Caspofungine

• Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques.
• Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou à l’itraconazole. L'état réfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
• Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus ) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

La caspofungine doit être initiée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.

Posologie

Adultes

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour à partir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer la caspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (12 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient (voir « Instructions pour utilisation en pédiatrie, formule de Mosteller [1] »). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m 2 (sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m 2 (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m 2 est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m 2 (sans dépasser 70 mg par jour).

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m 2 par jour chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois et des doses de 50 mg/m 2 par jour chez le nourrisson de 3 à 11 mois (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC) augmente d’environ 30 %.

Cependant, aucun ajustement posologique systématique n’est nécessaire. L’expérience de traitement est limitée dans cette tranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d’administrer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Durée de traitement

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mm 3 ). En cas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent que la caspofungine reste bien tolérée au cours d’un traitement plus long (jusqu'à 162 jours chez l'adulte et jusqu'à 87 jours chez les patients pédiatriques).

Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques

Des données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dose quotidienne de caspofungine à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée chez l'adulte lorsque la caspofungine est co-administrée avec certains inducteurs d’enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m 2 de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) devra être envisagée.

Mode d’administration

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse lente d'environ 1 heure. Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

La caspofungine doit être administrée en une perfusion unique quotidienne.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l’administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit être interrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirables potentiellement induits par l’histamine, incluant rash, œdème du visage, angio-œdème, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme ont été signalés et peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou l’administration d’un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non- Candida et les moisissures non- Aspergillus plus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L’efficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n’a pas été établie.

L’utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l’arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été constaté. Ces données suggèrent que la caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 % et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modérée est attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques traités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique, d’hépatite et d’insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affections graves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façon concomitante avec la caspofungine ; il n’a pas été établi de relation de causalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doivent être surveillés pour détecter tout signe d’aggravation de la fonction hépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la caspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés depuis la commercialisation de la caspofungine. La prudence doit être de rigueur chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées allergiques (voir rubrique 4.8).

Utilisation pendant une thérapie de remplacement rénal (TRR)

Chez les patients recevant de la caspofungine pendant une TRR continue, l’utilisation de membranes dérivées du polyacrylonitrile (par exemple, au cours d’une hémofiltration ou d’une hémodiafiltration) peut entraîner l’adsorption du médicament, réduisant potentiellement l’efficacité de la caspofungine. L’augmentation de la dose peut ne pas prévenir cet effet. Il est recommandé d’utiliser une membrane extracorporelle alternative ou un autre médicament antifongique. Le risque d’échec du traitement peut entraîner une aggravation de l’infection et un décès.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement (voir rubrique 5.3). Dans les études chez l’animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire.

Allaitement

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur la fertilité.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirables potentiellement induits par l’histamine) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et des images radiographiques d’infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.

Adultes

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidose invasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant des infections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida , la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux médicaments concomitants. Les patients inclus dans l’étude sur Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux médicaments concomitants.

La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration et sensation de brûlure.

Chez l’ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour (pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes (voir rubrique 5.1). L'étude a comparé la caspofungine à la dose de 50 mg/jour (après une dose de charge de 70 mg le jour 1) versus 150 mg par jour dans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, la sécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralement similaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mg par jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable grave lié au médicament ou un effet indésirable lié au médicament entraînant l'arrêt de la caspofungine a été comparable dans les 2 groupes de traitement.

Population pédiatrique

Les données provenant de 5 études cliniques réalisées chez 171 patients pédiatriques suggèrent que l'incidence globale des effets indésirables (26,3 % ; IC à 95 % -19,9 ; 33,6) n'est pas plus mauvaise que celle des adultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC à 95 % -40,0 ; 46,2). Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'effets indésirables différent de celui des patients adultes. Les effets indésirables cliniques liés au médicament les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques traités par la caspofungine ont été la fièvre (11,7 %), le rash (4,7 %) et les céphalées (2,9 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

Il a été rapporté que des doses allant jusqu’à 400 mg de caspofungine en un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n’ont pas entraîné d’effets indésirables importants cliniquement. La caspofungine n’est pas éliminée par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : J02AX04.

Mécanisme d’action

L’acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d’un produit de fermentation de Glarea lozoyensis . L’acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans les cellules de mammifères.

L’activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur les levures Candida . Des études in vitro et in vivo démontrent que l’exposition d’ Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

Effets pharmacodynamiques

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d’ Aspergillus ( Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] et Aspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida ( Candida albicans [N = 1 032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’amphotéricine B et au 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A2 (pour Aspergillus spp ) et de la méthode M27-A3 (pour Candida spp ) mises au point par le « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « National Committee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).

Les techniques standardisées pour le test de sensibilité ont été établies par l'EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilité de l’EUCAST n’ont pas encore été établies pour la caspofungine en raison de la variation significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour la caspofungine.

En guise de valeurs critiques de sensibilité, des isolats de Candida sensibles à l’anidulafungine ainsi qu’à la micafungine doivent être considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, des isolats intermédiaires de C. parapsilosis pour l’anidulafungine et la micafungine peuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Mécanisme de résistance

Des isolats de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement [des CMI pour la caspofungine > 2 mg/L (augmentations des CMI de 4 à 30 fois) ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées de détermination des CMI approuvées par le CLSI]. Le mécanisme de résistance identifié correspond à des mutations des gènes FKS1 et/ou FKS2 (pour C. glabrata ). Ces cas ont été associés à des résultats cliniques médiocres.

Le développement de résistance in vitro à la caspofungine par les espèces d’ Aspergillus a été identifié. Au cours de l’expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n'a pas été établi. L’incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques d’ Aspergillus est rare.

La résistance à la caspofungine de Candida a été observée mais l’incidence peut varier selon l’espèce ou la région.

Efficacité et sécurité clinique

Candidose invasive chez l'adulte : Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatre patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) (77 %, n = 186) ainsi qu'une péritonite à Candida (8 %, n = 19) ; les patients atteints d’endocardite, d’ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’étude. La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/kg/jour pour les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/kg/jour pour les patients neutropéniques. La durée moyenne de traitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à 28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida . L'analyse primaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IV de l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 % [71/115]) [différence 12,7 % (IC à 95,6 % -0,7 ; 26,0)].

Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72 % [66/92]) et dans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC à 95,0 % -4,5 ; 24,5)]. Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines ont été plus limitées. Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungine et de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l’étude sur le traitement empirique.

Dans une seconde étude, des patients ayant une candidose invasive ont reçu des doses quotidiennes de 50 mg/jour de caspofungine (après une dose de charge de 70 mg le jour 1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, la dose de caspofungine était administrée en 2 heures (au lieu de l'administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels une endocardite à Candida , une méningite ou une ostéomyélite était suspectée ont été exclus de l'étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement de première intention, les patients réfractaires à de précédents traitements antifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropéniques inclus dans cette étude était aussi limité (8,0 %). L'efficacité était un critère secondaire de cette étude. Les patients satisfaisant les critères d'inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes de traitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95), respectivement pour les groupes de patients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine (différence 6,3 % [IC à 95 % : -5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l'adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte, non comparative, afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d’amélioration avec d’autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84 % des patients inclus) soit intolérants (16 % des patients inclus) à d’autres traitements antifongiques standards.

La plupart des patients avait une maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’organe [N = 8], tumeur solide [N = 3] ou autres conditions cliniques [N = 10]). Des définitions rigoureuses, élaborées d’après les critères du « Mycoses Study Group » ont été utilisées pour le diagnostic d’aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d’experts indépendant a déterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et 70 % (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement avec la caspofungine furent similaires à ceux observés chez les autres patients réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement). Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47 % (21/45) et 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayant une atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : au total, 1 111 patients avec fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l’amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (> 38,0 °C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu’à 72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l’état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la dose du médicament de l’étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3 % des patients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d’amphotéricine B liposomale (14,3 % des patients traités). Il y a eu 1 095 patients inclus dans l’analyse principale d’efficacité mesurée en réponse globale favorable et réalisée en Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9 %) a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence 0,2 % (IC à 95,2 % - 5,6 ; 6,0)]. Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères : (1) succès thérapeutique quelle que soit l’infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine B liposomale 25,9 % [7/27]), (2) absence de survenue d’infection fongique au cours De l’administration du médicament de l’étude ou dans les 7 jours après la fin du traitement (caspofungine 94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]), (3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude (caspofungine 92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]), (4) absence de sortie d’étude due à une toxicité liée au médicament de l’étude ou à un manque d’efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine B liposomale 85,5 % (461/539] et (5) disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine B liposomale 41,4 % [223/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et à l’amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les Aspergillus spp ont été respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12) et par les Candida spp de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par des champignons et des levures plus rares, Trichosporon sp .(1), Fusarium sp. (1), Mucor sp. (1) et Rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été évaluées chez des patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniques prospectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères de diagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiques à ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voir rubrique 5.1).

La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans, était une étude randomisée, en double-aveugle comparant la caspofungine (50 mg/m 2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m 2 le jour 1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans le traitement empirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie, selon un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patients dans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorable globale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque, étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25) pour l'amphotéricine B liposomale.

La seconde étude était une étude prospective, ouverte, non comparative, évaluant la sécurité et l'efficacité de la caspofungine chez des patients pédiatriques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de sauvetage). Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu de la caspofungine à la dose de 50 mg/m 2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m 2 le jour 1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose œsophagienne. Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant : 81 % (30/37) dans la candidose invasive, 50 % (5/10) dans l'aspergillose invasive et 100 % (1/1) dans la candidose œsophagienne.

Dans une étude en double aveugle randomisée (2:1) contrôlée - comparateur, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la caspofungine (2mg/kg/jour par perfusion intraveineuse pendant 2 heures) versus l’amphotéricine B désoxycholate (1 mg/kg/jour) ont été évaluées chez des nouveau-nés et des nourrissons âgés de moins de 3 mois atteints de candidose invasive (confirmée par culture). En raison d’un faible recrutement, l’étude s’est terminée précocement et seulement 51 patients ont été randomisés. Deux semaines après le traitement, la proportion de patients avec une survie sans infection fongique dans le groupe de traitement par caspofungine (71,0%) était similaire à celle observée dans le groupe de traitement par amphotéricine B désoxycholate (68,8%). Sur la base de cette étude, aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les nouveau-nés et les nourrissons.