Liraglutide

Indications thérapeutiques

Victoza est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique : • en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les évènements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

Posologie et mode d’administration

Posologie

Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, le liraglutide sera initié à la dose de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine de traitement, la dose devra être augmentée à 1,2 mg. En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d’une augmentation de la dose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. Une dose quotidienne supérieure à 1,8 mg n’est pas recommandée.

Lorsque Victoza est ajouté à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4). L’association à un sulfamide hypoglycémiant n'est valable que pour les patients adultes.

Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza. Une autosurveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline, notamment lors de l’instauration du traitement par Victoza et de la réduction de l’insuline. L’adoption d’une approche par étapes de la réduction de la dose d’insuline est recommandée.

Populations particulières

Sujets âgés (> 65 ans) Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Il n’y a pas d’expérience clinique de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Victoza n’est donc pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Victoza n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 10 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Victoza ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Victoza doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Victoza peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection et le moment de l’injection peuvent être modifiés sans ajustement de la dose. Toutefois, il est préférable d’effectuer les injections de Victoza à peu près au même moment de la journée, après avoir choisi l’heure la plus adaptée. Les sites d’injection doivent toujours être alternés afin de réduire le risque de dépôts amyloïdes au site d’injection (voir rubrique 4.8). Pour les instructions plus détaillées concernant l’administration, voir la rubrique 6.6.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le liraglutide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ou pour le traitement d’une acidocétose diabétique.

Le liraglutide ne peut pas se substituer à l’insuline. Des cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique 4.2).

Il n’y a pas d’expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe IV New York Heart Association (NYHA), le liraglutide n’est donc pas recommandée chez ces patients.

L’expérience chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin et une gastroparésie diabétique est limitée. L’utilisation du liraglutide n’est pas recommandée chez ces patients puisqu’elle est associée à des réactions indésirables gastro-intestinales passagères telles que nausées, vomissements et diarrhées.

Aspiration pulmonaire en association avec une anesthésie générale ou une sédation profonde

Des cas d'aspiration pulmonaire du contenu gastrique ont été signalés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 subissant une anesthésie générale ou une sédation profonde. Par conséquent, le risque accru de contenu gastrique résiduel en raison du retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris en considération avant de réaliser des procédures impliquant une anesthésie générale ou une sédation profonde.

Pancréatite aiguë

Des cas de pancréatites aiguës ont été observés lors de l’utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP- 1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide devra être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, le liraglutide ne devra pas être réadministré (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Maladie thyroïdienne

Des effets indésirables thyroïdiens, comme un goitre, ont été rapportés dans les essais cliniques et en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Le liraglutide doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Hypoglycémie

Les patients traités par le liraglutide en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.8). Le risque d’hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline.

Déshydratation

Des signes et des symptômes de déshydratation, incluant une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés chez des patients traités par le liraglutide. Les patients traités par le liraglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effets indésirables gastro- intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

Excipients

Victoza contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Le médicament est donc essentiellement «sans sodium».

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’espèce humaine n’est pas connu.

Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, période durant laquelle il est recommandé d’utiliser de l’insuline. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par Victoza devra être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d’expérience, Victoza ne devra pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale Dans un essai en double aveugle comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg par rapport au placebo, en association à l’insuline et/ou à des antidiabétiques oraux, chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée, le liraglutide était supérieur au placebo en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines (-1,05 % vs -0,38 %). Significativement plus de patients ont atteint une HbA1c inférieure à 7 % avec le liraglutide en comparaison au placebo (52,8 % vs 19,5 %). Dans les deux groupes, une diminution du poids a été observée : -2,4 kg avec le liraglutide vs -1,09 kg avec le placebo. Le risque d’épisodes hypoglycémiques était comparable entre les deux groupes de traitement. Le profil de sécurité du liraglutide était globalement similaire à celui observé dans d’autres études menées avec le liraglutide.

• Proportion de patients ayant obtenu une diminution de l’HbA1c Le liraglutide seul a permis à un nombre significativement et statistiquement plus grand de patients d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 6,5 % à 52 semaines, par rapport aux patients ayant reçu du glimépiride (37,6 % pour 1,8 mg et 28,0 % pour 1,2 mg vs 16,2 % pour le comparateur).

Le liraglutide en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et rosiglitazone ou aux iSGLT2 ± metformine, a permis à un nombre significativement et statistiquement plus grand de patients d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 6,5 % à 26 semaines, par rapport aux patients ayant reçu ces médicaments seuls (p ≤ 0,0001).

• Glycémie à jeun Le liraglutide en monothérapie et en association à un ou deux antidiabétiques oraux a permis une diminution de la glycémie à jeun de 13 à 43,5 mg/dl (0,72 à 2,42 mmol/l). Cette diminution a été observée dès les deux premières semaines de traitement.

• Glycémie postprandiale Le liraglutide diminue la glycémie postprandiale des trois principaux repas de 31 à 49 mg/dl (1,68 à 2,71 mmol/l).

• Fonction bêta-cellulaire Les essais cliniques réalisés avec le liraglutide mettent en évidence une amélioration de la fonction bêta-cellulaire sur la base de mesures telles que le modèle d’homéostasie de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B) et le rapport pro-insuline/insuline. Une amélioration de la première et de la deuxième phase de sécrétion d’insuline après 52 semaines de traitement par liraglutide a été démontrée dans un sous-groupe de patients présentant un diabète de type 2 (n = 29).

• Poids Le traitement par liraglutide en association à la metformine, à la metformine et glimépiride, à la metformine et rosiglitazone ou aux iSGLT2 associés ou non à la metformine, a permis une diminution

durable du poids de 0,86 kg à 2,62 kg en comparaison au placebo.

Une perte de poids plus importante a été observée chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé à l’inclusion.

• Evaluation cardiovasculaire L’analyse post-hoc des événements indésirables cardiovasculaires majeurs graves (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) survenus dans tous les essais de phases 2 et 3 de durée intermédiaire et de longue durée (de 26 semaines jusqu’à 100 semaines) a inclus 5 607 patients (dont 3 651 étaient exposés au liraglutide) et n’a pas montré d’augmentation du risque cardiovasculaire (rapport des taux d’incidence de 0,75 (IC 95% : 0,35 ; 1,63)) pour le liraglutide par rapport à l’ensemble des comparateurs.

L’essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) est un essai clinique multicentrique, en double-aveugle, contrôlé versus placebo. 9 340 patients ont été randomisés afin de recevoir soit du liraglutide (4 668) soit un placebo (4 672), en association avec une prise en charge standard de l’HbA1c et des facteurs de risque cardiovasculaires. Le critère primaire, ou le statut vital en fin d’essai, était disponible pour respectivement 99,7 % et 99,6 % des patients randomisés pour recevoir soit du liraglutide soit du placebo. La durée de l’observation était au minimum de 3,5 années et pouvait aller jusqu’à 5 ans maximum. La population de l’essai incluait des patients ≥ 65 ans (n = 4 329), des patients ≥ 75 ans (n = 836) et des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 3 907), modérée (n = 1 934) ou sévère (n = 224). L’âge moyen était de 64 ans et l’IMC moyen était de 32,5 kg/m2. L’ancienneté moyenne du diabète était de 12,8 ans.

Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le liraglutide était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 1). Le Hazard ratio estimé était constamment inférieur à 1 pour les 3 composants du MACE.

Le liraglutide a également diminué significativement le risque de MACE élargi (MACE primaire, angor instable entraînant une hospitalisation, revascularisation coronaire ou hospitalisation due à une insuffisance cardiaque) et ainsi que d’autres critères secondaires (Figure 2).

Patients avec un évènement (%) Délai depuis la randomisation (mois) Patients à risque FAS : Analyse sur l’ensemble des données disponibles (full analysis set) Placebo Victoza HR : 0,87 IC 95% [0,78 ; 0,97] p < 0,001 pour la non-infériorité p = 0,005 pour la supériorité Placebo Victoza 4672 4668 4587 4593 4473 4496 4352 4400 4237 4280 4123 4172 4010 4072 3914 3982 1543 1562

Figure 1: Kaplan Meier du délai de survenue du premier MACE – Analyse de la population FAS

Hazard Ratio (IC 95%) Victoza n (%) Placebo n (%) FAS : analyse sur l’ensemble des données disponibles (full analysis set) IC : intervalle de confiance MACE : évènement cardiovasculaire majeur % : proportion en pourcentage de sujets ayant un évènement n : nombre de sujets

En faveur de Victoza En faveur du placebo 0,7 0,8 0,9 1,1 1,2 Critère primaire – MACE Composants du MACE :

FAS Mortalité cardiovasculaire Accident vasculaire cérébral non-fatal Infarctus du myocarde non-fatal MACE élargi Composants additionels dans le MACE élargi : Angor instable (hospitalisation) Revascularisation coronarienne Insuffisance cardiaque (hospitalisation) Autres critères secondaires : Mortalité toute cause Mortalité non-cardiovasculaire

0,87 (0,78 - 0,97) 0,78 (0,66 - 0,93) 0,89 (0,72 - 1,11) 0,88 (0,75 - 1,03) 0,88 (0,81- 0,96) 0,98 (0,76 – 1,26) 0,91 (0,80 - 1,04) 0,87 (0,73 – 1,05) 0,85 (0,74 - 0,97) 0,95 (0,77 - 1,18)

(13,0)

(4,7)

(3,4)

(6,0)

(20,3)

(2,6)

(8,7)

(4,7)

(8,2)

(3,5)

(14,9)

(6,0)

(3,8)

(6,8) 1062 (22,7)

(2,7)

(9,4)

(5,3)

(9,6)

(3,6) 4668 (100) 4672 (100)

Figure 2: Analyses des types d’évènements cardiovasculaires individuels – Analyse de la population FAS

Une réduction significative et durable de l’HbA1c de l’inclusion jusqu’au 36ème mois a été observée avec le liraglutide par rapport au placebo, en ajout à une prise en charge standard (-1,16 % vs - 0,77 % ; différence de traitement estimée [DTE] -0,40 % [-0,45 ; -0,34]). La nécessité d’un traitement d’intensification par insuline était diminué de 48 % avec le liraglutide par rapport au placebo chez les patients naïfs d’insuline à l’inclusion (HR 0,52 [0,48 ; 0,57]).

• Pression artérielle et fréquence cardiaque Sur toute la durée des essais de phase 3a, le liraglutide a diminué la pression artérielle systolique en moyenne de 2,3 à 6,7 mmHg par rapport à l’inclusion et de 1,9 à 4,5 mmHg par rapport au comparateur actif. Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque depuis l’inclusion de 2 à 3 battements par minute a été observée avec le liraglutide lors des essais cliniques à long terme incluant LEADER. Dans l’essai LEADER, il n’a pas été observé d’impact clinique à long terme de l’augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d’évènements cardiovasculaires.

• Evaluation microvasculaire Au cours de l’essai LEADER, les évènements microvasculaires comprenaient la survenue de néphropathies et de rétinopathies. L’analyse du délai de survenue du premier évènement microvasculaire pour le liraglutide par rapport au placebo avait un HR de 0,84 [0,73, 0,97]. Le HR du liraglutide par rapport au placebo était de 0,78 [0,67, 0,92] concernant la survenue du premier évènement rénal et de 1,15 [0,87, 1,52] concernant la survenue du prémier évènement oculaire.

• Immunogénicité Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par liraglutide peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. En moyenne, 8,6 % des patients ont développé des anticorps. L’apparition d’anticorps n’a pas été associée à une perte d’efficacité du liraglutide.

Population pédiatrique

Dans une étude en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Victoza 1,8 mg par rapport au placebo en association à la metformine ± insuline chez les adolescents et les enfants âgés de 10 ans

et plus diabétiques de type 2, Victoza était supérieur par rapport au placebo dans la réduction du taux d'HbA1c après 26 semaines (-1,06, [-1,65, 0,46]). La différence dans le traitement pour l'HbA1c était de 1,3 % après 26 semaines supplémentaires d'extension en ouvert, confirmant le contrôle glycémique prolongé avec Victoza.

Le profil d'efficacité et de sécurité de Victoza était comparable à celui observé dans la population adulte traitée par Victoza. Sur la base d’un contrôle glycémique adéquat ou de la tolérabilité, 30 % des patients de l’étude sont restés à une dose de 0,6 mg, 17 % ont augmenté la dose à 1,2 mg et 53 % ont augmenté la dose à 1,8 mg.

Autres données cliniques

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg) et de la sitagliptine (100 mg, un inhibiteur de la DPP-4), chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine (HbA1c moyenne de 8,5%), le liraglutide, aux deux doses, était statistiquement supérieur à la sitagliptine en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %, p < 0,0001). Les patients traités avec le liraglutide ont eu une diminution significative de leur poids par rapport aux patients traités par la sitagliptine (-2,9 kg et - 3,4 kg vs -1,0 kg, p < 0,0001). Une plus grande proportion de patients traités par le liraglutide a eu des nausées transitoires vs les patients traités par la sitagliptine (20,8 % et 27,1 % pour les groupes liraglutide vs 4,6 % pour le groupe sitagliptine). La diminution d’HbA1c et la supériorité vs la sitagliptine, observées après 26 semaines de traitement par le liraglutide (1,2 mg et 1,8 mg), ont été maintenues après 52 semaines de traitement (-1,29 % et -1,51 % vs -0,88 %, p < 0,0001). Le transfert de patients du groupe sitagliptine vers le groupe liraglutide après 52 semaines de traitement a permis d’obtenir une diminution supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,24 % et -0,45 %, IC 95 % : -0,41 à -0,07 et -0,67 à -0,23) à la semaine 78, cependant un groupe de contrôle formel n’était pas disponible.

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg, en une injection par jour, et de l’exénatide 10 mcg, en deux injections par jour, chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant (HbA1c moyenne de 8,3 %), le liraglutide était statistiquement supérieur à l’exénatide en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines de traitement (-1,12 % vs -0,79 % ; différence estimée : -0,33 ; IC 95 % : - 0,47 à -0,18). Significativement plus de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide en comparaison à l’exénatide (54,2 % vs 43,4 %, p = 0,0015). Les deux traitements ont permis une perte moyenne de poids d’approximativement 3 kg. Le transfert de patients du groupe exénatide vers le groupe liraglutide après 26 semaines de traitement a permis d’obtenir une diminution supplémentaire et statistiquement significative de l’HbA1c (-0,32 %, IC 95 % : -0,41 à -0,24) à la semaine 40, cependant un groupe de contrôle formel n’était pas disponible. Durant les 26 semaines, 12 effets indésirables graves sont survenus chez 235 patients (5,1 %) sous liraglutide, et 6 effets indésirables graves sont survenus chez 232 patients (2,6 %) sous exénatide. Il n’y a eu aucune tendance particulière en termes d’événements par classes de systèmes d’organes.

Dans un essai clinique mené en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide 1,8 mg à celles du lixisénatide 20 mcg chez 404 patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine (HbA1c moyenne de 8,4 %), le liraglutide était supérieur au lixisénatide en termes de diminution d’HbA1c après 26 semaines de traitement (-1,83 % vs -1,21 %, p < 0,0001). Significativement plus de patients ont atteint un taux d’HbA1c inférieur à 7 % avec le liraglutide en comparaison au lixisénatide (74,2 % vs 45,5 %, p < 0,0001), ainsi qu’un taux cible d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 % (54,6 % vs 26,2 %, p < 0,0001). Une perte de poids a été observée dans les deux bras de traitement (-4,3 kg avec le liraglutide et -3,7 kg avec le lixisénatide). Des effets indésirables gastro- intestinaux étaient plus fréquemment rapportés avec le traitement par liraglutide (43,6 % vs 37,1 %).

Surdosage

Des cas de surdosage, jusqu’à 40 fois (72 mg) la dose d’entretien recommandée, ont été rapportés lors des essais cliniques et lors de la commercialisation. Les événements rapportés incluaient des nausées sévères, des vomissements, une diarrhée ainsi qu’une hypoglycémie sévère. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et la glycémie doit être surveillée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), code ATC : A10BJ02

Mécanisme d’action

Le liraglutide est un analogue du GLP-1 présentant 97 % d’homologie avec le GLP-1 humain qui se lie et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 natif, une hormone incrétine endogène qui potentialise de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas. Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide possède chez l’homme un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration en une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d’action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une auto- agrégation qui permet une absorption lente, une liaison à l’albumine et une stabilité accrue vis-à-vis de l’enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de l’enzyme endopeptidase neutre (EPN), ce qui se traduit par une longue demi-vie plasmatique.

L’action du liraglutide résulte d’une interaction spécifique avec les récepteurs du GLP-1, entraînant une augmentation de la formation d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Le liraglutide stimule la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante. Il diminue simultanément la sécrétion excessive de glucagon, également de façon glucose-dépendante. Ainsi, quand la glycémie est élevée, la sécrétion d’insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Inversement, lors d’une hypoglycémie, le liraglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon. Le mécanisme de diminution de la glycémie entraîne également un léger ralentissement de la vidange gastrique. Le liraglutide réduit le poids et la masse grasse par des mécanismes diminuant la sensation de faim et les apports énergétiques. Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d’action exact n’est pas entièrement connu.

Lors des études effectuées chez l’animal, l’administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l’appétit. Le liraglutide, par l’activation spécifique du récepteur du GLP-1 (GLP-1R), a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.

Effets pharmacodynamiques

Le liraglutide a une durée d’action de 24 heures. Il améliore le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 en diminuant la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire font, l’un et l’autre, partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

Cinq essais cliniques de phase 3a chez l’adulte, contrôlés, randomisés, en double aveugle ont été réalisés afin d’évaluer les effets du liraglutide sur le contrôle glycémique (Tableau 2). Le traitement par le liraglutide a permis une amélioration statistiquement et cliniquement significative de l’HbA1c (hémoglobine glycosylée A1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo.

Ces essais ont inclus 3 978 patients diabétiques de type 2 (2 501 patients traités par le liraglutide), 53,7 % étaient des hommes et 46,3 % des femmes. 797 patients (508 traités par le liraglutide) étaient âgés ≥ 65 ans et 113 patients (66 traités par le liraglutide) étaient âgés ≥ 75 ans.

Des essais supplémentaires ont été réalisés avec le liraglutide chez 1 901 patients, dont quatre essais cliniques contrôlés, randomisés, en ouvert (incluant 464, 658, 323 et 177 patients par essai) et un essai clinique contrôlé, randomisé, en double aveugle chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale modérée (279 patients).

Un essai cardiovasculaire de grande envergure (l’essai LEADER) a également été réalisé avec le liraglutide chez 9 340 patients diabétiques de type 2 présentant un haut risque cardiovasculaire.

• Contrôle glycémique Monothérapie À 52 semaines, le liraglutide en monothérapie a permis une diminution statistiquement significative et durable de l’HbA1c par rapport au glimépiride 8 mg (-0,84 % pour 1,2 mg, -1,14 % pour 1,8 mg vs - 0,51 % pour le comparateur) chez les patients précédemment traités soit par un régime alimentaire et de l’exercice physique, soit par un antidiabétique oral en monothérapie à une dose ne dépassant pas la moitié de la dose maximale tolérée (Tableau 2).

Association aux antidiabétiques oraux À 26 semaines, le liraglutide en association à la metformine, au glimépiride ou à la metformine et rosiglitazone ou en association aux iSGLT2 ± metformine, a permis une diminution statistiquement significative et durable de l’HbA1c par rapport aux patients sous placebo (tableaux 2).

Tableau 2 Essais cliniques de phase 3 avec le liraglutide en monothérapie (52 semaines) et en association avec des antidiabétiques oraux (26 semaines)

n HbA1c moyenne à l’inclusion (%) Variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’inclusion (%) Patients (%) ayant atteints une HbA1c<7%

Poids moyen à l’inclusion (kg) Variation du poids moyen à l’inclusion (kg) Monothérapie Liraglutide 1,2 mg

8,18 -0,84* 42,81, 58,33 92,1 -2,05** Liraglutide 1,8 mg

8,19 -1,14** 50,91, 62,03 92,6 -2,45** Glimépiride 8 mg/jour

8,23 -0,51 27,81, 30,83 93,3 1,12 En association à la metformine (2 000 mg/jour) Liraglutide 1,2 mg

8,3 -0,97† 35,31, 52,82 88,5 -2,58** Liraglutide 1,8 mg

8,4 -1,00† 42,41, 66,32 88,0 -2,79** Placebo

8,4 0,09 10,81, 22,52 91,0 -1,51 Glimépiride 4 mg/jour

8,4 -0,98 36,31, 56,02 89,0 0,95

n HbA1c moyenne à l’inclusion (%) Variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’inclusion (%) Patients (%) ayant atteints une HbA1c<7%

Poids moyen à l’inclusion (kg) Variation du poids moyen à l’inclusion (kg) En association au glimépiride (4 mg/jour) Liraglutide 1,2 mg

8,5 -1,08** 34,51, 57,42 80,0 0,32** Liraglutide 1,8 mg

8,5 -1,13** 41,61, 55,92 83,0 -0,23** Placebo

8,4 0,23 7,51, 11,82 81,9 -0,10 Rosiglitazone 4 mg/jour

8,4 -0,44 21,91, 36,12 80,6 2,11 En association à la metformine (2 000 mg/jour) + rosiglitazone (4 mg deux fois par jour) Liraglutide 1,2 mg

8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02 Liraglutide 1,8 mg

8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02 Placebo

8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60 En association à la metformine (2 000 mg/jour) + glimépiride (4 mg/jour) Liraglutide 1,8 mg

8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81** Placebo

8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42 Insuline glargine4

8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62 En association aux iSGLT25 ± metformine (≥ 1 500 mg/jour) Liraglutide 1,8 mg

8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92 Placebo

7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06 *Supériorité (p< 0,01) vs comparateur actif ; **Supériorité (p< 0,0001) vs comparateur actif ; ***Supériorité (p< 0,001) vs comparateur actif, †Non- infériorité (p< 0,0001) vs comparateur actif 1tous les patients ; 2précédente monothérapie par antidiabétique oral ; 3patients précédemment traités par régime alimentaire 5 Victoza en association aux iSGLT2 a été étudié sur toutes les doses approuvées de iSGLT2 4la dose de l’insuline glargine était déterminée en ouvert et était conforme à l’algorithme pour la titration de l’insuline glargine. La titration de la dose de l’insuline glargine était réalisée par le patient sur les instructions de l’investigateur :

Schéma de titration de l’insuline glargine Auto-contrôles de la GAJ (glycémie à jeun) Augmentation de la dose de l’insuline glargine (UI) Objectif : ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl) Aucun ajustement > 5,5 et < 6,7 mmol/l (> 100 et < 120 mg/dl) 0 – 2 UIa ≥ 6,7 mmol/l (≥ 120 mg/dl) 2 UI a En accord avec les recommandations individuelles de l’investigateur lors de la précédente visite, cela dépend par exemple si le patient a fait une hypoglycémie.

Association à l’insuline Dans un essai clinique de 104 semaines, 57 % des patients diabétiques de type 2, traités par l’insuline dégludec en association avec la metformine, ont atteint la cible d'HbA1c < 7 %. Les patients restants ont poursuivi dans un essai clinique en ouvert de 26 semaines et ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur traitement, soit le liraglutide soit une seule injection d'insuline asparte (lors du repas le plus copieux). Dans le bras insuline dégludec + liraglutide, la dose d’insuline a été réduite de 20 % afin de diminuer le risque d'hypoglycémie. L’ajout du liraglutide a entraîné une réduction significativement et statistiquement plus importante de l'HbA1c (-0,73 % pour le liraglutide vs -0,40 % pour le comparateur) et du poids corporel (-3,03 kg vs 0,72 kg). Le taux d'épisodes hypoglycémiques (par patient-année d'exposition) était statistiquement et significativement plus bas lors de l'ajout du liraglutide par rapport à l'ajout d'une seule injection d'insuline asparte (1,0 vs 8,15 ; ratio : 0,13 ; IC 95 % : 0,08 ; 0,21).

Dans un essai clinique de 52 semaines, l'ajout d'insuline détémir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, chez les patients insuffisamment contrôlés sous liraglutide et metformine seuls, a permis une diminution de 0,54 % d'HbA1c depuis l'inclusion, comparé à une diminution de 0,20 % d'HbA1c dans le groupe contrôle liraglutide 1,8 mg plus metformine. La perte de poids a été maintenue. Une faible augmentation du taux d’épisodes d’hypoglycémie mineure a été observée (0,23 versus 0,03 événements par patient-année).

Dans l’essai LEADER (voir la sous-rubrique évaluation cardiovasculaire), 873 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO(s)) à l’inclusion et au moins pendant les 26 semaines suivantes. Le taux d’HbA1c moyen à l’inclusion était de 8,7 % pour le liraglutide et le placebo. À la semaine 26, la variation moyenne estimée de l’HbA1c était respectivement de -1,4 % et de -0,5 % pour liraglutide et pour le placebo, avec une différence de traitement estimée de -0,9 [-1,00 ; -0,70]IC 95 %. Le profil de sécurité du liraglutide en association avec l’insuline prémélangée était globalement comparable à celui observé pour le placebo en association avec l’insuline prémélangée (voir rubrique