Ivermectine

Soolantra est indiqué dans le traitement topique des lésions inflammatoires (papulopustuleuses) de la rosacée chez l’adulte.

Posologie

Une application par jour, jusqu'à 4 mois. Soolantra doit être appliqué quotidiennement tout au long du traitement. Le traitement peut être répété. Il peut être utilisé dans le cadre d’une monothérapie ou être associé à un ou plusieurs traitements (voir rubrique 5.1).

En cas d'absence d'amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.

Populations particulières

Insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisant hépatique

La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir également rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents âgés moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Uniquement voie cutanée.

Application cutanée d'une quantité de médicament équivalente à un petit pois sur chacune des cinq zones du visage (à répartir sur le front, le menton, le nez et les deux joues). Le médicament doit être réparti en couche mince sur l'ensemble du visage, en évitant les yeux, les lèvres et les muqueuses.

Soolantra doit être appliqué uniquement sur le visage.

Les mains doivent être lavées après l'application du médicament.

Des cosmétiques peuvent être appliqués après que Soolantra ait séché.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients peuvent présenter une aggravation transitoire de la rosacée, qui disparaît généralement en une semaine en poursuivant le traitement. Cette réaction est probablement causée par la mort des acariens Demodex.

En cas d'aggravation sévère accompagnée d'une forte réaction cutanée, le traitement doit être interrompu.

Soolantra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Le médicament contient :

de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),

du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées),

du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation topique de l’ivermectine chez la femme enceinte.

Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré que l'ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Cependant en raison de la faible exposition systémique après administration topique du produit à la posologie proposée, il y a un faible risque pour un fœtus humain. Soolantra n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Après administration orale, l'ivermectine est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations. L'excrétion dans le lait maternel après l'administration topique n'a pas été évaluée. Les données pharmacocinétiques / toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l’excrétion de l'ivermectine dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre / de s’abstenir du traitement par Soolantra en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée humaine n’est disponible concernant l'effet de l'ivermectine sur la fertilité. Chez le rat, le traitement par ivermectine n’avait aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : sensation de brûlure cutanée, irritation cutanée, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacun chez 1 % ou moins des patients traités avec Soolantra dans les études cliniques.

Ils sont généralement d’intensité légère à modérée, et normalement diminuent lorsque le traitement est poursuivi.

Aucune différence significative des profils de sécurité n’a été observée entre les sujets de 18 à 65 ans et les sujets de 65 ans et plus.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), et ont été rapportés avec l’utilisation de Soolantra dans les études cliniques (voir Tableau 1).

Tableau 1 – Effets indésirables

* Effet indésirable rapporté après la mise sur le marché

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

Il n’y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.

Chez l'Homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d'ivermectine, par ingestion, inhalation, injection, ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, œdème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D'autres effets indésirables ont été rapportés dont : convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact.

En cas d'ingestion accidentelle, un traitement symptomatique, pourrait inclure : équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs en cas d'hypotension cliniquement significative. Des vomissements provoqués et / ou lavage gastrique dès que possible, suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles anti-poison peuvent être indiqués pour empêcher l'absorption de la substance ingérée, si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations dermatologiques, autres dermatologiques, code ATC : D11AX22.

Mécanisme d’action

L'ivermectine appartient à la classe des avermectines. Les avermectines ont des effets anti-inflammatoires par inhibition de la production de cytokines inflammatoires induites par le lipopolysaccharide. Les propriétés anti-inflammatoires de l'ivermectine par voie cutanée ont été observées dans des modèles animaux de l'inflammation de la peau. L’ivermectine provoque aussi la mort des parasites, principalement par liaison sélective aux canaux chlorure glutamate-dépendants avec une affinité importante, qui se produit dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Le mécanisme d'action de Soolantra dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n’est pas connu mais peut être lié à l’activité anti-inflammatoire de l'ivermectine, ainsi qu’en provoquant la mort des acariens Demodex, discuté comme étant un facteur important dans l'inflammation de la peau au cours de la rosacée.

Efficacité et sécurité clinique

Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées sur 1 371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.

Parmi les sujets, 96 % étaient de type caucasien et 67 % étaient des femmes. D’après l'échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l’Investigateur), 79 % des sujets ont présenté un score modéré (IGA = 3) et 21 % un score sévère (IGA = 4) à l'inclusion.

Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets «guéri» et « presque guéri» à la semaine 12 de l'étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L'échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :

Tableau 2: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)

Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était significativement supérieur à son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001, voir tableau 3 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).

Les tableaux et figures suivants présentent l'efficacité des résultats des deux études.

Tableau 3: Résultats d’efficacité

Figures 1 et 2: Taux de succès selon l’IGA au cours du temps, en semaine

Etude 1 Etude 2

Figures 3 et 4: Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l’inclusion au cours du temps, en semaine

Etude 1 Etude 2

Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d’efficacité avec un début d'efficacité dès 4 semaines de traitement (p < 0,05).

L’IGA a été évaluée lors de l'extension de 40 semaines des deux études cliniques et les pourcentages de sujets traités par Soolantra atteignant un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 52. Le taux de succès (IGA = 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % et 76 % dans les études 1 et 2, respectivement.

L'efficacité et la tolérance du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L'étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des sujets étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l'échelle IGA, à l’inclusion 83,3 % des sujets avait un score modéré (IGA = 3) et 16,7 % un score sévère (IGA = 4) (voir figure 5).

Les résultats de cette étude ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) avec une réduction de 83,0 % et de 73,7 % pour les groupes Ivermectine et Métronidazole respectivement (p < 0,001), entre l’inclusion et après 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée par le taux de réussite défini par l’IGA et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères secondaires (p <0,001)).

Figure 5: Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine

Environ 300 sujets âgés de 65 ans et plus ont été traités avec le médicament au cours des études cliniques. Aucune différence significative du profil d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets de 18 à 65 ans.

Le profil de tolérance, comme décrit dans la rubrique 4.8, est resté stable dans des conditions d'utilisation à long terme comme observé dans les traitements jusqu'à un an.

Traitement associant l’ivermectine et 40 mg de doxycycline en gélules à libération modifiée.

L'étude ANSWER a évalué l'efficacité relative de Soolantra (IVM) en association avec des gélules de doxycycline à libération modifiée (DLM) de 40 mg par rapport à l'IVM associée à un placebo de la DLM (PBO) dans le traitement de la rosacée sévère. Il s'agissait d'une étude d’une durée de 12 semaines, randomisée, investigateur aveugle, contrôlée et en groupes parallèles, menée auprès de 273 sujets masculins et féminins âgés de plus de 18 ans, présentant 20 à 70 lésions inflammatoires (papules et pustules) sur le visage et un score IGA de 4.

Le critère principal d’efficacité était la différence en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l’inclusion. Un pourcentage moyen de diminution du nombre de lésions inflammatoires, significativement plus élevé, a été observé pour IVM + DLM par rapport à IVM + PBO (moyenne ± écart type : -80,29 ± 21,65 % vs -73,56 ± 30,52 % ; p=0,032).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments (EMEA) a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Soolantra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.