Leflunomide

Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte : ▪ dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, ▪ dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure d’élimination accélérée (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du léflunomide.

Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.

L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité : ▪ avant le début du traitement par le léflunomide, ▪ toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et ▪ ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

• Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la

gravité (activité) de la maladie. • Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique

Contre-indications

• Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients présentant une insuffisance hépatique.

• Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

• Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.

• Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.

• Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

• Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/L. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

• Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure d’élimination accélérée devra être suivie. Cette procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.

Concernant la procédure d’élimination accélérée et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure d’élimination accélérée doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.

Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistante, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure d’élimination accélérée doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77 1726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’Arava et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure d’élimination accélérée du léflunomide doit être débutée.

Associations avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable. L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée car le léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide. Remplacement par d’autres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure d’élimination accélérée (voir ci- dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d’élimination accélérée doit être débutée immédiatement. Une procédure d’élimination accélérée complète du léflunomide est essentielle dans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) / Syndrome d’activation macrophagique (SAM) :

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris le syndrome d'activation macrophagique (SAM), ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. Bien que rare, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) associé au léflunomide peut évoluer vers une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris le syndrome d'activation macrophagique (SAM). Des cas de LHH/SAM ont également été rapportés indépendamment du DRESS.

La LHH/SAM est une affection hyperinflammatoire grave et potentiellement mortelle. Les manifestations cliniques peuvent inclure une fièvre persistante, une éruption cutanée, des symptômes neurologiques, une hépatosplénomégalie, des lymphadénopathies, des cytopénies, une ferritine sérique nettement élevée, une hypertriglycéridémie, ainsi que des anomalies de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés à la LHH/SAM et consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes surviennent pendant le traitement par léflunomide. Si les patients développent l'une de ces affections, arrêter le traitement par léflunomide et effectuer une procédure d'élimination accélérée du médicament (voir rubrique 4.4). Un diagnostic précoce et une prise en charge rapide sont importants pour améliorer l’évolution clinique.

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide. L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.

Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients traités par léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l'arrêt du léflunomide et une procédure d’élimination accélérée doivent être envisagés. La décision de reprendre le traitement par léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être basée sur une évaluation clinique qui témoigne d'une cicatrisation adéquate des plaies.

Une altération de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale peut survenir chez les patients traités par léflunomide. Après une évaluation individuelle, une interruption du traitement par léflunomide peut être envisagée pendant la période périchirurgicale, suivie par la réalisation d’une procédure d’élimination accélérée comme décrite plus bas dans cette section. En cas d’interruption du traitement, la décision de reprendre le traitement par léflunomide doit se baser sur une évaluation clinique qui témoigne d’une cicatrisation adéquate des plaies.

Troubles musculo-squelettiques

Des cas de myosite et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide, souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les symptômes cliniques peuvent inclure des douleurs musculaires inexpliquées, une sensibilité ou une faiblesse musculaire. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes associés à la myosite et à la rhabdomyolyse et ils doivent consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes surviennent au cours du traitement par le léflunomide. L’élévation des taux de créatine kinase doit être surveillée chez les patients selon leur situation clinique. Si les patients développent l'une de ces manifestations, le léflunomide doit être arrêté et une procédure d'élimination accélérée doit être initiée (voir rubrique 4.4).

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure d’élimination accélérée décrite ci-dessous.

De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.

Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.

Réactions respiratoires

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire et de nodules pulmonaires ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque d’atteinte pulmonaire interstitielle et d’hypertension pulmonaire peut être augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle. L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Arava. La plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt d'Arava. Toutefois, il existe une importante variabilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par Arava développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Arava et l'instauration de la procédure d’élimination accélérée doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).

Colites

Des cas de colite, y compris de colite microscopique, ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. Devant un patient traité par léflunomide qui présente une diarrhée chronique inexpliquée, des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées.

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.

Procréation (recommandations chez l’homme)

Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide. Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Procédure d’élimination accélérée

Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure d’élimination accélérée complète est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.

Lactose

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase de type

Lapp.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.

Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "procédure d’élimination accélérée" ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure d’élimination accélérée décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.

Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%)

en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :

Période d’attente

Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L, environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.

Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque tératogène est négligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Modalité de la procédure d’élimination accélérée

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

• Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours,

• Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/L et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement avant d’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans sous contraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par procédure d’élimination accélérée peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période d’élimination accélérée par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.

Fertilité

Des études chez l’animal ont montré que le léflunomide n’avait pas d’incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles, mais des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins ont été rapportés dans des études de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissements, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption cutanée (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations Rares : Infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes non précisées (incluant kystes et polypes) Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs

Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L) Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/L) Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/L), eosinophilie Très rares : agranulocytose

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.

Affections du système immunitaire Fréquents : réactions allergiques modérées Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante

Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents : augmentation de la CPK Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie Rare : augmentation de la LDH

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie

Affections psychiatriques Peu fréquents : anxiété

Affections du système nerveux Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique

Affections cardiaques Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle Rares : hypertension artérielle sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale. Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire, nodule pulmonaire.

Affections gastro-intestinales Fréquents : colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales Peu fréquents : perturbations du goût Très rares : pancréatite

Affections hépato-biliaires Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine] Rares : hépatite, ictère/cholestase Très rares : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée Peu fréquents : urticaire Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis, syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), ulcères cutanés

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquents : ténosynovite Peu fréquents : rupture tendineuse

Affections du rein et des voies urinaires Fréquence indéterminée : insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe 5.

Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée d’Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures.

Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AK01.

Pharmacologie humaine

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti- prolifératives.

Pharmacologie animale

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto- immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A 771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’effet thérapeutique.

Mécanisme d'action

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.

Efficacité et sécurité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur 402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois. Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours. L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois. L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine. L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez 10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo. Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide 25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j versus placebo étaient respectivement de 54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et 43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit tout au long du traitement.

Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg. Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien à 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Population pédiatrique

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quel que soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de

charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement 30 %) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2). Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique