Trastuzumab

Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Zercepac est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique HER2 positif :

- en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas. - en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

- en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

- en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Zercepac est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif :

- après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique 5.1).

- après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel.

- en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine. - en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec Zercepac, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Zercepac ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer gastrique métastatique Zercepac est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients adultes n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

Zercepac doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Posologie et mode d’administration

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et

Contre-indications

● Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ● Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendante.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).

A ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par Zercepac en situation adjuvante. Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par Zercepac présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces évènements ont été observés chez les patients recevant le trastuzumab seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé. Tous les patients susceptibles d’être traités par Zercepac, en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance magnétique. La surveillance peut permettre d’identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’initiation du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Zercepac. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par Zercepac.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement avec Zercepac sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt de Zercepac

peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après l’arrêt de Zercepac. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par Zercepac n’a été observé. Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Zercepac chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par Zercepac doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par Zercepac, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par trastuzumab s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique Zercepac ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d’un cancer du sein en situation métastatique.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Zercepac, bien que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de Zercepac et des anthracyclines. Cancer du sein précoce

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à l’évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de Zercepac. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu’à 5 ans après la dernière administration de Zercepac, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

Les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine nécessitant un traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II – IV de la NYHA), une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques

pivots avec le trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients. Traitement adjuvant Zercepac ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de l’incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à l’administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des taxanes plutôt qu’administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l’une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible (BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane, carboplatine et trastuzumab).

Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l’état initial, avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à 15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée avant le début du traitement par trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2. Traitement néoadjuvant-adjuvant Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Zercepac doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible dose c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m2 ou d’épirubicine de 360 mg/m2.

Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec Zercepac en association à un traitement complet d’anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d’autres situations, la décision relative à la nécessité d’une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.

L’expérience de l’administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).

Dans l’étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2). L’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras trastuzumab.

Dans l’étude clinique pivot BO22227, le trastuzumab a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d’épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian dépassant 70 mois, l’incidence d’insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.

L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, une urticaire et un angio-œdème ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu’à régression complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la diphénhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Zercepac (voir rubrique 4.3).

Une amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les heures et jusqu’à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité d’une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

Evénements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Zercepac (voir rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes. Excipient à effet notoire

Sodium Zercepac contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Polysorbate 20 Zercepac contient 0,24 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 60 mg, équivalent à 0,08 mg/mL (après reconstitution avec 3,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables). Zercepac contient 0,6 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 150 mg, équivalent à 0,083 mg/mL (après reconstitution avec 7,2 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Zercepac contient 1,7 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 420 mg, équivalent à 0,085 mg/mL (après reconstitution avec 20,0 mL d’eau stérile pour préparations injectables).

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zercepac et pendant 7 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.2). Grossesse Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l’homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme, l’administration de trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Depuis la commercialisation, des cas d’altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Zercepac ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Zercepac ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Zercepac, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.

Allaitement Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l’homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L’exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n’a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l’âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n’est pas connu. Etant donné que, dans l’espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n’est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Zercepac et les 7 mois qui suivent la dernière administration. Fertilité Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec l’utilisation du trastuzumab sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des réactions indésirables pulmonaires.

Liste tabulée des réactions indésirables

Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( 1/10), fréquent (  1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité. Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables qui ont été rapportées avec l'utilisation de trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots et en post-commercialisation.

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec du trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en post- commercialisation

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable Fréquence Infections et infestations Infection Très fréquent Rhinopharyngite Très fréquent Neutropénie avec sepsis Fréquent Cystite Fréquent Grippe Fréquent Sinusite Fréquent Infection cutanée Fréquent Rhinite Fréquent Infection des voies respiratoires hautes Fréquent Infection urinaire Fréquent Pharyngite Fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Progression d’une tumeur maligne Indéterminée Progression d’une tumeur Indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile Très fréquent Anémie Très fréquent Neutropénie Très fréquent

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable Fréquence Diminution du nombre de globules blancs/leucopénie Très fréquent Thrombocytopénie Très fréquent Hypoprothrombinémie Indéterminée Thrombocytopénie immune Indéterminée Affections du système immunitaire Réaction d’hypersensibilité Fréquent +Réaction anaphylactique Rare +Choc anaphylactique Rare Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte de poids Très fréquent Anorexie Très fréquent Syndrome de lyse tumorale Indéterminée Hyperkaliémie Indéterminée Affections psychiatriques Insomnie Très fréquent Anxiété Fréquent Dépression Fréquent Affections du système nerveux 1Tremblements Très fréquent Etourdissements Très fréquent Céphalée Très fréquent Paresthésie Très fréquent Dysgueusie Très fréquent Neuropathie périphérique Fréquent Hypertonie Fréquent Somnolence Fréquent Affections oculaires Conjonctivite Très fréquent Augmentation du larmoiement Très fréquent Sécheresse oculaire Fréquent Œdème papillaire Indéterminée Hémorragie rétinienne Indéterminée Affections de l’oreille et du labyrinthe Surdité Peu fréquent Affections cardiaques 1Diminution de la tension artérielle Très fréquent 1Augmentation de la tension artérielle Très fréquent 1Rythme cardiaque irrégulier Très fréquent 1Flutter cardiaque Très fréquent Diminution de la fraction d’éjection* Très fréquent +Insuffisance cardiaque congestive Fréquent +1Tachy-arythmie supra-ventriculaire Fréquent Cardiomyopathie Fréquent 1Palpitations Fréquent Epanchement péricardique Peu fréquent Choc cardiogénique Indéterminée Bruit de galop Indéterminée Affections vasculaires Bouffée de chaleur Très fréquent +1Hypotension Fréquent Vasodilatation Fréquent

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable Fréquence Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales +Dyspnée Très fréquent Toux Très fréquent Epistaxis Très fréquent Rhinorrhée Très fréquent +Pneumonie Fréquent Asthme Fréquent Troubles pulmonaires Fréquent +Epanchement pleural Fréquent +1Râles sibilants Peu fréquent Pneumopathie Peu fréquent +Fibrose pulmonaire Indéterminée +Détresse respiratoire Indéterminée +Insuffisance respiratoire Indéterminée +Infiltration pulmonaire Indéterminée +Œdème aigu du poumon Indéterminée +Syndrome de détresse respiratoire aiguë Indéterminée +Bronchospasme Indéterminée +Hypoxie Indéterminée +Désaturation en oxygène Indéterminée Œdème laryngé Indéterminée Orthopnée Indéterminée Œdème pulmonaire Indéterminée Pneumopathie interstitielle Indéterminée Affections gastro- intestinales Diarrhée Très fréquent Vomissements Très fréquent Nausées Très fréquent 1Oedème labial Très fréquent Douleur abdominale Très fréquent Dyspepsie Très fréquent Constipation Très fréquent Stomatite Très fréquent Hémorroïdes Fréquent Sécheresse buccale Fréquent Affections hépatobiliaires Atteinte hépatocellulaire Fréquent Hépatite Fréquent Sensibilité du foie à la palpation Fréquent Ictère Rare

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable Fréquence Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Très fréquent Rash Très fréquent 1Oedème facial Très fréquent Alopécie Très fréquent Trouble unguéal Très fréquent Erythrodysesthésie palmo-plantaire Très fréquent Acné Fréquent Sécheresse cutanée Fréquent Ecchymose Fréquent Hyperhydrose Fréquent Rash maculopapuleux Fréquent Prurit Fréquent Onychoclasie Fréquent Dermatite Fréquent Urticaire Peu fréquent Angio-œdème Indéterminée Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie Très fréquent 1Contraction musculaire Très fréquent Myalgie Très fréquent Arthrite Fréquent Dorsalgie Fréquent Douleur osseuse Fréquent Spasmes musculaires Fréquent Cervicalgie Fréquent Douleur des extrémités Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Trouble rénal Fréquent Glomérulonéphrite membraneuse Indéterminée Néphropathie glomérulaire Indéterminée Insuffisance rénale Indéterminée Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Oligohydramnios Indéterminée Hypoplasie rénale Indéterminée Hypoplasie pulmonaire Indéterminée Affections des organes de reproduction et du sein Inflammation du sein/Mastite Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie Très fréquent Douleur thoracique Très fréquent Frissons Très fréquent Fatigue Très fréquent Syndrome pseudo-grippal Très fréquent Réaction liée à la perfusion Très fréquent Douleur Très fréquent Fièvre Très fréquent Inflammation des muqueuses Très fréquent Œdème périphérique Très fréquent Malaise Fréquent Œdème Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusion Fréquent + Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale. 1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles. * Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

Description de réactions indésirables spécifiques

Dysfonctionnement cardiaque L’insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente associée à l’utilisation du trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.4). Les signes et les symptômes d’un dysfonctionnement cardiaque tels qu’une dyspnée, une orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir rubrique 4.4).

Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu de trastuzumab) et chez les patients ayant reçu du trastuzumab séquentiellement après un taxane (0,3 – 0,4 %). L’incidence a été plus élevée chez les patients ayant reçu du trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de l’administration de trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose est limitée (voir rubrique 4.4). Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence d’ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.

La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives de FEVG ≥ 50 % après l’événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab. La réversibilité d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.

Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux, l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant du trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a été significativement plus élevé qu’avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque, l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par trastuzumab présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est- à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées (voir rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.

Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab (voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.

Hématotoxicité Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline. Evénements pulmonaires Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation du trastuzumab et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4). Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Immunogénicité

Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec du trastuzumab intraveineux ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras trastuzumab intraveineux.

La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de réactions liées à l’administration de trastuzumab intraveineux. Il n’y a pas de données d’immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’homme. Dans les essais cliniques, aucune dose unique de trastuzumab seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d’entretien de 10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai clinique chez des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01FD01 Zercepac est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s’observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique ont utilisé l’immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu’il existe une large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d’un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.

Mécanisme d’action Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta- membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l’activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d’un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d’activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l’animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l’ADCC du trastuzumab s’exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 dans le cancer du sein Zercepac ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4). L’amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par Zercepac s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.

Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d’analyses.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie dans le cancer du sein

Score Coloration Évaluation de la surexpression de HER2

Aucune coloration n’est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales Négative 1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane. Négative 2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Equivoque 3+ Une coloration forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Positive

En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s’il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n’est pas utilisé. En général, CISH est considéré positif s’il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.

Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s’appliquer.

Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l’amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d’une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène de HER2 dans le cancer gastrique Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d’amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une technologie d’hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridization) ou FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l’évaluation en parallèle de l’histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d’assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d’un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests HER2 utilisés. Dans l’étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif, étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l’étude. En se basant sur les résultats de l’étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat

FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l’amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d’un cancer gastrique.

La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d’une méthode immunohistochimique (IHC) sur des fragments tumoraux fixés. L’amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 3 : Tableau 3 : Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie dans le cancer gastrique

Score Coloration de l’échantillon chirurgical Coloration de la biopsie Évaluation de la surexpression de HER2

Aucune coloration ou une coloration membranaire dans < 10 % des cellules tumorales Aucune coloration ou une coloration membranaire dans les cellules tumorales Négative 1+ Coloration membranaire faible/à peine perceptible dans ≥ 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont colorées que dans une partie de leur membrane Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible / ou à peine perceptible indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Négative 2+ Coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale faible à modérée dans ≥ 10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible à modérée, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Équivoque 3+ Forte coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale dans ≥ 10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire forte, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Positive

En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Efficacité et sécurité clinique Cancer du sein métastatique

Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant

précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot avec le docétaxel (100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par trastuzumab jusqu’à progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivots de trastuzumab en monothérapie et de trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).

La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.

Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 4 :

Tableau 4 : Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie et en association

Paramètre Monothérapie Association Trastuzumab1 N = 172 Trastuzuma b plus paclitaxel2 N = 68 Paclitaxel2 N = 77 Trastuzuma b plus docétaxel3 N = 92 Docétaxel3 N = 94 Taux de réponse 18 % 49 % 17 % 61 % 34 % (IC 95 %) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45) Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 %) 9,1 (5,6 - 10,3) 8,3 (7,3 - 8,8) 4,6 (3,7 - 7,4) 11,7 (9,3 - 15,0) 5,7 (4,6 - 7,6) TTP médian (mois) (IC 95 %) 3,2 (2,6 - 3,5) 7,1 (6,2 - 12,0) 3,0 (2,0 - 4,4) 11,7 (9,2 - 13,5) 6,1 (5,4 - 7,2) Durée médiane de 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 survie (mois) (IC 95 %) (12,3 - ne) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8) TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas encore été atteint. 1. Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+ 2. Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+ 3. Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois

Traitement associant le trastuzumab et l’anastrozole Le trastuzumab a été étudié en association à l’anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l’œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l’anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l’association trastuzumab plus anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu’à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n’a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu’à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n’était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie. Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association sont résumées dans le tableau 5 : Tableau 5 : Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association

Paramètre Monothérapie Association Trastuzumab1 N = 105 Trastuzumab2 N = 72 Trastuzumab plus paclitaxel3 N = 32 Trastuzumab plus docétaxel4 N = 110 Taux de réponse (IC 95 %) 24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41 - 76) 73 % (63 - 81) Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 %) 10,1 (2,8 - 35,6) 7,9 (2,1 - 18,8) 10,5 (1,8 - 21) 13,4 (2,1 - 55,1) TTP médian (mois) (IC 95 %) 3,4 (2,8 - 4,1) 7,7 (4,2 - 8,3) 12,2 (6,2 - ne) 13,6 (11 - 16) Durée médiane de survie (mois) (IC 95 %) ne ne ne 47,3 (32 - ne) TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas encore été atteint. 1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines 2. Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines 3. Etude BO15935 4. Etude MO16419

Sites de progression La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l’association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).

Cancer du sein précoce (situation adjuvante)

Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques, randomisées : - L’étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans. - Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l’objet d’une analyse groupée, ont évalué l’intérêt clinique de l’association d’un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l’étude NCCTG N9831 a également évalué l’ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie. - L’étude BCIRG 006 a évalué l’ajout d’un traitement par trastuzumab au docétaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie. Dans l’étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.

Dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal). Dans l’étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).

Les résultats d’efficacité de l’étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont résumés dans le tableau 6 :

Tableau 6 : Résultats d’efficacité de l’étude BO16348

Suivi médian de 12 mois* Suivi médian de 8 ans** Paramètre Observation N = 1 693 Trastuzumab 1 an N = 1 693 Observation N = 1 697*** Trastuzumab 1 an N = 1 702*** Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS) - Nombre de patients avec événement 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Nombre de patients sans événement 1 474 (87,1 %) 1 566 (92,5 %) 1 127 (66,4 %) 1 231 (72,3 %) Valeur de p versus Observation < 0,0001 < 0,0001 Hazard Ratio versus Observation 0,54 0,76 Survie sans récidive (Recurrence- free survival - RFS) - Nombre de patients avec événement 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Nombre de patients sans événement 1 485 (87,7 %) 1 580 (93,3 %) 1 191 (70,2 %) 1 303 (76,6 %) Valeur de p versus Observation < 0,0001 < 0,0001 Hazard Ratio versus Observation 0,51 0,73 Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival – DDFS) - Nombre de patients avec événement 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4%) - Nombre de patients sans événement 1 508 (89,1 %) 1 594 (94,6 %) 1 209 (71,2 %) 1 303 (76,6 %) Valeur de p versus Observation < 0,0001 < 0,0001 Hazard Ratio versus Observation 0,50 0,76 Survie globale (décès) - Nombre de patients avec événement 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Nombre de patients sans événement 1 653 (97,6 %) 1 662 (98,2 %) 1 347 (79,4 %) 1 424 (83,7 %) Valeur de p versus Observation 0,24 0,0005 Hazard Ratio versus Observation 0,75 0,76 *Le co-critère principal d’évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini **Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab) *** Il y a une discordance dans la taille globale de l’échantillon en raison d’un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l’analyse du suivi médian de 12 mois Les résultats d’efficacité issus de l’analyse d’efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 – 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu,

en termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras trastuzumab.

Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu’un traitement par trastuzumab de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l’observation uniquement (HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 – 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab. Dans l’analyse finale, l’extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n’a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 – 1,13]), valeur de p = 0,90 et HR de l’OS = 0,98 [0,83 – 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).

Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.

La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :

- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,

- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.

Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, a été administré de la façon suivante : - paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines, ou - paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle). Les résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l’analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.

Tableau 7 : Résumé des résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment de l’analyse finale de DFS*

Paramètre AC→P (N = 1 679) AC→PH (N = 1 672) Hazard Ratio vs AC→P (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39 - 0,59) p < 0,0001 Récidive à distance N patients avec événement 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37 - 0,60) p < 0,0001 Décès (Survie globale) N patients avec événement (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48 - 0,92) p = 0,014** A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab *A une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC →PH **La valeur de p pour la survie globale n’a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de AC →PH versus AC→P

Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

Lors d’une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l’ampleur du bénéfice montré dans l’analyse finale de la survie sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec le trastuzumab dans le bras contrôle, l’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d’obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.

L’analyse finale planifiée de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à AC→P (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 – 0,74] ; valeur de p < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % – 10,0 %]). Les résultats finaux de survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :

Tableau 8 : Analyse finale de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831

Paramètre AC→P (N = 2 032) AC→PH (N = 2 031) Valeur de p versus AC→P Hazard Ratio versus AC→P (IC à 95 %) Décès (Survie globale) N patients avec événement (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64 (0,55 - 0,74) A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab

L’analyse de la DFS a également été réalisée lors de l’analyse finale de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l’analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 – 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à l’analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC→P ayant fait l’objet d’un cross-over pour recevoir le trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 – 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras AC→P. Dans l’étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH). Le docétaxel a été administré de la façon suivante : - docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant), ou - docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant), suivi par : - carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total. Le trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.

Les résultats d’efficacité de l’étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH. Tableau 9 : Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Paramètre AC→D (N = 1 073) AC→DH (N = 1 074) Hazard Ratio vs AC→D (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS)

0,61 (0,49 - 0,77) p < 0,0001 N patients avec événement Récidive à distance

0,59 (0,46 - 0,77) p < 0,0001 N patients avec événement Décès (Survie globale)

0,58 (0,40 - 0,83) p = 0,0024 N patients avec événement AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance

Tableau 10 : Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

Paramètre AC→D (N = 1 073) DCarbH (N = 1 074) Hazard Ratio vs AC→D (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS)

0,67 (0,54 - 0,83) p = 0,0003 N patients avec événement Récidive à distance

0,65 (0,50 - 0,84) p = 0,0008 N patients avec événement Décès (Survie globale)

0,66 (0,47 - 0,93) p = 0,0182 N patients avec événement AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance Pour le critère principal de l’étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras AC→D. Dans l’étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC→DH (AC→TH) et 217/1073 patients dans le bras AC→D (AC→T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky ≤ 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).

De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l’analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l’étude clinique BCIRG006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 11 :

Tableau 11 : Résultats de l’analyse exploratoire post-hoc de l’analyse groupée des études NSABP B- 31/NCCTG N9831* et de l’étude BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques

AC→PH (vs AC→P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831)* AC→DH (vs AC→D) (BCIRG 006) DCarbH (vs AC→D) (BCIRG 006) Analyse primaire d’efficacité hazard ratios de la survie sans 0,48 0,61 0,67 maladie (DFS) (IC 95 %) (0,39 - 0,59) (0,49 - 0,77) (0,54 - 0,83) Valeur de p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Analyse d’efficacité avec un suivi à long terme** Hazard ratios de la DFS (IC 95 %) Valeur de p 0,61 (0,54 - 0,69) p < 0,0001 0,72 (0,61 - 0,85) p < 0,0001 0,77 (0,65 - 0,90) p = 0,0011 Analyse exploratoire post-hoc avec la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques Suivi à long terme** Hazard ratios (IC 95 %) 0,67 (0,60 - 0,75) 0,77 (0,66 - 0,90) 0,77 (0,66 - 0,90) A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab IC = intervalle de confiance *Au moment de l’analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC→P et de 2 ans dans le bras AC→PH **La durée médiane de suivi à long terme pour l’analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC →PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l’étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC →D (intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7) dans le bras AC→DH.

Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)

A ce jour, aucun résultat comparant l’efficacité du trastuzumab administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n’est disponible.

En situation néoadjuvante-adjuvante, l’étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l’efficacité clinique d’une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec le trastuzumab, jusqu’à une durée totale de traitement d’un an. L’étude a inclus des patients atteints d’un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec le trastuzumab, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.

Dans l’étude MO16432, le trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d’entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :

• Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles, suivi par • Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,

suivi par • CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,

suivi après la chirurgie par • des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement). Les résultats d’efficacité de l’étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.

Tableau 12 : Résultats d’efficacité de l’étude MO16432

Paramètre Chimiothérapi e + trastuzumab (n = 115) Chimiothérapie seule (n = 116) Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur de p Survie sans événement

0,65 (0,44 - 0,96) p = 0,0275 N patients avec événement Total des réponses pathologiques complètes* (IC 95 %) 40 % (31,0 - 49,6) 20,7 % (13,7 - 29,2) p = 0,0014 Survie globale N patients avec événement

0,59 (0,35 - 1,02) p = 0,0555 * définie comme l’absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).

Cancer gastrique métastatique

L’essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué le trastuzumab en association à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.

La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :

- capécitabine - 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ou - 5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse continue pendant cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).

Chacun de ces deux traitements a été administré avec :

- cisplatine - 80 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle. Les résultats d’efficacité de l’étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13. Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude BO18255 Paramètre FP N = 290 FP + H N = 294 HR (IC 95 %) Valeur de p Survie globale, médiane en mois 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Survie sans progression, médiane en mois 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Délai avant progression de la maladie, médiane en mois 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Taux de réponse globale, % 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 Durée de la réponse, médiane en mois 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab FP : Fluoropyrimidine et cisplatine a odds Ratio Les patients recrutés pour l’essai étaient atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non traité, inopérable et ne relevant pas d’un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu’en soit la cause. Au moment de l’analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.

Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % 0,51 – 0,83) pour le bras FP versus le bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard ratio 0,64 (IC 95 % 0,51 – 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51 – 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % 0,41 – 0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.

Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l’étude ToGA (BO18255), il n’y avait pas de bénéfice apparent de l’ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à l’inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51 – 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de 1,78 (IC 95 % 0,87 – 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 % 0,29 – 4,97)].

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cancers du sein et de l’estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).