Fludarabine phosphate

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement de première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Posologie

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m 2 de surface corporelle, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours, administrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, la dose requise peut être diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6).

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, en général 6 cycles), le traitement sera ensuite interrompu.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La fludarabine doit être utilisée avec prudence dans ce groupe de patients (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la fludarabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit être effectuée avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

Mode d’administration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min.

• Anémie hémolytique décompensée.

• Allaitement.

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient présenté des perturbations hématologiques à l’inclusion soit en raison de leur maladie soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables toxiques potentiellement importants. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la numération de la formule sanguine est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire trilinéaire ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre environ 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d’un traitement antérieur et chez les patients non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8), ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d’hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Les transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessous) et les corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans certaines études pendant des périodes de traitement relativement longues (jusqu'à 26 cures de traitement).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, la fludarabine par voie intraveineuse a été associée à des effets neurologiques sévères tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement quatre fois plus élevées (96 mg/m 2 /jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité sévère sur le système nerveux central a été décrite, rarement (coma, convulsions et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Cela peut se produire :

• à la dose recommandée
• quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,
• ou quand la fludarabine est administrée chez des patients présentant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathie hépatique.
• à des doses supérieures à la dose recommandée

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, engager le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par la fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant la première cure de traitement.

Réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

Etat de santé altéré

Chez les patients présentant un état de santé altéré, la fludarabine doit être administrée avec prudence et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients présentant une insuffisance médullaire sévère (thrombopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 mL/min), la dose doit être réduite jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec prudence car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive et la posologie devra être modifiée ou le traitement interrompu en conséquence (voir également rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les données cliniques concernant l’utilisation de la fludarabine étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.2).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

Le phosphate de fludarabine s'est révélé génotoxique. Le phosphate de fludarabine s'est également révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat (voir rubrique 5.3). La fludarabine peut être nocive pour le fœtus en cas d’administration à des femmes enceintes. Par conséquent, la fludarabine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes en capacité de procréer recevant de la fludarabine doivent être averties qu'elles ne doivent pas démarrer une grossesse et qu'elles doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du risque génotoxique du phosphate de fludarabine, les femmes en capacité de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement et pendant encore au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être informés qu'ils ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement par fludarabine et pendant encore au moins 3 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

Options de retraitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en capacité de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. En raison du risque génotoxique du phosphate de fludarabine, les femmes en capacité de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement et pendant encore au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être informés qu'ils ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement par fludarabine et pendant encore au moins 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Les données relatives à l'utilisation du phosphate de fludarabine chez la femme enceinte sont limitées. Le phosphate de fludarabine s'est révélé génotoxique. Des études menées chez l'animal ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). La fludarabine peut être nocive pour le fœtus en cas d’administration à des femmes enceintes. Par conséquent, la fludarabine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en capacité de procréer recevant de la fludarabine doivent être averties qu'elles ne doivent pas démarrer une grossesse et qu'elles doivent informer immédiatement leur médecin traitant si cela se produit (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le phosphate de fludarabine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient du sang au lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez les nourrissons allaités, la fludarabine est contre-indiquée au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

La fludarabine affecte la fertilité des hommes et des femmes. Avant l’instauration du traitement par fludarabine, il est conseillé aux patientes qui planifient une grossesse de consulter un conseiller en génétique. Avant l’instauration du traitement par fludarabine, les patients de sexe masculin doivent se renseigner sur les options de préservation de la fertilité.

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise avec l’utilisation de la fludarabine, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Les autres événements indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, l’œdème, le malaise, la neuropathie périphérique, les troubles visuels, l’anorexie, la mucite, la stomatite et le rash cutané. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant d’événements indésirables graves ont été rapportés.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables par classe de systèmes d’organes MedDRA (SOC MedDRA). les fréquences sont établies à partir de données d’essais cliniques indépendamment d’une relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un événement indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. La représentation des termes relatifs aux événements indésirables est basée sur la version 12.0 de MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .

De fortes doses de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, à des leuco-encéphalopathies toxiques aiguës ou à des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, une papillite, une confusion, une somnolence, une agitation, une paraparésie/quadriparésie, une spasticité musculaire, une incontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombopénies sévères et à des neutropénies dues à une myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. La prise en charge se limite à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d’un traitement de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de la purine, code ATC : L01BB05 .

Mécanisme d’action

FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Efficacité et sécurité clinique

Un essai de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m 2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Une différence non significative a également été observée avec le statut de performance. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des toxicités hématologiques n'a pas été significativement différente entre les deux groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes ( p = 0,0054) et les lymphocytes ( p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe fludarabine ( p = 0,0487).

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Un essai randomisé comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C de Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.