Natalizumab

Indications thérapeutiques

Tyruko est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients suivants :

• Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, voir rubriques 4.4 et 5.1). ou • Patients présentant une SEP-RR sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d’un accès à l'IRM dans un délai approprié.

Les patients traités par ce médicament doivent recevoir la carte patient Tyruko une carte patient spéciale et être informés des risques qui sont associés à ce médicament (voir également la notice d’information de l’utilisateur). Après 2 ans de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP.

Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès à l’IRM devront être disponibles.

Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence d’immunosuppression avant l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Posologie

Tyruko 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.

La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.

Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d’études contrôlées menées en double aveugle. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée qu’après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être informés des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l’utilisation d’immunosuppresseurs avant l’administration du médicament et la présence d’anticorps contre le virus John Cunningham (JCV) (voir rubrique 4.4).

Réadministration

L’efficacité d’une réadministration n’a pas été établie (pour la sécurité d’emploi, voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Sujet âgé

Ce médicament n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de données dans cette population.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du natalizumab chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Ce médicament s’administre par voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).

Après dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l’apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité.

Après les 12 premières perfusions intraveineuses, les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion. Si les patients n’ont pas présenté de réactions à la perfusion, le temps d’observation après l’administration peut être réduit ou supprimé selon l’appréciation clinique.

Les patients ayant interrompu leur traitement pendant 6 mois ou plus devront, lors de la reprise du natalizumab, doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion, et pendant l’heure suivant la fin de la perfusion, ceci afin de détecter les signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité pendant les 12 premières perfusions intraveineuses suivant la reprise du traitement.

Tyruko 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs voir rubriques 4.4 et 4.8).

Association avec d’autres traitements de fond.

Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

L’utilisation du natalizumab a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques du traitement ; les patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus JC peut également entraîner une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a été rapportée chez des patients traités par natalizumab. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont comparables aux symptômes de la LEMP (c.-à-d. un syndrome cérébelleux).

Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP :

• La présence d’anticorps contre le virus JC.

• La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients doivent être informés de nouveau sur le risque de développer une LEMP sous traitement par ce médicament.

• Traitement immunosuppresseur avant traitement par ce médicament.

Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par rapport aux patients n’ayant pas d’anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC et qui ont été traités par natalizumab pendant plus de 2 ans et qui ont eu antérieurement un traitement immunosuppresseur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.

Chez les patients traités par natalizumab ayant des anticorps anti-virus JC et n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, le taux d’anticorps anti-virus JC (index) est associé au niveau de risque de développer une LEMP.

Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l’extension de l’intervalle de dose du natalizumab (intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines) semble être associée à un risque plus faible de LEMP comparé au schéma d’administration approuvé. Il est nécessaire de faire preuve de prudence en cas d’extension de l’intervalle de dose car son efficacité n’a pas été démontrée et le rapport bénéfice/risque d’un tel schéma est actuellement inconnu (voir Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines dans la rubrique 5.1). Pour plus d’informations, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

Chez les patients considérés comme étant à haut risque, ce traitement ne doit être poursuivi que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l’estimation du risque de LEMP dans les différents sous- groupes de patients, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

Analyse des anticorps anti-virus JC

L’analyse des anticorps anti-virus JC fournit des informations nécessaires à la stratification du risque du traitement par ce médicament. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC dans le sérum avant d’instaurer le traitement ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut des anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d’une infection à virus JC récente, d’une fluctuation du taux d’anticorps ou d’un résultat faussement négatif à l’analyse. Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients dont l’analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.

Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/les échanges plasmatiques (PLEX) ou l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l’interprétation du dosage des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L’analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l’élimination des anticorps du sérum ni dans les six mois suivant l’administration d’IgIV (6 mois = 5 demi-vies des immunoglobulines).

L’analyse des anticorps anti-virus JC dans le sérum doit être réalisée à l’aide d’un DIV portant le marquage CE et prévu à cet effet. Si aucun DIV portant le marquage CE n’est disponible, l’analyse des anticorps anti-virus JC doit être réalisée à l’aide d’une autre analyse validée.

Pour plus d’informations sur l’analyse des anticorps anti-virus JC, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

Dépistage à l’IRM de la LEMP

Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible comme référence avant l’instauration du traitement par ce médicament et cet examen sera répété au moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (par ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à haut risque de LEMP. Il s’agit des :

• Patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP (c.-à-d. qui présentent des anticorps anti-virus JC et ont été traités par ce médicament pendant plus de 2 ans, et ont été traités antérieurement par immunosuppresseurs, ou • Patients présentant un index élevé d’anticorps anti-virus JC, ayant été traités par ce médicament pendant plus de 2 ans, et n’ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs.

Les données actuelles suggèrent que le risque de développer une LEMP est faible lorsque les valeurs de l’index sont faibles et qu’il augmente substantiellement lorsque les valeurs de l’index sont élevées chez les patients traités par natalizumab depuis plus de 2 ans. Les valeurs seuil de l’index associées à un risque faible/élevé de développer une LEMP dépendent de l’analyse des anticorps anti-virus JC effectuée (pour plus d’informations, veuillez vous référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients).

Devant tout patient atteint de SEP traité par Tyruko présentant des symptômes neurologiques et/ou de nouvelles lésions cérébrales à l’IRM, le diagnostic différentiel de LEMP doit être évoqué. Des cas de LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l’IRM et de la présence d’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien.

Pour plus d’informations sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par natalizumab, les médecins doivent se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’aura pas été exclu.

Le neurologue devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques d’une SEP ou évocateurs d’une LEMP ou d’une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l’IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l’ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de prescription pour la prise en charge des patients (voir Conduite éducative). Le traitement ne pourra redémarrer qu’après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire après avoir réitéré les examens cliniques, d’imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).

Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP ou d’une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

Des cas de LEMP ont été rapportés après l’arrêt de ce médicament chez des patients ne présentant aucun signe évocateur de LEMP à l’arrêt du traitement par natalizumab. Les patients et les médecins devront continuer à suivre le même protocole de surveillance et être attentifs à l’apparition de nouveaux signes et symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l’arrêt de Tyruko.

En cas d’apparition d’une LEMP, le traitement par natalizumab devra être arrêté définitivement.

Une amélioration est constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP.

D’après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab depuis son AMM, aucune différence n’a été observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant bénéficié d’une PLEX et ceux n’en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d’informations sur la prise en charge de la LEMP, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

LEMP et IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire)

Chez presque tous les patients traités par natalizumab ayant développé une LEMP, un IRIS a été rapporté à l’arrêt du traitement ou lors de son élimination. L’IRIS serait le résultat de la restauration de la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s’impose pour dépister le développement de l’IRIS. Un traitement approprié de l’inflammation associée à la phase de récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d’informations, voir le Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

Infections y compris autres infections opportunistes

D’autres infections opportunistes ont été décrites sous natalizumab, notamment chez des patients atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives étaient présentes. Cependant une augmentation du risque d’autres infections opportunistes sous ce médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par natalizumab en monothérapie (voir rubrique 4.8).

Ce traitement augmente le risque d’encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d’évolution fatale ont été rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant ce traitement (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’encéphalite ou de méningite herpétique, le médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l’encéphalite ou de la méningite herpétique devra être administré.

La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par les virus du groupe Herpes (par exemple, le virus varicelle-zona). Une NRA a été observée chez des patients recevant du natalizumab, pouvant entraîner une cécité. Les patients présentant des symptômes oculaires tels qu’une baisse de l’acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires doivent faire l’objet d’examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de NRA, l’arrêt du traitement doit être envisagé chez ces patients.

Les prescripteurs doivent donc être avertis que d’autres infections opportunistes peuvent se produire pendant le traitement et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous natalizumab. En cas de suspicion d’infection opportuniste, le traitement devra être suspendu jusqu’à ce que la présence d’une telle infection soit exclue à la suite d’examens complémentaires.

La survenue d’une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l’arrêt définitif du traitement.

Conduite éducative

Tous les médecins ayant l’intention de prescrire ce médicament doivent avoir pris connaissance du Guide de prescription pour la prise en charge des patients.

Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par natalizumab et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu’en cas d’apparition d’une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu’ils sont traités par ce médicament.

Les médecins doivent informer les patients de l’importance de ne pas interrompre le traitement, particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées à l’utilisation du natalizumab, y compris des réactions systémiques graves (voir rubrique 4.8). Ces réactions surviennent généralement pendant la perfusion ou dans l’heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d’hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau le traitement après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d’une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d’hypersensibilité doit être envisagé à chaque perfusion.

Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir rubrique 4.8). Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité devra être disponible.

Ce médicament devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d’hypersensibilité.

Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par natalizumab.

Traitement associé par immunosuppresseurs

L’efficacité et la tolérance du natalizumab en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n’ont pas été totalement établies. L’utilisation concomitante de ces médicaments avec ce médicament est susceptible de majorer le risque d’infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP avec le natalizumab en perfusion intraveineuse, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux d’infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec ce médicament.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur.

Les données issues d’une étude observationnelle ont démontré que, dans le groupe de patients passant du fingolimod, du diméthylfumarate ou du tériflunomide au natalizumab, le risque de LEMP n’était pas plus élevé que dans le groupe de patients passant de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère au natalizumab.

Aucune étude n'a été menée pour évaluer la sécurité du natalizumab administré en relais d’un traitement de fond autre que l’interféron bêta, l’acétate de glatiramère, le fingolimod, le diméthylfumarate et le tériflunomide. On ignore si le risque de LEMP est plus élevé en cas de passage d’un autre traitement de fond (que ceux mentionnés ci-dessus) au natalizumab, comparativement aux patients passant des traitements de fond susmentionnés au natalizumab ; par conséquent, ces patients

doivent être surveillés plus fréquemment (c’est-à-dire de la même manière que les patients passant d’un médicament immunosuppresseur au natalizumab).

Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique 4.3).

En cas de relais par ce médicament d’un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l’instauration du traitement pour s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

Le natalizumab peut être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie et une lymphopénie.

En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.

Après l’arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales en un à deux mois après l’arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement.

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d’élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins 3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par tériflunomide à ce médicament, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par ce médicament après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.

Immunogénicité

Une aggravation de la maladie ou la survenue d’évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d’anticorps anti-natalizumab. Dans l’une ou l’autre de ces éventualités, il faudra déterminer la présence éventuelle d’anticorps et, en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d’anticorps persistants est associée à une diminution marquée de l’efficacité du natalizumab et à une incidence accrue de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant reçu du natalizumab pendant une période initiale courte suivie d’une période prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-natalizumab et/ou de présenter des réactions d’hypersensibilité en cas de réadministration du médicament. Il conviendra chez ces patients de détecter la présence d’anticorps avant la reprise du traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le patient ne devra plus recevoir d’autres perfusions de natalizumab (voir rubrique 5.1).

Troubles hépatiques

Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique 4.8). Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même

après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du traitement. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous traitement. La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par ce médicament devra être arrêté.

Thrombocytopénie

Des cas de thrombocytopénie, notamment de purpura thrombopénique immunologique (PTI), ont été rapportés lors de l’utilisation du natalizumab. Tout retard de diagnostic et de traitement d’une thrombocytopénie peut entraîner des séquelles graves et pouvant menacer le pronostic vital. Il doit être indiqué aux patients de contacter immédiatement leur médecin en présence de tout signe de saignements inhabituels ou prolongés, de pétéchies ou d’ecchymoses spontanées. L’arrêt de la prise de natalizumab doit être envisagé en cas de thrombocytopénie identifiée.

Arrêt du traitement

En cas de décision d’arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L’instauration d’autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l’interféron ou à l’acétate de glatiramère n’a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L’utilisation de ces médicaments peu après l’arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l’instauration d’une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux des infections.

Teneur en sodium

Avant dilution, ce médicament contient 52 mg de sodium par flacon de médicament, ce qui équivaut à 2,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Teneur en polysorbates

Ce médicament contient 3,0 mg de polysorbate 80 (E 433) par flacon équivalent à 3,0 mg/15 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l’arrêt du médicament devra être envisagé. L’évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en considération l’état clinique de la patiente et le risque de reprise de l’activité de la maladie à l’arrêt du médicament.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données issues des essais cliniques, d’un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les données post-commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de l’exposition au natalizumab sur l’évolution des grossesses exposées.

Le registre prospectif des grossesses sous natalizumab comprend 355 cas de grossesses d’évolution connue. Sont nés 316 enfants, 29 d’entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces 29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d’anomalies observé est comparable aux taux d’anomalie rapportés dans d’autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en plaques. Il n’y a pas d’élément en faveur de l’existence d’un profil spécifique d’anomalie à la naissance avec le natalizumab.

Aucune étude adéquate et bien conduite n’a été menée avec le natalizumab chez la femme enceinte.

Des cas de thrombocytopénie et d’anémie ont été observés après commercialisation chez des nourrissons nés de femmes exposées au natalizumab pendant leur grossesse. La surveillance de la numération plaquettaire, du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite est recommandée chez les nouveau-nés de femmes exposées au natalizumab pendant la grossesse.

Ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. En cas de grossesse débutant sous natalizumab, l’arrêt du natalizumab devrait être envisagé.

Allaitement

Le natalizumab passe dans le lait maternel. L’effet du natalizumab chez les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le natalizumab.

Fertilité

Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses supérieures à la dose utilisée chez l’homme ; le natalizumab n’a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l’espèce humaine à la dose maximale recommandée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1 617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1 135), des événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement se sont produits chez 5,8 % des patients sous natalizumab (placebo : 4,8 %). Pendant les deux années de ces études, 43,5 % des patients traités par le natalizumab ont présenté des effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6 %).

Au cours des essais cliniques menés sur 6 786 patients traités par natalizumab (perfusion intraveineuse et injection sous-cutanée), les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (32 %), la rhinopharyngite (27 %), la fatigue (23 %), l’infection des voies urinaires (16 %), les nausées (15 %), l’arthralgie (14 %) et les sensations vertigineuses (11 %) associés à l’administration du natalizumab.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables découlant des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des rapports spontanés sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Au sein des classes de systèmes d’organes, ils sont énumérés sous les rubriques suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables

Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquence des effets indésirables Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Infections et infestations Rhinopharyngite Infection des voies urinaires Infection à virus Herpès Leucoen- céphalopathie multifocale progressive Herpès ophtalmique Méningo- encéphalite herpétique Neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC Rétinopathie herpétique nécrosante Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Thrombocytopénie, Purpura thrombo- pénique immuno- logique (PTI), Éosinophilie Anémie hémolytique Globules rouges nucléés Affections du système immunitaire

Hypersensibilité Réaction anaphylactique Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Affections du système nerveux Sensations vertigineuses Céphalées

Affections vasculaires Bouffées vasomotrices

Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquence des effets indésirables Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée

Affections gastro- intestinales Nausées Vomissements

Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Lésion hépatique Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Prurit Éruption cutanée Urticaire

Angioœdème Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Fièvre Frissons Réaction au site de perfusion Réaction au site d’injection Œdème du visage Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques Présence d’anticorps spécifiques au médicament

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réaction liée à la perfusion

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, un événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la perfusion ou dans l’heure suivant l’arrêt de celle-ci. Ce type d’événement s’est produit chez 23,1 % des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo : 18,7 %). Les événements qui ont été rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient : sensations vertigineuses, nausées, urticaire et frissons.

Réactions d’hypersensibilité

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez 4 % des patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1 % des patients sous natalizumab. Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l’heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique 4.4). Après commercialisation, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants : hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angio-œdème, en plus de symptômes plus fréquents tels qu’une éruption cutanée ou une urticaire.

Immunogénicité

Des anticorps anti-natalizumab peuvent se développer au cours du traitement par natalizumab. La présence des anticorps persistants a été associée à une diminution importante de l’efficacité du natalizumab et à une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d’anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices (voir rubrique 4.4).

Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d’anticorps persistants est suspectée, du fait d’une diminution de l’efficacité, ou de la survenue d’évènements liés à la perfusion, une recherche des anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard. Étant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de l’efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’hypersensibilité ou des réactions liées à la perfusion, il conviendra d’interrompre le traitement chez les patients porteurs d’anticorps persistants.

Infections, y compris LEMP et infections opportunistes

Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’infections a été d’environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo ; la nature des infections a été généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d’autres études cliniques, d’autres cas d’infections opportunistes ont été rapportés, certains ont été fatals. La majorité des patients n’ont pas arrêté le traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement approprié.

Dans les études cliniques, la survenue d’infections herpétiques (virus varicelle-zona, virus Herpès simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous placebo. Après commercialisation, des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d’évolution fatale d’encéphalite et de méningite à virus herpès simplex ou à virus varicelle-zona ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant le natalizumab. La durée du traitement par natalizumab avant la survenue de l’infection était de quelques mois à plusieurs années (voir rubrique 4.4).

Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas de nécrose rétinienne aiguë (NRA) ont été observés chez des patients recevant du natalizumab. Certains cas sont survenus chez des patients présentant des infections à virus Herpès du système nerveux central (par exemple, méningite ou encéphalite herpétique). Des cas graves de NRA, touchant un œil ou les deux yeux, ont entraîné une cécité chez certains patients. Les traitements rapportés dans ces cas comportaient un traitement antiviral et, dans certains cas, une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).

Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d’études cliniques, d’études d’observation post- commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap sévère ou le décès (voir rubrique 4.4). Des cas de neuronopathie à cellules granulaires (NCG) due au virus JC ont également été signalés depuis la mise sur le marché du natalizumab. Les symptômes de la NCG due au virus JC sont comparables à ceux de la LEMP.

Troubles hépatiques

Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques, et d’hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché (voir rubrique 4.4).

Anémie et anémie hémolytique

De rares cas graves d’anémie et d’anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par natalizumab, au cours d’études observationnelles après commercialisation.

Effets sur les paramètres biologiques

Dans des essais cliniques contrôlés d’une durée de 2 ans chez des patients ayant une SEP, le traitement par natalizumab a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces augmentations étaient comprises entre 35 % et 140 % pour les types cellulaires individuels (lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées comprises dans les limites de la normale avec l’administration IV. Le traitement avec la forme IV du natalizumab a également été associé à de faibles diminutions de l’hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dL), de l’hématocrite (diminution moyenne de 2 %) et des érythrocytes (diminution moyenne de 0,1 × 106/L). Ces anomalies n’ont pas été associées à des symptômes cliniques et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière administration de natalizumab. Depuis la commercialisation, des cas d’éosinophilie (taux d’éosinophiles > 1 500/mm3) sans symptômes cliniques ont également été rapportés. Dans les cas où le traitement a été interrompu, les taux élevés d’éosinophiles sont revenus à la normale.

Thrombocytopénie

Des cas de thrombocytopénie et de purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont été rapportés avec une incidence peu fréquente après commercialisation.

Population pédiatrique

Les événements indésirables graves ont été évalués chez 621 enfants et adolescents atteints de SEP inclus dans une méta-analyse (voir également rubrique 5.1). Dans les limites de ces données, aucun nouveau signal de pharmacovigilance n’a été identifié dans cette population de patients. Un cas de méningite herpétique a été rapporté dans la méta-analyse. Il n’a pas été identifié de cas de LEMP dans la méta-analyse ; cependant, un cas de LEMP a été rapporté dans la population d’enfants et adolescents traités par natalizumab depuis sa commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

La sécurité des doses supérieures à 300 mg n’a pas été évaluée de façon adéquate. La quantité maximale de natalizumab pouvant être administrée sans danger n’a pas été déterminée.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage de natalizumab. Le traitement consiste en l’arrêt du médicament et en un traitement symptomatique si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG03.

Tyruko est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques

Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d’adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l’exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l’intégrine α4β1 en bloquant l’interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu’un variant d’épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l’interaction de l’intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L’inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l’endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d’action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l’activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.

Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l’interaction entre les molécules d’adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L’interaction entre l’intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de l’inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l’inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n’est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l’inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c’est l’interaction de l’intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l’adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l’α4β1 et ses cibles diminue l’activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.

Efficacité clinique

Étude clinique AFFIRM

L’efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d’une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP- RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d’évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L’âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu’à 30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.

Les caractéristiques et les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats Type d’étude Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d’une durée de 120 semaines. Patients SEP-RR (critères de McDonald) Traitement Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines Critère d’évaluation principal à un an Taux de poussées Critère d’évaluation principal à deux ans Aggravation du score EDSS Critères d’évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l’IRM

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats Patients Placebo Natalizumab Randomisés

Ayant terminé la 1re année

Ayant terminé les 2 années

Âge en années, médiane (intervalle) 37 (19-50) 36 (18-50) Nombre d’années de SEP, médiane (intervalle) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34) Nombre d’années depuis le diagnostic, médiane (intervalle) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24) Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12) Score EDSS initial, médiane (intervalle) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)

RÉSULTATS Taux annualisé de poussées À un an (critère principal d’évaluation) 0,805 0,261 À deux ans 0,733 0,235 Un an Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41 Deux ans Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40 Patients sans poussée

À un an 53 % 76 % À deux ans 41 % 67 %

Handicap

Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d’évaluation principal) 29 % 17 % Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001 Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 24 semaines) 23 % 11 % Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001 IRM (0-2 ans)

Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) +8,8 % -9,4 % (p < 0,001) Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension 11,0 1,9 (p < 0,001) Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 4,6 1,1 (p < 0,001) Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd 1,2 0,1 (p < 0,001) 1 La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l’EDSS pour les patients ayant à l’inclusion un EDSS d’au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l’EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d’évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d’une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés

avec précaution. Il n’y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l’inclusion des patients dans l’étude.

Programme d’observation du natalizumab (IMA-06-02)

L’étude observationnelle sur le natalizumab (IMA-06-02) était une étude multicentrique à un seul bras lancée en 2007, visant à évaluer les résultats de sécurité et d’efficacité en vie réelle du natalizumab chez des patients atteints de SEP. Les patients ont été suivis pendant environ 15 ans. L’étude a permis de recueillir des données auprès de 6 319 patients dans 17 pays, dont 1 145 ont été exposés au traitement pendant une période maximale de 10 ans et 102 pendant une période maximale de 15 ans.

Dans l’ensemble, les résultats des analyses de sécurité étaient conformes au profil de sécurité établi du natalizumab. Les patients ont présenté une réduction du taux annualisé de poussées (TAP) avant traitement, indépendamment du nombre de poussées antérieures, du score EDSS initial, de l’utilisation antérieure d’immunosuppresseurs ou du nombre de traitements de fond reçus avant l’instauration du traitement par natalizumab. Dans la population globale, le TAP observé sur les 15 années de suivi a été de 0,17 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,18). Les scores EDSS moyens étaient comparables aux scores initiaux (3,5, écart-type = 1,61) jusqu’à l’année 15 (3,4, écart-type = 1,97) chez les patients traités par natalizumab.

Au total, 5 635 patients avaient reçu un autre traitement de fond avant l’instauration du traitement par natalizumab. Les patients passant de l’interféron bêta, de l’acétate de glatiramère ou du fingolimod au natalizumab ont obtenu des résultats comparables en termes d’efficacité à ceux de la population globale traitée par natalizumab.

Population pédiatrique

Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).

Extension de l’intervalle de dose

Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par natalizumab par voie intraveineuse, le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d’administration approuvé et les patients traités selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d’exposition (intervalle moyen entre les administrations d’environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d’extension de l’intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L’analyse a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d’extension de l’intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).

L’efficacité de l’extension de l’intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d’administration approuvé de ce médicament par voie intraveineuse et n’ayant pas présenté de poussées au cours de l’année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d’activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l’intervalle entre les administrations est ≥ 7 semaines. Aucun résultat d’étude clinique prospective visant à valider ces résultats n’est disponible actuellement.

L’efficacité du natalizumab administré selon le schéma d’extension de l’intervalle de dose n’a pas été établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l’extension de l’intervalle de dose n’est pas connu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).

Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines

L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant le natalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L’étude était conçue pour estimer une différence d’efficacité entre les schémas d’administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les 4 semaines (Q4S).

Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤ 5,5 à l’inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins un an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l’inclusion). Dans l’étude, les patients qui étaient passés au schéma d’administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par voie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.

Les caractéristiques initiales selon l’âge, le sexe, la durée d’exposition au natalizumab, le pays, le poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l’année précédant la première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitements de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de traitement Q6S et Q4S.

Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats Type d’étude Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb internationale, interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle Patients SEP-RR (critères de McDonald) Administration du traitement (partie 1) Natalizumab Q4S 300 mg par voie IV Natalizumab Q6S 300 mg par voie IV Randomisés

RÉSULTATS Population ITTma pour la partie 1 à la semaine 72

Nombre de lésions en T2 nouvelles ou en extension de l’inclusion à la semaine 72 Patients avec nombre de lésions = 0 189 (78,1 %)

(81,8 %) = 1 7 (3,6 %) 5 (2,0 %) = 2 1 (0,5 %) 2 (0,8 %) = 3

= 4

≥ 5

2* (0,8 %) données manquantes 45 (18,6 %) 36 (14,6 %) Nombre moyen ajusté de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension (critère d’évaluation principal)* IC à 95 %b,c 0,05 (0,01 ; 0,22) 0,20 (0,07 ; 0,63) p = 0,0755 Pourcentage de patients ayant développé des lésions en T2 nouvelles ou en extension 4,1 % 4,3 %

Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats Pourcentage de patients ayant développé des lésions hypointenses en T1 0,8 % 1,2 % Pourcentage de patients ayant développé des lésions rehaussées par le Gd 0,4 % 0,4 % Taux annualisé de poussées ajusté 0,00010 0,00013 Pourcentage de patients sans poussée** 97,6 % 96,9 % Pourcentage de patients sans aggravation confirmée du score EDSS à la semaine 24 92 % 90 % a Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement (natalizumab selon le schéma d’administration standard ou natalizumab selon le schéma d’extension de l’intervalle de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l’efficacité clinique suivantes réalisées après l’inclusion était disponible : évaluations de l’efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions). b Estimé à l’aide d’une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial (≤ 80 versus > 80 kg, la durée d’exposition au natalizumab lors de l’inclusion (≤ 3 versus > 3 ans) et la région (Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables. c Les lésions observées sont prises en compte pour l’analyse de l’efficacité ou de la sécurité quels que soient les événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) des patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple (6 patients passés au schéma d’administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d’administration Q6S et Q4S ayant arrêté le traitement). * La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avait développé des lésions trois mois après l’arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72. **Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou récurrents non accompagnés de fièvre ou d’infection, d’une durée minimale de 24 heures.