Aflibercept

Indications thérapeutiques

PAVBLU est indiqué chez l’adulte dans le traitement de : • la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) (voir rubrique 5.1), • la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique 5.1), • la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique 5.1), • la baisse d’acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir rubrique 5.1).

Posologie et mode d’administration

PAVBLU doit uniquement être administré par injection intravitréenne.

PAVBLU doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l’administration d’injections intravitréennes.

Posologie

Forme humide de la DMLA

La dose recommandée de PAVBLU est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.

A l’instauration du traitement, PAVBLU est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. L’intervalle entre deux injections est ensuite étendu à deux mois.

En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être maintenu à deux mois ou davantage étendu en utilisant un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent par ajustements de 2 ou 4 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique.

En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence.

Il n’est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections. En fonction du jugement du médecin, les visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites pour injection.

Des intervalles au-delà de quatre mois ou en dessous de 4 semaines entre les injections n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).

Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)

La dose recommandée de PAVBLU est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.

Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.

Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par PAVBLU doit être arrêté.

Le traitement mensuel est poursuivi jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.

Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une augmentation progressive de l’intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de ces intervalles. En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence.

Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en fonction de la réponse du patient.

Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.

Œdème maculaire diabétique

La dose recommandée de PAVBLU est de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.

A l’instauration du traitement, PAVBLU est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi d’une injection tous les 2 mois.

En fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections peut être maintenu à 2 mois ou individualisé, par exemple avec un protocole « Treat and Extend » au cours duquel les intervalles entre les injections augmentent généralement par ajustement de 2 semaines afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique. Les données sont limitées pour les traitements avec des intervalles supérieurs à 4 mois. En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l’intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence. Des intervalles de traitement inférieurs à 4 semaines n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1).

Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement.

Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n’apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par PAVBLU doit être arrêté.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La dose recommandée de PAVBLU est d’une injection intravitréenne unique de 2 mg d’aflibercept, correspondant à 0,05 mL.

Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles manifestations de la maladie.

Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.

L’intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.

Populations particulières

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou rénale n’a été menée avec aflibercept.

Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d’adaptation posologique de PAVBLU chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune précaution particulière n’est nécessaire. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant un OMD est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PAVBLU n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n’existe pas d’utilisation justifiée de PAVBLU dans la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de la DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique.

Mode d’administration

Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce type d’injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon générale, il est nécessaire d’assurer une anesthésie et des conditions d’asepsie adéquates, y compris par l’application d’un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l’utilisation d’un champ stérile et d’un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont recommandés.

L’aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 mL peut alors être injecté; un point d’injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.

Immédiatement après l’injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.

Après l’injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d’endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie, vision trouble).

Chaque flacon doit uniquement être utilisé pour le traitement d’un seul œil. L’extraction de doses multiples à partir d’un flacon peut augmenter le risque de contamination et d’infection consécutive.

Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL de solution injectable). Le volume extractible du flacon est la quantité qui peut être extraite du flacon et ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume extractible du flacon PAVBLU est d’au moins 0,1 mL. Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection de la dose recommandée (voir rubrique 6.6).

L’injection de la totalité du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage. Pour éliminer les bulles d’air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston afin que le bord plat du piston s'aligne avec la ligne qui marque 0,05 mL sur la seringue (équivalant à 0,05 mL c’est-à-dire 2 mg d’aflibercept) (voir rubriques 4.9 et 6.6).

Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.

Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active aflibercept ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.

Inflammation intraoculaire sévère active.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées aux injections intravitréennes

Les injections intravitréennes, y compris celles d’aflibercept, ont été associées à des endophtalmies, des inflammations intraoculaires, des décollements de la rétine rhegmatogènes, des déchirures de la rétine et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique 4.8). Des techniques d'injection aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration de PAVBLU. De plus, les patients doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.

Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d’aflibercept (correspondant à 0,05 mL). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration (voir rubriques 4.2 et 6.6).

Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections intravitréennes, y compris après injection d’aflibercept (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter PAVBLU tant que la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière appropriée.

Immunogénicité

PAVBLU étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d’immunogénicité (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d’inflammation intraoculaire doit être signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes cliniques liés à une hypersensibilité.

Effets systémiques

Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l’inhibition du VEGF. Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence s’impose lors du traitement de ces patients.

Autre

Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA, de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les éléments suivants : • La tolérance et l’efficacité du traitement par aflibercept administré simultanément dans les deux yeux n’ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique 5.1). La mise en œuvre d’un traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue, susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques. • Utilisation en association avec d’autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il n’y a pas de données disponibles concernant l’utilisation d’aflibercept en association avec d’autres médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire). • Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent un décollement étendu et/ou profond de l’épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est nécessaire lors de l’instauration du traitement par PAVBLU chez les patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien. • Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement de la rétine rhegmatogène ou des trous maculaires de stade 3 ou 4. • Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant la cicatrisation adéquate de la déchirure. • Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue dans les cas suivants : o diminution de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à la dernière évaluation de l’acuité visuelle; o hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de l’hémorragie est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion. • Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie intraoculaire prévue ou réalisée.

• PAVBLU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.6). • L’expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d’OVCR ou d’OBVR est limitée. Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant des signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.

Populations chez lesquelles les données sont limitées

Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I, ou de patients diabétiques dont le taux d’HbA1c est supérieur à 12 %, ou de patients présentant une rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées.

Aflibercept n’a pas été étudié chez les patients présentant une infection systémique active, ou une pathologie oculaire associée comme un décollement de la rétine ou un trou maculaire. Il n’existe pas non plus de données concernant le traitement par aflibercept chez les patients diabétiques présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.

Dans le cadre de la NVC myopique, il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation d’aflibercept chez les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients présentant des lésions extra-fovéolaires.

Informations concernant les excipients

Ce médicament contient : - moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». - 0,005 mg de polysorbate 80 dans chaque dose de 0,05 mL, ce qui équivaut à 0,1 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3).

Même si l’exposition systémique après administration dans l’œil est très faible, PAVBLU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d’aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L’aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l’aflibercept sur un nouveau- né/nourrisson allaité ne sont pas connus.

Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation de PAVBLU.

Fertilité

Les résultats des études menées chez l’animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l’aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3). De tels effets ne sont pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Au total 3 102 patients ont constitué la population sélectionnée pour l’évaluation du profil de tolérance de PAVBLU dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 501 patients ont été traités à la dose recommandée de 2 mg.

Des effets indésirables oculaires graves liés à la procédure d’injection ont été observés dans l’œil étudié dans moins d’une injection intravitréenne d’aflibercept sur 1 900. Ils incluaient la cécité, l’endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, la cataracte, l’hémorragie vitréenne, le décollement du vitré, et l’augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5 % des patients traités par aflibercept) étaient l’hémorragie conjonctivale (25 %), hémorragie rétinienne (11 %), la baisse de l’acuité visuelle (11 %), la douleur oculaire (10 %), la cataracte (8 %), l’augmentation de la pression intraoculaire (8 %), le décollement du vitré (7 %) et les corps flottants vitréens (7 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d’injection ou au médicament.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d’organe et par fréquence selon les règles suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III (données combinées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l’OVCR, à l’OBVR, à l’OMD et à la NVC myopique) ou lors de la surveillance post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet Indésirable Affections du système immunitaire Peu fréquent Hypersensibilité*** Affections oculaires Très fréquent Baisse de l’acuité visuelle, Hémorragie rétinienne, Hémorragie conjonctivale, Douleur oculaire Fréquent Déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien*, Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, Dégénérescence de la rétine, Hémorragie du vitré, Cataracte, Cataracte corticale, Cataracte nucléaire, Cataracte sous-capsulaire, Érosion de la cornée, Abrasion de la cornée, Augmentation de la pression intraoculaire, Vision trouble, Corps flottants vitréens, Décollement du vitré, Douleur au site d’injection, Sensation de corps étrangers dans les yeux, Augmentation de la sécrétion lacrymale, Œdème palpébral, Hémorragie au site d’injection, Kératite ponctuée, Hyperhémie conjonctivale, Hyperhémie oculaire Peu fréquent Endophtalmie**, Décollement de la rétine, Déchirure de la rétine, Inflammation de l’iris, Uvéite, Iridocyclite, Opacifications du cristallin, Défaut de l’épithélium cornéen, Irritation au site d’injection, Sensation intraoculaire anormale, Irritation palpébrale, Inflammation de la chambre antérieure, Œdème cornéen Rare Cécité, Cataracte traumatique, Inflammation vitréenne, Hypopyon Fréquence indéterminée Sclérite**** * Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au cours des études dans la forme humide de la DMLA. ** Endophtalmie à culture positive et culture négative. *** Lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité comprenant des éruptions cutanées, des prurits, des urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés. **** Sur la base des déclarations post-commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l’incidence des hémorragies conjonctivales a été observée chez les patients recevant des médicaments antithrombotiques. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et par aflibercept.

Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l’inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d’ETA, y compris d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde, suite à l’utilisation intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF.

L’incidence des ETA était faible au cours des essais cliniques avec aflibercept chez les patients atteints de DMLA, d’OMD, d’OVR et de NVC myopique. Aucune différence notable n’a été observée entre les groupes traités par l’aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec PAVBLU.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu’à 4 mg ont été administrées à intervalles mensuels et des cas isolés de surdosage à 8 mg ont été observés.

Un surdosage par injection d’un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l’injection, un traitement adéquat doit être instauré (voir rubrique 6.6).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA05.

PAVBLU est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine.

L’aflibercept est produit dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant. L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces récepteurs apparentés.

Mécanisme d’action

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l’infiltration leucocytaire et l’inflammation vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Forme humide de la DMLA

La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de

l’épaisseur rétinienne ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l’acuité visuelle.

Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d’une injection tous les 2 mois), l’épaisseur centrale rétinienne (ECR) a diminué rapidement après l’instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.

Dans l’étude VIEW1, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées en tomographie par cohérence optique (OCT) (réduction respective de −130 et −129 microns à la semaine 52 pour les bras de l’étude aflibercept à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la semaine 52, dans l’étude VIEW2, des diminutions moyennes de l’ECR ont été observées à l’OCT (réduction respective de −149 et −139 microns pour les bras de l’étude aflibercept à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la réduction de l’ECR ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.

L’étude ALTAIR, conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, a montré des résultats similaires à ceux des études VIEW avec 3 injections initiales mensuelles de 2 mg d’aflibercept suivies d’une injection 2 mois plus tard puis poursuivies selon un protocole « Treat and Extend » avec des intervalles variables entre les injections (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu’à un intervalle maximum de 16 semaines conformément aux critères prédéfinis. A la semaine 52, des réductions moyennes de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) de −134,4 et −126,1 microns ont été observées à l’OCT dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines respectivement. La proportion de patients présentant une absence de fluide à l’OCT à la semaine 52 était respectivement de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d’ajustement de 2 et 4 semaines. La réduction de l’ECR a été généralement maintenue dans les deux bras de traitement pendant la deuxième année de l’étude ALTAIR.

L’étude ARIES a eu pour objectif d’étudier la non-infériorité d’aflibercept 2 mg administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place immédiatement après l’administration de 3 injections mensuelles initiales suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un protocole « Treat and Extend » initié après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude, l’ECR est restée plus élevée tandis que la diminution moyenne de l’ECR entre l’inclusion et la semaine 104 était de −160,4 microns, similaire aux patients traités toutes les 8 semaines ou avec des intervalles plus longs.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR

Dans l’OVCR et l’OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L’augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien, et à des complications liées à une néovascularisation.

Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d’aflibercept, une réponse anatomique régulière, rapide et importante a été observée (mesurée par les améliorations de l’ECR moyenne). A la semaine 24, la diminution de l’ECR était statistiquement supérieure par rapport au groupe contrôle dans les 3 études (COPERNICUS dans l’OVCR : −457 vs −145 microns, GALILEO dans l’OVCR : −449 vs −169 microns; VIBRANT dans l’OBVR : −280 vs −128 microns). Cette diminution de l’ECR par rapport à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la fin de chaque étude, c’est-à- dire jusqu’à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine 52 dans VIBRANT.

Œdème maculaire diabétique

L’œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraine une baisse de l’acuité visuelle.

Chez les patients traités par aflibercept, qui étaient majoritairement classés comme diabétiques de type II, une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (ECR, score DRSS).

Dans les études VIVIDDME et VISTADME, les diminutions moyennes de l’ECR observées à la semaine 52 par rapport à l’inclusion ont été statistiquement supérieures chez les patients traités par aflibercept que chez les patients dans le groupe contrôle laser : respectivement de −192,4 et −183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et de −66,2 et −73,3 microns pour les groupes contrôle. A la semaine 100, les diminutions étaient maintenues avec respectivement dans VIVIDDME et VISTADME, −195,8 et −191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et −85,7 et −83,9 microns pour les groupes contrôle.

Une analyse pré-spécifiée de l’amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS a été réalisée dans les études VIVIDDME et VISTADME. Le score DRSS a été évalué chez 73,7 % des patients de VIVIDDME et chez 98,3 % des patients de VISTADME. A la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration ≥ 2 paliers sur l’échelle DRSS. A la semaine 100, ces pourcentages étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle.

L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, le traitement étant initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. À la semaine 52 et à la semaine 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les variations moyennes de l’ECR étaient cliniquement similaires pour le « Treat and Extend » (2T&E), le pro re nata (2PRN) et le 2Q8, respectivement, −2,1, 2,2 et −18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, −13,9 et −15,5 microns à la semaine 100.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l’événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.

Chez les patients traités par aflibercept au cours de l’étude MYRROR (une injection administrée en début de traitement, avec possibilité d’injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), la diminution de l’ECR a eu lieu peu après l’instauration du traitement et était en faveur d’aflibercept à la semaine 24 (-79 microns et -4 microns respectivement dans le groupe de traitement par aflibercept 2 mg et dans le groupe contrôle). Cette diminution a été maintenue jusqu’à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué.

Efficacité et sécurité cliniques

Forme humide de la DMLA

La sécurité et l’efficacité d’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la DMLA (VIEW1 et VIEW2). Au total, 2 412 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité (1 817 sous traitement par aflibercept). Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les groupes aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur

1 817) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers l’un des 4 schémas posologiques suivants : 1) 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8); 2) 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4); 3) 0,5 mg d’aflibercept administré toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4); et 4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).

Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement randomisée mais selon un schéma d’administration modifié basé sur l’évaluation des résultats visuels et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients dans la population Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision, définie comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l’inclusion dans l’étude.

Dans l’étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe aflibercept 2Q8 ont présenté une stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l’étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe aflibercept 2Q8 ont présenté une stabilisation de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, le traitement par aflibercept s’est montré non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.

Les résultats détaillés de l’analyse combinée des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1 ci-dessous.

Tableau 2. Résultats d’efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96; données combinées des études VIEW1 et VIEW2B)

Résultats d’efficacité Aflibercept 2Q8E) (2 mg d’aflibercept toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (0,5 mg de ranibizumab toutes les 4 semaines)

(N = 595)

Semaine 52 Semaine 96 Semaine 52 Semaine 96 Nombre moyen d’injections depuis l’inclusion 7,6 11,2 12,3 16,5 Nombre moyen d’injections (entre la Semaine 52 et la semaine 96)

4,2

4,7 Proportion de patients avec une perte < 15 lettres par rapport à l’inclusion (PPPA)) 95,33 %B) 92,42 % 94,42 %B) 91,60 % DifférenceC) (IC à 95 %)D) 0,9 % (−1,7; 3,5)F) 0,8 % (−2,3; 3,8)F)

Variation moyenne de la MAVC (score ETDRSA)) par rapport à l’inclusion 8,40 7,62 8,74 7,89 Différence entre les variations des moyennes de MCA) (lettres ETDRS)C) (IC à 95 %)D) −0,32 (−1,87; 1,23) −0,25 (−1,98; 1,49)

Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % DifférenceC) (IC à 95%)D) −1,5 % (−6,8; 3,8) 1,8 % (−3,5; 7,1)

A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) MC : moyennes des moindres carrés dérivées d’ANCOVA PPP : population Per Protocol B) Population de l’Ensemble d’Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les analyses sauf pour l’analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52, déterminée pour la PPP C) La différence est la valeur du groupe aflibercept moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive indique un résultat en faveur d’aflibercept. D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale E) Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles F) Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de −10 % indique une non-infériorité d’aflibercept par rapport au ranibizumab

Figure 1. Variation moyenne de l’acuité visuelle par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion à la semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2

Dans l’analyse des données combinées de VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec aflibercept sur le critère d’évaluation secondaire d’efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Ces variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Dans la deuxième année des études, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière évaluation à la semaine 96. Des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4 % des patients, et chez un tiers des patients, deux injections consécutives espacées d’un mois ont été nécessaires au moins une fois.

Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées dans tous les groupes de traitement des deux études.

Les résultats d’efficacité, dans chaque étude et dans l’analyse combinée, de tous les sous-groupes évaluables (par ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l’inclusion dans l’étude, type de lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.

ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée en ouvert, d’une durée de 96 semaines, conduite chez 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’aflibercept administré selon un protocole « Treat and Extend » avec deux durées d’ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines et 4 semaines).

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres) GRH2581 v1 Semaines Aflibercept 2 mg Q8 semaines Ranibizumab 0,5 mg Q4 semaines

Tous les patients ont reçu une dose mensuelle de 2 mg d’aflibercept pendant 3 mois suivie d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois. A la semaine 16, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans deux groupes de traitement : 1) aflibercept selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements de 2 semaines et 2) aflibercept selon un protocole « Treat and Extend » avec des ajustements de 4 semaines. L’extension ou le raccourcissement de l’intervalle entre deux injections était décidé selon des critères visuels et/ou anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum pour les deux groupes.

Le critère principal d’efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52. Les critères secondaires d’efficacité étaient la proportion de patient avec une perte < 15 lettres et la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l’inclusion et la semaine 52.

À la semaine 52, les patients du bras « Treat and Extend » avec ajustements de 2 semaines avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l’inclusion comparé à 8,4 lettres pour ceux du groupe ajustement de 4 semaines [différence entre les MMC en lettres (IC à 95 %) : −0,4 (−3,8; 3,0), ANCOVA]. La proportion de patients avec une perte < 15 lettres était similaire dans les deux bras de traitement (96,7 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 95,9 % dans celui à 4 semaines). La proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 42,3 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et 49,6 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. De plus, dans le groupe ajustement de 4 semaines 40,7 % des patients ont eu des intervalles entre deux injections étendus à 16 semaines. À la dernière visite jusqu’à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà.

Pendant la deuxième année de l’étude, l’efficacité a été généralement maintenue jusqu’à la dernière évaluation à la semaine 96 comprise, avec un gain moyen de 7,6 lettres par rapport à l’inclusion dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines ou au-delà était de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. À la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines respectivement ont eu leur prochaine injection programmée à un intervalle de 12 semaines ou au-delà. Pendant la deuxième année de traitement, les patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.

Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.

ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif d’une durée de 104 semaines chez 269 patients atteints de la forme humide de la DMLA, naïfs de traitement, ayant pour objectif d’évaluer la non-infériorité en termes d’efficacité et de tolérance de PAVBLU administré selon un protocole « Treat and Extend » mis en place après 3 doses mensuelles consécutives suivies d’une injection après un intervalle étendu à 2 mois, en comparaison à un protocole « Treat and Extend » initié après la première année de traitement.

L’étude ARIES a également étudié le pourcentage de patients ayant nécessité un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines en fonction de la décision de l’investigateur. Sur les 269 patients, 62 patients ont reçu des doses avec une fréquence plus élevée que toutes les 8 semaines au moins une fois au cours de l’étude. Ces patients sont restés dans l’étude et ont reçu un traitement avec des intervalles selon la meilleure décision clinique d’après l’investigateur, mais non inférieurs à 4 semaines, et leurs intervalles de traitement ont pu être étendus à nouveau par la suite. L’intervalle de traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment que toutes les 8 semaines était de 6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement plus fréquent au moins une fois au cours de l’étude par rapport aux patients n’en ayant pas reçu, et la

variation moyenne de la MAVC entre l’inclusion et la fin de l’étude était de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont présenté une stabilisation de leur vision, définie comme la perte de moins de 15 lettres d’acuité visuelle, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus d’acuité visuelle. Le profil de tolérance des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était comparable aux données de sécurité de VIEW 1 et VIEW 2.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR

La sécurité et l’efficacité d’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d’œdème maculaire secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO). Au total, 358 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité (217 sous aflibercept). L’âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans. Dans les études sur l’OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe contrôle, avec un total de 6 injections.

Après les 6 injections mensuelles consécutives, les patients ont reçu le traitement uniquement s’ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de l’étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu’à la semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont reçu le traitement s’ils remplissaient les critères prédéfinis.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion dans l’étude. Un des critères secondaires d’évaluation était la variation de l’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l’inclusion.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’aflibercept dans les deux études. L’amélioration maximale de l’acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été suivie d’une stabilisation de l’acuité visuelle et de l’ECR jusqu’au mois 6. La différence statistiquement significative s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.

Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 et la figure 2 ci- dessous.

Tableau 3. Résultats d’efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DORC)) dans les études COPERNICUS et GALILEO

Résultats d’efficacité COPERNICUS GALILEO 24 semaines 52 semaines 100 semaines 24 semaines 52 semaines 76 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Contrôle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) ContrôleE) (N = 73) AfliberceptF) 2 mg (N = 114) ContrôleE,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Contrôle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Contrôle (N = 68) AfliberceptG) 2 mg (N = 103) ContrôleG) (N = 68) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Différence pondéréeA,B,E) (IC à 95 %) Valeur de p 44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001

25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006

26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003

38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001

27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004

28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004

Évolution moyenne de la MAVCC) mesurée avec l’échelle ETDRSC) par rapport à l’inclusion (ET) 17,3 (12,8) −4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Différence entre les MMC A,C,D,E) (IC à 95 %) Valeur de p 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001

12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001

11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001

14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001

13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001

7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070

A) La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle B) La différence et l’intervalle de confiance (IC) sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde dans l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l’étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) C) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) DOR : Dernière Observation Reportée ET : Ecart Type MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA D) La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) E) Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir aflibercept pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines

F) Dans l’étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous aflibercept 2 mg ont reçu aflibercept 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu’à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 96; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire G) Dans l’étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous aflibercept 2 mg ont reçu aflibercept 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines

Figure 2. Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 76/100 selon le groupe de traitement dans les études COPERNICUS et GALILEO (Ensemble d’Analyse Intégral)

Dans GALILEO, 86,4 % (N = 89) du groupe aflibercept et 79,4 % (N = 54) du groupe traité par injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de 91,8 % (N = 89) dans le groupe aflibercept et de 85,5 % (N = 47) dans le groupe des injections simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76 à 84,3 % (N = 75) dans le groupe aflibercept et 84,0 % (N = 42) dans le groupe des injections simulées.

Dans COPERNICUS, 67,5 % (N = 77) du groupe aflibercept et 68,5 % (N = 50) du groupe traité par injections simulées présentaient une OVCR perfusée à l’inclusion. A la semaine 24, les proportions étaient de 87,4 % (N = 90) dans le groupe aflibercept et de 58,6 % (N = 34) dans le groupe des injections simulées. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100 à 76,8 % (N = 76) dans le groupe aflibercept et 78 % (N = 39) dans le groupe des injections simulées. Les patients dans le groupe des injections simulées étaient éligibles à un traitement par aflibercept à partir de la semaine 24. 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

-5 Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres) Semaines COPERNICUS +13,0 +1,5 +17,3 -4,0 Injection mensuelle fixe PRN avec suivi mensuel PRN avec suivi espacé Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)

-5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Semaines GALILEO Aflibercept 2 mg Groupe contrôle X indique le passage du groupe contrôle au traitement Pro Re Nata (PRN) par aflibercept 2 mg GRH2582 v1 Injection mensuelle fixe PRN avec suivi mensuel PRN avec suivi espacé +13,7 +18,0 +6,2 +3,3

L’effet bénéfique du traitement par aflibercept sur la fonction visuelle était similaire dans les sous- groupes de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l’inclusion. Les effets du traitement dans tous les autres sous-groupes évaluables dans chaque étude (par ex., selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité visuelle à l’inclusion, la durée de l’OVCR) ont été, de façon générale, comparables aux résultats obtenus dans les populations globales.

Dans l’analyse combinée de GALILEO et COPERNICUS, aflibercept a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport à l’inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d’efficacité. L’amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Œdème maculaire secondaire à une OBVR

La sécurité et l’efficacité d’aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d’un œdème maculaire secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités puis évalués en termes d’efficacité (91 traités par aflibercept). L’âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l’étude menée dans l’OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par aflibercept 2 mg, administré mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l’inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine 12, les patients dans le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement supplémentaire par photocoagulation au laser (appelé traitement « de secours »), avec un intervalle entre deux traitements de 12 semaines minimum. A partir de la semaine 24, sur la base des critères prédéfinis, les patients dans le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi de toutes les 8 semaines.

Dans l’étude VIBRANT, le critère principal d’efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, et le groupe aflibercept a été supérieur au groupe contrôle laser.

Un des critères secondaires d’évaluation était la variation d’acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, pour laquelle le résultat a été statistiquement en faveur d’aflibercept. L’amélioration de l’acuité visuelle a été rapide avec un pic observé à 3 mois, et l’effet a été maintenu jusqu’à 12 mois.

Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/ aflibercept 2 mg), ce qui a conduit à une amélioration de l’acuité visuelle d’environ 5 lettres entre la semaine 24 et la semaine 52.

Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3 ci-dessous.

Tableau 4. Résultats d’efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans l’étude VIBRANT

Résultats d’efficacité VIBRANT 24 semaines 52 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Comparateur actif (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91)D) Comparateur actif (laser) /Aflibercept 2 mgE) (N = 90) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Différence pondéréeA,B) (%) (IC à 95%) Valeur de p 26,6 % (13,0; 40,1) p = 0,0003

16,2 % (2,0; 30,5) p = 0,0296

Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion (ET) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Différence entre les MMCA,C) (IC à 95%) Valeur de p 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001

5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035F)

A) La différence est la valeur du groupe aflibercept 2 mg Q4 moins la valeur du groupe laser. B) La différence et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) c) La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance à 95 % sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l’inclusion dans l’étude (> 20/200 et ≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l’inclusion. D) A partir de la semaine 24, dans le groupe aflibercept, l’intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4 semaines à toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 E) A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept, s’ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce groupe ont reçu un traitement de secours par aflibercept. Il consistait en une injection de 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines pendant 3 mois, suivi d’une injection toutes les 8 semaines F) Valeur nominale de p

Figure 3. Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 52 de l’étude VIBRANT

Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)

Semaines VIBRANT Aflibercept 2 mg Groupe contrôle laser GRH2583 v1 +17,1 +17,0 +12,2 +6,9

A l’inclusion dans l’étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne dans le groupe aflibercept et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60 % et 68 %. A la semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80 % et 67 %. Dans le groupe aflibercept, la perfusion rétinienne a été maintenue jusqu’à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24, la proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78 % à la semaine 52.

Œdème maculaire diabétique

La sécurité et l’efficacité d’aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d’œdème maculaire diabétique (VIVIDDME and VISTADME). Au total, 862 patients ont été traités et évalués en termes d’efficacité (576 dans les groupes aflibercept). L’âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans. Dans les études dans l’OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés dans les groupes traités par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés de 75 ans ou plus. La majorité des patients des deux études avait un diabète de type II.

Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l’un des trois schémas posologiques suivants : 1) 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8); 2) 2 mg d’aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4); ou 3) Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).

A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe contrôle pouvaient recevoir aflibercept.

Dans les deux études, le critère principal d’efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l’inclusion de la MAVC. Les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 100.

Les résultats détaillés de l’analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci- dessous.

Tableau 5. Résultats d’efficacité à la semaine 52 et à la semaine 100 (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVIDDME et VISTADME

Résultats d’efficacité VIVIDDME VISTADME 52 semaines 100 semaines 52 semaines 100 semaines Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Variation moyenne de la MAVC sur l’échelle ETDRSE) par rapport à l’inclusion 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Différence entre les MMC B,C,E) (IC à 97,5%) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0)

8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8)

10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0)

10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2)

Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Différence ajustéeD,C,E) (IC à 97,5 %) 24 % (13,5; 34,9) 23 % (12,6;33,9) 19,0 % (8,0;29,9) 26,1 % (14,8; 37,5) 23 % (13,5; 33,1) 34 % (24,1; 44,4)

20,1 % (9,6; 30,6) 25,8 % (15,1; 36,6) A) Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles B) La différence entre les MMC et l’intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l’inclusion dans l’étude et comme facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVIDDME, et les antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTADME C) La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept moins la valeur du groupe contrôle (laser) D) La différence et l’intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Europe/Australie vs. Japon) pour VIVIDDME et en fonction des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’accident vasculaire cérébral pour VISTADME

E) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) DOR : Dernière Observation Reportée MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA IC : Intervalle de Confiance

Figure 4. Variation moyenne de la MAVC mesurée par l’échelle ETDRS entre l’inclusion et la semaine 100 dans les études VIVIDDME et VISTADME

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par ex. l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’HbA1c à l’inclusion, l’acuité visuelle à l’inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l’analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population globale.

Dans les études VIVIDDME et VISTADME respectivement, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF étaient similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.

Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l’œil non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l’étude VISTADME, 217 (70,7 %) patients traités par aflibercept ont reçu un traitement bilatéral par aflibercept jusqu’à la semaine 100. Dans l’étude VIVIDDME, 97 (35,8 %) patients traités par aflibercept ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l’œil non étudié.

Une étude comparative indépendante (Protocole T - DRCR.net) a utilisé un schéma d’administration flexible basé sur des critères stricts de retraitement basés sur la vision et l’OCT. A la semaine 52, dans le groupe aflibercept (N = 224), les patients ont reçu en moyenne 9,2 injections avec ce schéma d’administration, ce qui est similaire au nombre d’injections dans les groupes aflibercept 2Q8 de VIVIDDME et VISTADME. L’efficacité dans le groupe traité par l’aflibercept dans Protocole T a été comparable au groupe aflibercept 2Q8 dans les études VIVIDDME et VISTADME. Dans Protocole T, le gain moyen d’acuité visuelle a été de 13,3 lettres et 42 % des patients ont gagné au moins 15 lettres de Aflibercept 2 mg Q8 semaines Aflibercept 2 mg Q4 semaines

Comparateur actif (laser) GRH2584 v1 +12,5 VISTA Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)

Semaines +10,7 +11,5 +11,1 +0,2 +0,9 Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)

+9,4 VIVID Semaines

+11,4 +10,7 +10,5 +1,2 +0,7

vision par rapport à l’inclusion. Les résultats de tolérance ont démontré que l’incidence globale des événements indésirables oculaires et non oculaires (incluant les ETA) était comparable dans tous les groupes de traitement dans chacune des études et entre les études.

VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par traitement actif de 100 semaines chez des patients atteints d’OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l’OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, où le traitement a été initié par une injection mensuelle pendant 5 mois consécutifs suivies d’une injection tous les 2 mois. L'étude a évalué, pendant la deuxième et la troisième année de traitement, la non-infériorité d'aflibercept 2 mg injecté selon un schéma « Treat and Extend » (2T&E où les intervalles d'injection ont été maintenus à un minimum de 8 semaines et progressivement étendus en fonction des résultats cliniques et anatomiques) et aflibercept 2 mg injecté à la demande (2PRN où les patients ont été observés toutes les 4 semaines et injectés en cas de besoin en fonction des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à aflibercept 2 mg administré toutes les 8 semaines (2Q8).

Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 52) était de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN comparé à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p < 0,0001 pour les deux comparaisons; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC entre l’inclusion et la semaine 100 étaient cohérentes avec les résultats de la semaine 52 : −0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN contre 0,1 ± 7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur 100 semaines était respectivement de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN.

Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIVID et VISTA.

Dans le groupe 2T&E, les augmentations et les diminutions des intervalles d'injection étaient à la discrétion de l'investigateur; des augmentations de 2 semaines ont été recommandées dans l'étude.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La sécurité et l’efficacité d’aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC myopique, naïfs de traitement. Au total, 121 patients ont été traités et évaluables en termes d’efficacité (90 traités par aflibercept). L’âge des patients était compris entre 27 et 83 ans avec une moyenne de 58 ans. Environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d’étude, soit 2 mg d’aflibercept en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu’à la semaine 24, correspondant à l’évaluation du critère principal.

A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d’aflibercept. Par la suite, les patients des deux groupes avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d’aflibercept pour le critère d’évaluation principal (variation de la MAVC), ainsi que pour le critère d’évaluation secondaire majeur d’efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l’inclusion. Pour ces deux critères d’évaluation, les différences se sont maintenues jusqu’à la semaine 48.

Les résultats détaillés de l’analyse de l’étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5 ci- dessous.

Tableau 6. Résultats d’efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral sur la DORA))

Résultats d’efficacité MYRROR 24 semaines 48 semaines Aflibercept 2 mg (N = 90) Injections simulées (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Injections simulées/ Aflibercept 2 mg (N = 31) Variation moyenne de la MAVCB) sur l’échelle ETDRS par rapport à l’inclusion (ET)B) 12,1 (8,3) −2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Différence entre les MMCC,D,E) (IC à 95 %) 14,1 (10,8; 17,4)

9,5 (5,4; 13,7)

Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres par rapport à l’inclusion 38,9 % 9,7% 50,0 % 29,0 % Différence pondérée D,F) (IC à 95%) 29,2 % (14,4; 44,0)

21,0 % (1,9; 40,1)

A) DOR : Dernière Observation Reportée B) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) ET : Écart Type C) MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l’analyse ANCOVA D) IC : Intervalle de Confiance E) La différence entre les MMC et l’IC à 95 % s’appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l’inclusion comme covariable F) La différence et l’IC à 95 % sont calculés à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction du pays (désignations du pays)

Figure 5. Variation moyenne de l’acuité visuelle entre l’inclusion et la semaine 48 selon le groupe de traitement dans l’étude MYRROR (Ensemble d’Analyse Intégral, DOR)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant aflibercept dans tous les sous- groupes de population pédiatrique dans la forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Variation moyenne de l'acuité visuelle (lettres)

-5

Semaines MYRROR

Aflibercept 2 mg Groupe Contrôle GRH2585 v1 +12,1 +13,5 +3,9 -2,0