiase biliaire cholestérolique.

La posologie recommandée est de l’ordre de 5 à 10 mg/kg/jour en fonction du poids du patient.

Il est recommandé de prendre le traitement soit en une prise le soir, soit en deux prises matin et soir.

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

• cholécystite aiguë,
• angiocholite,
• obstruction complète des voies biliaires,
• vésicule scléro-atrophique,
• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
• échec de l'hépato-porto-entérostomie ou absence de la restauration d’un flux biliaire chez l’enfant ayant une atrésie des voies biliaires.

Mises en garde spéciales

Un essai clinique au long court comparant l’acide ursodésoxycholique à forte dose (28 à 30 mg/kg/jour) à un placebo a montré un risque plus élevé d'échecs thérapeutiques cumulés (décès, transplantation, varices, cirrhose) chez des patients avec cholangite sclérosante primitive à un stade avancé. De tels échecs n'ont pas été observés avec des posologies inférieures. En conséquence, la posologie maximale recommandée de 20 mg/kg/jour ne doit pas être dépassée.

Ce médicament contient du glucose. Il est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie rare).

Précautions d’emploi

En cas d'administration conjointe de cholestyramine, pour traiter le prurit, il conviendra de respecter un intervalle de 4h au minimum entre la prise de cholestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique (voir rubrique 4.5).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les 4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l’identification des patients répondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détection précoce d’une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notamment chez les patients avec CBP mis sous traitement à un stade avancé de la maladie.

Une interruption du traitement doit être envisagée si une augmentation considérée comme cliniquement significative des paramètres ci-dessus survient chez des patients dont la fonction hépatique antérieure était stable.

Chez les patients traités avec l’acide ursodésoxycholique, des précautions doivent être prises pour maintenir le flux biliaire.

Il est recommandé de diminuer la posologie, en cas de survenue de diarrhée.

L'efficacité du traitement de la lithiase biliaire doit être vérifiée par échographie ; il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absence d'efficacité (disparition des calculs) au bout de 6 mois.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1er trimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est envisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Au cours des 2 ème et 3 ème trimestres, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est possible en raison de données cliniques plus nombreuses.

Allaitement

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique et l'allaitement mais aucun évènement n'est signalé à ce jour chez un petit effectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est donc envisageable.

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à < 1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1, 000 à < 1 / 100), rare (1 / 10 000 à < 1 / 1 000), très rare (< 1 / 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : selles pâteuses, diarrhée

Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'une cirrhose biliaire primitive

Affections hépatobiliaires

Très rare : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhose hépatique, partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en cas d'instauration du traitement d'une cirrhose biliaire primitive à un stade avancé.

Fréquence indéterminée : ictère (ou aggravation d’un ictère préexistant).

Investigations

Fréquence indéterminée : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation du taux sanguin de la phosphatase alcaline, augmentation du taux sanguin de la bilirubine, augmentation des Gamma GT, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie des tests fonctionnels hépatiques, augmentation des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : urticaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentation de la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue et son excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peu probable.

Associations déconseillées

+ Cholestyramine : diminution de l’effet des acides biliaires qui sont fixés par la cholestyramine et éliminés. La prise de cholestyramine doit être séparée de celle de l’acide ursodésoxycholique d’un intervalle de temps de 4 heures (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine : risque de variations des concentrations sanguines de ciclosporine.

Sans objet.

Classe pharmacothérapeutique : acides biliaires (A : appareil digestif et métabolisme), code ATC : A05AA02 .

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en très faible quantité chez l’homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes (acide chénodésoxycholique, cholique, déoxycholique et lithocholique), l’acide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétés détergentes.

L’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulation entérohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leur sécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l’intestin, diminution de leur concentration sanguine.

L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie la composition de la bile en acides biliaires ; l'acide ursodésoxycholique devient l'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobes endogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes, en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes, l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes de la cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose des hépatocytes. Ces effets démontrés expérimentalement, peuvent contribuer à expliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur le développement de la fibrose, notamment dans la cirrhose biliaire primitive.

Dans la cirrhose biliaire primitive, l’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT, des transaminases et des concentrations sériques des IgM et IgG. L’acide ursodésoxycholique retarde l’évolution de la maladie en particulier lorsqu’il est prescrit aux stades précoces.

Dans la cholangite sclérosante primitive, l’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines, des γ GT, et des transaminases mais il n’est pas démontré qu’il puisse modifier l’évolution de ce cette pathologie.

Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines et des transaminases.

Dans la cholestase gravidique, l’acide ursodésoxycholique améliore le prurit, diminue la bilirubinémie, l’activité sérique des transaminases ainsi que le taux d’acides biliaires.

Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive type III l’acide ursodésoxycholique exerce un effet sur les paramètres biologiques : diminution de la bilirubinémie, de l’activité sérique des phosphatases alcalines et transaminases.

La cholestase intrahépatique familiale et la lithiase cholestérolique intrahépatique du syndrome LPAC sont généralement dues aux mutations du gène ABCB4/MDR3.

Population pédiatrique

Mucoviscidose

Il existe des données cliniques datant de plus de 10 ans sur le traitement par l’acide ursodésoxycholique chez des patients pédiatriques souffrant de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

Il a été montré que le traitement par l’acide ursodésoxycholique peut réduire la prolifération des canaux biliaires, arrête la progression des dommages histologiques et pourrait même restaurer les modifications hépatobiliaires lorsque le traitement est instauré à un stade précoce de la maladie.

Afin d’optimiser l’efficacité du traitement, l’utilisation de l’acide ursodésoxycholique doit être initiée dès la confirmation du diagnostic de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose.

Absorption

L’acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau de l’intestin grêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans les micelles mixtes d'acides biliaires endogènes.

Distribution

L’extraction hépatique du premier passage est de 50 à 60%. Au niveau du foie, l’acide ursodésoxycholique est conjugué à la glycine et à la taurine. Pour des doses ingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l’acide ursodésoxycholique constitue 50 à 70% de l’ensemble des acides biliaires circulants.

Élimination

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété dans les selles, la voie rénale étant une voie mineure d'élimination.

Classe pharmacothérapeutique : acides biliaires (A : appareil digestif et métabolisme) - code ATC : A05AA02.

Ce médicament contient une substance qui se trouve normalement en petite quantité dans la bile.

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM est utilisé pour :

• dissoudre les calculs biliaires formés de cholestérol,
• traiter certaines maladies chroniques du foie.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé :

• si vous êtes allergique à l’acide ursodésoxycholique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
• si vous ressentez des douleurs au ventre ou une colique.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé.

Votre médecin vous prescrira ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé après avoir effectué les examens appropriés à votre cas.

Pour une bonne utilisation de ce médicament, il est indispensable de vous soumettre à une surveillance médicale régulière.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé

La cholestyramine (médicament utilisé pour traiter des démangeaisons associées à certaines jaunisses ou pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang) peut diminuer l’effet de ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé. Si votre médecin vous en prescrit, il convient de séparer les prises des deux médicaments de 4 heures.

La ciclosporine (médicament utilisé pour prévenir ou traiter les rejets de greffe d’organes, de tissus, de moelle osseuse ou pour traiter certaines maladies graves des reins, de la peau ou des articulations) peut voir sa concentration modifiée dans le sang lorsqu’elle est utilisée avec ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé. Votre médecin en tiendra compte et vous prescrira les analyses de sang appropriées pour surveiller cette concentration.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez votre médecin car lui seul peut juger de la nécessité de le poursuivre.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé contient du glucose

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose journalière dépend de votre poids et de la raison pour laquelle votre médecin a décidé de vous prescrire ce médicament.

• Si vous êtes traité pour des calculs au niveau de la vésicule biliaire, la dose est en moyenne de 3 comprimés par jour.
• Si vous êtes traité pour une maladie chronique du foie, la dose est en moyenne de 6 comprimés par jour.
• Enfant ayant une mucoviscidose âgé de 6 à 18 ans : La posologie recommandée est de 20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises avec augmentation de la posologie à 30 mg/kg/jour, si nécessaire.

Dans tous les cas, conformez-vous strictement à l’ordonnance de votre médecin.

Mode d’administration

Ce médicament est utilisé par voie orale.

Avalez les comprimés avec un verre d’eau sans les croquer.

Fréquence d'administration

Vous devez prendre vos comprimés matin et soir au cours des repas.

Durée du traitement

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre ce traitement. Suivez scrupuleusement ses recommandations.

Si vous avez pris plus de ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

En cas de surdosage, une diarrhée peut survenir. Dans ce cas, veuillez en informer votre médecin qui prendra les mesures nécessaires pour la conduite de votre traitement.

Si vous oubliez de prendre ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets suivants peuvent survenir fréquemment :

• Une diarrhée, des selles pâteuses.

Les effets suivants peuvent survenir très rarement :

• Des douleurs abdominales,
• Des calculs biliaires calcifiés,
• Des urticaires.

Les effets suivants peuvent survenir à une fréquence qui ne peut pas être estimée par les données disponibles :

• Anomalie des tests de la fonction hépatique,
• Aggravation ou survenue d’un ictère (jaunisse).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Pas de précaution particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé

• La substance active est :

Acide ursodésoxycholique............................................................................................... 250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

• Les autres composants est sont :

Noyau du comprimé : amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

• Pelliculage : dioxyde de titane (E171), glucose anhydre, hypromellose, propylène glycol.

Qu’est-ce que ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE SUBSTIPHARM 250 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, avec une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boite de 20, 30 ou 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

Fabricant

MEIJI PHARMA SPAIN S.A.

AVDA DE MADRID, 94,

28802 ALCALA DE HENARES, MADRID,

ESPAGNE

MARTIN DOW PHARMACEUTICALS

GOUALLE LE PUY

CHAMP DE LACHAUD

19250 MEYNAC

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).