Brinzolamide

Indications thérapeutiques

AZOPT est indiqué pour diminuer la pression intra-oculaire élevée en cas : • d’hypertension intra-oculaire, • de glaucome à angle ouvert, en monothérapie chez les patients adultes ne répondant pas aux bêta-bloquants ou chez les patients adultes pour qui les bêta-bloquants sont contre-indiqués, ou bien en association avec les bêta-bloquants ou les analogues des prostaglandines (voir également rubrique 5.1).

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie ou en association, la posologie est d’une goutte d’AZOPT dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) deux fois par jour. Certains patients peuvent avoir une meilleure réponse avec une goutte trois fois par jour.

Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique et rénale AZOPT n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique et par conséquent n’est pas recommandé chez ces patients.

AZOPT n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Etant donné que le brinzolamide et ses principaux métabolites sont majoritairement excrétés par le rein, AZOPT est par conséquent contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’AZOPT chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Hypersensibilité connue aux sulfonamides (voir également rubrique 4.4). • Insuffisance rénale sévère. • Acidose hyperchlorémique.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets systémiques

AZOPT est un sulfonamide inhibiteur de l’anhydrase carbonique qui même administré localement, est absorbé par voie générale. Les effets indésirables des sulfonamides peuvent aussi être observés avec la voie locale, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et les réactions dermiques doivent être surveillées de près. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent, AZOPT doit être immédiatement arrêté.

Des perturbations acido-basiques ont été rapportées suite à l’administration orale d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Utiliser avec précaution chez les patients à risque d’insuffisance rénale en raison du risque potentiel d’acidose métabolique (voir rubrique 4.2).

Le brinzolamide n’a été étudié ni chez les prématurés (moins de 36 semaines d’âge gestationnel), ni chez les enfants âgés de moins d’une semaine. En raison du risque possible d’acidose métabolique, les patients présentant une immaturité ou des anomalies tubulaires rénales significatives ne peuvent être traités par le brinzolamide qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice risque.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l’aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique. Ces effets peuvent aussi se produire après administration topique puisqu’AZOPT présente une absorption systémique.

Traitement concomitant

Chez les patients recevant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et AZOPT, il y a une possibilité d’addition des effets systémiques inhérents à l’inhibition de l’anhydrase carbonique. L’administration simultanée d’AZOPT et d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5).

En association, AZOPT a été évalué principalement avec le timolol lors du traitement du glaucome. Par ailleurs, l’effet d’AZOPT associé à l’analogue des prostaglandines travoprost sur la réduction de la PIO a été étudié. Il n’existe pas de données à long terme quant à l’association concomitante d’AZOPT et de travoprost (voir également rubrique 5.1).

L’expérience du traitement par AZOPT chez des patients présentant un glaucome pseudoexfoliatif ou un glaucome pigmentaire est limitée. Il conviendra de faire particulièrement attention lors du traitement de ces patients et une surveillance étroite de la pression intraoculaire (PIO) est recommandée. AZOPT n’a pas été évalué chez les patients présentant un glaucome à angle étroit et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéenne n’a pas été étudié chez les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n’ont pas été étudiés et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sous brinzolamide étant donné que les inhibiteurs de 1’anhydrase carbonique peuvent affecter l’hydratation cornéenne et que le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. De même, une surveillance attentive est recommandée chez les patients présentant une cornée fragilisée, tels que les patients présentant un diabète sucré ou des dystrophies de la cornée.

Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ont été rapportées avec le chlorure de benzalkonium qui est couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. AZOPT contenant du chlorure de benzalkonium, une surveillance étroite est nécessaire lors de l’utilisation fréquente ou prolongée chez les patients ayant les yeux secs ou une cornée fragilisée.

AZOPT n’a pas été étudié chez les patients portant des lentilles de contact. AZOPT contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité. Il convient de demander aux patients d’enlever leurs lentilles de contact avant l’instillation d’AZOPT et d’attendre au moins 15 minutes après l’instillation avant de remettre des lentilles de contact.

Les effets rebonds potentiels à l’arrêt du traitement avec AZOPT n’ont pas été étudiés ; l’abaissement de la PIO est supposé durer 5 à 7 jours.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AZOPT chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies et son utilisation n’est pas recommandée chez les nourrissons, les enfants et les adolescents.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation ophtalmique du brinzolamide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après une administration systémique (voir également rubrique 5.3).

AZOPT n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

L’excrétion du brinzolamide et de ses métabolites dans le lait maternel, après administration topique oculaire, n’est pas connue. Des études chez l'animal ont mis en évidence un faible niveau d’excrétion du brinzolamide dans le lait maternel après administration orale.

L’existence d’un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. La décision, d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter/ suspendre le traitement AZOPT, doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont démontré aucun effet sur la fertilité. Les études n’ont pas permis d’évaluer l’effet d’une administration oculaire topique du brinzolamide sur la fertilité humaine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques incluant plus de 2 732 patients traités avec AZOPT en monothérapie ou en association avec du maléate de timolol 5 mg/ml étaient : dysgueusie (6.0%) (goût amer ou inhabituel, voir description ci-dessous) et trouble de la vision, survenant de façon transitoire lors de l’instillation et durant de quelques secondes à quelques minutes (5.4%) (voir également rubrique 4.7).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été déclarés avec le brinzolamide 10mg/ml collyre en suspension, et sont classés de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité. Ces effets indésirables ont été obtenus sur la base des études cliniques ou des rapports spontanés après commercialisation.

Classe de systèmes d’organes Terme préféré MedDRA (v15.1) Infections et infestations Peu fréquentes : rhinopharyngite, pharyngite, sinusite Fréquence indéterminée: rhinite Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquentes : diminution du nombre de globules rouges, augmentation du taux de chlorure dans le sang Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : hypersensibilité Affections métaboliques et nutritionnelles Fréquence indéterminée : diminution de l’appétit Affections psychiatriques Peu fréquentes : apathie, dépression, troubles de l’humeur, diminution de la libido, cauchemars, nervosité Rares : insomnie Affections du système nerveux Peu fréquentes : troubles de l’appareil locomoteur, amnésie, vertiges, paresthésie, maux de tête Rares : troubles de la mémoire, somnolence Fréquence indéterminée : tremblements, hypoesthésie, agueusie Affections oculaires Fréquentes : vision floue, irritation oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, hyperhémie oculaire Peu fréquentes : érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée, kératopathie, dépôt oculaire, coloration cornéenne, atteinte de l'épithélium cornéen, blépharites, prurit oculaire, conjonctivite, gonflement oculaire, meibomite, éblouissements, photophobie, œil sec, conjonctivite allergique, ptérygion, pigmentation sclérale, asthénopie, gêne oculaire, sensation anormale dans l’œil, kératoconjonctivite sèche, kyste sous-conjonctival, hyperhémie conjonctivale, prurit des paupières, écoulement de l’œil, formation de croûtes sur le bord de la paupière, augmentation du larmoiement Rares : œdème cornéen, diplopie, baisse de l’acuité visuelle, photopsie, hypoesthésie oculaire, œdème péri orbital, augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du ratio cup/disc du nerf optique Fréquence indéterminée : affection de la cornée, trouble visuel, allergie oculaire, madarose, affection de la paupière, érythème de la paupière Affections de l’oreille et du labyrinthe Rares : tinnitus Fréquence indéterminée : vertiges

Affections cardiaques Peu fréquentes : détresse respiratoire, bradycardie, palpitations Rares : angine de poitrine, rythme cardiaque irrégulier Fréquence indéterminée : arythmie, tachycardie, hypertension, augmentation de la pression artérielle, diminution de la tension artérielle, accélération du rythme cardiaque Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquentes : dyspnée, épistaxis, douleur oropharyngée, douleur pharyngolaryngée, irritation de la gorge, syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée, éternuements Rares : hyperréactivité bronchique, congestion des voies respiratoires supérieures, congestion sinusale, congestion nasale, toux, sécheresse nasale Fréquence indéterminée : asthme Affections gastro-intestinales Fréquentes : dysgueusie Peu fréquentes : œsophagite, diarrhée, nausée, vomissement, dyspepsie, douleur abdominale haute, gêne abdominale, maux d’estomac, flatulences, selles fréquentes, troubles gastro-intestinaux, hypoesthésie orale, paresthésie orale, bouche sèche Affections hépato-biliaires Fréquence indéterminée : bilan hépatique anormal Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquentes : rash, rash maculopapuleux, tiraillements cutanés Rares : urticaire, alopécie, prurit généralisé Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir section 4.4), dermatite, érythème Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquentes : maux de dos, spasmes musculaires, myalgie Fréquence indéterminée : arthralgie, douleur des extrémités Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquentes : douleurs rénales Fréquence indéterminée : pollakiurie Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquentes : dysfonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquentes : douleurs, gêne thoracique, fatigue, sensation de mal-être Rares : douleur thoracique, sensation de nervosité, irritabilité Fréquence indéterminée : œdème périphérique, malaise Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Peu fréquentes : corps étranger dans l’œil

Description des effets indésirables sélectionnés

L’effet indésirable systémique le plus fréquemment rapporté au cours des essais cliniques avec AZOPT a été la dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après instillation). Il est probablement dû au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal. L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières après l’instillation peut aider à réduire l’incidence de cet effet (voir également rubrique 4.2).

AZOPT est un sulfonamide inhibiteur de 1’anhydrase carbonique absorbé par voie systémique. Les effets gastro-intestinaux, affectant le système nerveux, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique systémiques. Les effets indésirables des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent être observés avec la voie locale.

Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé avec AZOPT utilisé en association avec le travoprost. Les effets indésirables observés avec le traitement concomitant ont été ceux rapportés avec chacune des substances actives prise séparément.

Population pédiatrique

Au cours de petites études cliniques à court terme, approximativement 12.5% des patients pédiatriques ont présenté des effets indésirables, la majorité d’entre eux étant des effets oculaires locaux et non graves tels qu’une hyperhémie conjonctivale, une irritation oculaire, un écoulement oculaire et une augmentation du larmoiement (voir également la rubrique 5.1)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Le traitement devra être symptomatique et général. Un déséquilibre hydro-électrolytique, le développement d’un état d’acidose et d’éventuels effets sur le système nerveux peuvent survenir. L’ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiglaucomateux et myotiques, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, Code ATC : S01EC04

Mécanisme d’action

L’anhydrase carbonique (AC) est un enzyme retrouvé dans de nombreux tissus de l’organisme y compris dans l’œil. L’anhydrase carbonique catalyse la réaction réversible d’hydratation du dioxyde de carbone et de déshydratation de l’acide carbonique.

L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d’eau. Le résultat est une diminution de la pression intra-oculaire (PIO) qui est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel d’origine glaucomateuse. Le brinzolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique II (AC-II), l’iso-enzyme prédominant de l’œil avec un CI50 in vitro de 3,2 nM et un Ki de 0,13 nM vis-à-vis de l’AC-II.

Efficacité et sécurité cliniques

L’effet d’AZOPT associé à l’analogue des prostaglandines travoprost sur la réduction de la PIO a été étudié. Après une période de 4 semaines de traitement par travoprost, les patients qui avaient une PIO ≥19 mmHg ont été randomisés afin de recevoir un traitement additionnel par brinzolamide ou par timolol. Des baisses supplémentaires de la PIO moyenne diurne, allant de 3,2 à 3,4 mmHg dans le groupe brinzolamide et de 3,2 à 4,2 mmHg dans le groupe timolol, ont été observées. L’incidence globale des effets indésirables oculaires non graves, représentés essentiellement par des signes d’irritation locale, a été plus élevée dans les groupes brinzolamide/travoprost. Les effets ont été modérés et n’ont pas modifié les taux de sortie d’études (voir également rubrique 4.8).

Une étude clinique a été conduite avec AZOPT chez 32 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, pour lesquels un glaucome ou une hypertension oculaire avait été diagnostiqué. Certains patients n’avaient jamais reçu de médicament antiglaucomateux alors que d’autres en prenaient déjà. Pour les

patients déjà traités, il n’y a pas eu de fenêtre thérapeutique avant initiation de la monothérapie avec AZOPT.

Chez les patients naïfs (10 patients), l’efficacité d’AZOPT était similaire à celle observée préalablement chez les adultes, avec des réductions moyennes de PIO allant jusqu’à 5 mmHg. Chez les patients déjà sous médicaments antiglaucomateux (22 patients), la PIO moyenne a légèrement augmenté par rapport à la valeur initiale dans le groupe AZOPT.