PERJETA

Indications thérapeutiques

Cancer du sein précoce

Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et à une chimiothérapie, dans : • le traitement néoadjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif

localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive (voir rubrique 5.1) • le traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive (voir rubrique 5.1).

Cancer du sein métastatique

Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Posologie et mode d’administration

Le traitement par Perjeta doit être uniquement initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l'administration d’agents anticancéreux. Perjeta doit être administré par un professionnel de santé prêt à prendre en charge des réactions anaphylactiques et dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.

Posologie

Les patients traités avec Perjeta doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score

3+ par immunohistochimie (IHC) et/ou un ratio ≥ 2,0 par hybridation in situ (HIS), déterminé par une méthode validée.

Afin d’assurer des résultats précis et reproductibles, le test HER2 doit être réalisé dans un laboratoire spécialisé, qui peut garantir la validation des méthodes de test. Pour des instructions complètes sur la réalisation du test et son interprétation, se référer aux notices d’information des méthodes de test HER2 validées.

La dose de charge initiale recommandée du pertuzumab est de 840 mg administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes. Une période d’observation de 30 - 60 minutes est recommandée après la fin de chaque perfusion. Les perfusions suivantes de trastuzumab ou d’une chimiothérapie ne peuvent être réalisées qu’après la fin de la période d’observation (voir rubrique 4.4).

Perjeta et le trastuzumab doivent être administrés de façon séquentielle et ne doivent pas être mélangés dans la même poche pour perfusion. Perjeta et le trastuzumab peuvent être administrés dans n’importe quel ordre. Lorsque le trastuzumab est administré en association à Perjeta, la recommandation est de suivre un schéma posologique toutes les trois semaines pour le trastuzumab administré :

• soit en perfusion intraveineuse avec une dose de charge initiale de trastuzumab de 8 mg/kg de poids corporel, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 6 mg/kg de poids corporel ou • en injection sous-cutanée à dose fixe (600 mg) de trastuzumab toutes les trois semaines, quel que soit le poids corporel du patient.

Chez les patients recevant un taxane, Perjeta et le trastuzumab doivent être administrés avant le taxane.

Lorsqu’il est administré en association à Perjeta, le docétaxel peut être initié à la dose de 75 mg/m2 et cette dose peut être augmentée à 100 mg/m2, selon le schéma thérapeutique choisi et la tolérance de la dose initiale. Sinon, le docétaxel peut être administré à la dose de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines depuis l’initiation, selon le schéma thérapeutique choisi. Si un traitement à base de carboplatine est utilisé, la dose recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 tout au long du traitement (pas d’augmentation de la dose). Lorsqu’il est administré en association à Perjeta en situation adjuvante, la dose recommandée du paclitaxel est de 80 mg/m2 une fois par semaine pendant 12 cycles hebdomadaires.

Chez les patients recevant un traitement à base d’anthracycline, Perjeta et le trastuzumab doivent être administrés après l’administration de la totalité du traitement à base d’anthracycline (voir rubrique

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ans. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des trois traitements néoadjuvants suivants avant la chirurgie :

• 3 cycles de FEC suivis de 3 cycles de docétaxel, tous administrés de façon concomitante à Perjeta et au trastuzumab • 3 cycles de FEC seul, suivis de 3 cycles de docétaxel, le trastuzumab et Perjeta étant administrés de façon concomitante • 6 cycles de TCH en association à Perjeta.

La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER et/ou PgR.

Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le FEC (5-fluorouracile [500 mg/m2], épirubicine [100 mg/m²], cyclophosphamide [600 mg/m²]) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m2 en perfusion IV toutes les 3 semaines avec la possibilité d'augmenter la dose à 100 mg/m2 laissée à l’appréciation de l'investigateur si la dose initiale était bien tolérée. Toutefois, dans le groupe traité par Perjeta en association avec TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à la dose de 75 mg/m² (pas d'augmentation de la dose autorisée) et le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu le trastuzumab jusqu'à atteindre 1 an de traitement.

Le critère d'évaluation principal de cette étude était la tolérance cardiaque pendant la période de traitement néoadjuvant de l'étude. Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de pCR dans le sein (ypT0/is), la DFS, la PFS et la survie globale.

Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [77 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 6 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 25 % un cancer du sein localement avancé et 69 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement étaient atteints de tumeurs avec ER positifs et/ou PgR positifs.

En comparaison aux données publiées avec des traitements similaires sans pertuzumab, des taux de pCR élevés ont été observés dans les 3 bras de traitement (voir le tableau 4). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR utilisée. Les taux de pCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (taux

compris entre 46,2 % et 50,0 %) que chez les patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (taux compris entre 65,0 % et 83,8 %).

Les taux de pCR étaient similaires entre les patients présentant une maladie opérable et ceux présentant une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients présentant un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes.

Tableau 4 Etudes cliniques NEOSPHERE (WO20697) et TRYPHAENA (BO22280) : résumé des données d’efficacité (population en intention de traiter)

NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Paramètre Trastuzum ab + Docétaxel N = 107 Perjeta + Trastuzuma b + Docétaxel N = 107 Perjeta + Trastuzuma b N = 107 Perjeta + Docétaxel N = 96 Perjeta + Trastuzumab + FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 73 FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 75 Perjeta + TCH N = 77 Taux de pCR dans le sein (ypT0/is) n (%) [IC 95 %]1 31 (29,0 %) [20,6 ; 38,5] 49 (45,8 %) [36,1 ; 55,7] 18 (16,8 %) [10,3 ; 25,3] 23 (24,0 %) [15,8 ; 33,7] 45 (61,6 %) [49,5 ; 72,8] 43 (57,3 %) [45,4 ; 68,7] 51 (66,2 %) [54,6 ; 76,6] Différence de taux de pCR2 [IC 95 %]3

+ 16,8 % [3,5 ; 30,1] - 12,2 % [- 23,8 ; - 0,5] - 21,8 % [- 35,1 ; - 8,5] NA NA NA Valeur de p (avec corr. de Simes pour le test CMH)4

0,0141 (vs. Trastuzumab + Docétaxel) 0,0198 (vs. Trastuzumab + Docétaxel) 0,0030 (vs. Perjeta+ Trastuzumab + Docétaxel) NA NA NA Taux de pCR dans le sein et les ganglions lymphatiqu es (ypT0/is N0) n (%) [IC 95%] 23 (21,5 %) [14,1 ; 30,5] 42 (39,3 %) [30,3 ; 49,2] 12 (11,2 %) [5,9 ; 18,8] 17 (17,7 %) [10,7 ; 26,8] 41 (56,2 %) [44,1 ; 67,8] 41 (54,7 %) [42,7 ; 66,2] 49 (63,6 %) [51,9 ; 74,3] ypT0 N0 n (%) [IC 95%] 13 (12,1 %) [6,6 ; 19,9] 35 (32,7 %) [24,0 ; 42,5] 6 (5,6 %) [2,1 ; 11,8] 13 (13,2 %) [7,4 ; 22,0] 37 (50,7 %) [38,7 ; 62,6] 34 (45,3 %) [33,8 ; 57,3] 40 (51,9 %) [40,3 ; 63,5]

NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Paramètre Trastuzum ab + Docétaxel N = 107 Perjeta + Trastuzuma b + Docétaxel N = 107 Perjeta + Trastuzuma b N = 107 Perjeta + Docétaxel N = 96 Perjeta + Trastuzumab + FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 73 FEC  Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel N = 75 Perjeta + TCH N = 77 Réponse clinique5 79 (79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %) FEC : 5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide ; TCH : docétaxel, carboplatine et trastuzumab, CMH : Cochran–Mantel–Haenszel 1. IC 95 % pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper. 2. Les traitements Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel et Perjeta + Trastuzumab sont comparés à Trastuzumab + Docétaxel alors que Perjeta + Docétaxel est comparé à Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel. 3. IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux de réponse en utilisant la méthode Hauck- Anderson. 4. Valeur de p selon le test Cochran-Mantel-Haenszel, avec un ajustement de la multiplicité de Simes. 5. La réponse clinique représente les patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP durant la période néoadjuvante (dans la lésion du sein primaire).

BERENICE (WO29217)

BERENICE est une étude clinique de phase II, non randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale, conduite chez 401 patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce (avec tumeurs primaires > 2 cm de diamètre ou atteinte ganglionnaire).

L’étude clinique BERENICE incluait deux groupes de patients en parallèle. Les patients considérés comme aptes à recevoir un traitement néoadjuvant avec le trastuzumab plus une chimiothérapie à base d’anthracycline/taxane étaient répartis pour recevoir un des deux traitements suivants avant la chirurgie : • Cohorte A - 4 cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (dose dense) administrés toutes les deux semaines suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au paclitaxel • Cohorte B - 4 cycles de FEC suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel.

Après la chirurgie, tous les patients ont reçu Perjeta et le trastuzumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour atteindre 1 an de traitement.

Le critère principal d’évaluation de l’étude clinique BERENICE était la tolérance cardiaque pendant la phase néoadjuvante de l’essai. Le critère principal d’évaluation de la tolérance cardiaque, c.-à-d. l’incidence de DVG de classe III/IV selon la classification NYHA et de diminution de la FEVG, était cohérent avec les données antérieures en situation néoadjuvante (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Traitement adjuvant

En situation adjuvante, sur la base des données de l’étude clinique APHINITY, les patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive sont définis comme ceux avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs.

APHINITY (BO25126)

APHINITY est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 4 804 patients atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif dont la tumeur primaire a été réséquée avant la randomisation. Les patients ont alors été randomisés pour recevoir Perjeta ou un placebo, en association à un traitement adjuvant par le trastuzumab et une chimiothérapie. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l’une des chimiothérapies suivantes à base d’anthracycline ou sans anthracycline :

• 3 ou 4 cycles de FEC ou de 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine • 4 cycles d’AC ou d’épirubicine et cyclophosphamide (EC), suivis de 3 ou 4 cycles de docétaxel ou de 12 cycles de paclitaxel administré une fois par semaine • 6 cycles de docétaxel en association au carboplatine

Le pertuzumab et le trastuzumab ont été administrés par voie intraveineuse (voir rubrique 4.2) toutes les 3 semaines à partir du Jour 1 du premier cycle à base de taxane, pour une période totale de 52 semaines (jusqu’à 18 cycles) ou jusqu’à rechute de la maladie, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Des doses standards de 5-fluorouracile, épirubicine, doxorubicine, cyclophosphamide, docétaxel, paclitaxel et carboplatine ont été administrées. Après la fin de la chimiothérapie, les patients ont reçu une radiothérapie et/ou une hormonothérapie conformément aux recommandations cliniques locales.

Le critère d’évaluation principal de l’étude clinique était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, IDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première apparition d’une récidive locale ou régionale ipsilatérale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive à distance, d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un décès, quelle qu’en soit la cause. Les critères d’efficacité secondaires étaient l’IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu’un cancer du sein, la survie globale (overall survival, OS), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), l’intervalle sans récidive (recurrence-free interval, RFI) et l’intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).

Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 51 ans et plus de 99 % des patients étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (63 %) et/ou des récepteurs hormonaux positifs (64 %) et étaient Caucasiens (71 %).

Après un suivi médian de 45,4 mois, l’étude clinique APHINITY a démontré une diminution de 19 % (hazard ratio, [HR] = 0,81 ; IC 95 % [0,66 ; 1,00] ; valeur de p = 0,0446) du risque de récidive ou de décès chez les patients randomisés pour recevoir Perjeta comparé aux patients randomisés pour recevoir un placebo.

Après un suivi médian de 101,2 mois (8,4 ans), lors de la troisième analyse intermédiaire de l’OS, le nombre de décès chez les patients randomisés dans le bras Perjeta était de 168 décès [7,0 %] comparé à 202 décès [8,4 %] dans le bras placebo ; HR = 0,83 ; IC 95 % [0,68 ; 1,02].

Les résultats d’efficacité de l’étude clinique APHINITY sont résumés dans le tableau 5 et dans la figure 3.

Tableau 5 Efficacité globale : population en intention de traiter (ITT)

Perjeta + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2 400 Placebo + trastuzumab + Chimiothérapie N = 2 404 Critère d’évaluation principal

Survie sans maladie invasive (IDFS)*

Nombre (%) de patients avec événement 171 (7,1 %) 210 (8,7 %) HR [IC 95 %] 0,81 [0,66 ; 1,00] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) 0,0446 Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %] 94,1 [93,1 ; 95,0] 93,2 [92,2 ; 94,3] Critères d’évaluation secondaires 1

IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu’un cancer du sein*

Nombre (%) de patients avec événement 189 (7,9 %) 230 (9,6 %) HR [IC 95 %] 0,82 [0,68 ; 0,99] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) 0,0430 Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %] 93,5 [92,5 ; 94,5] 92,5 [91,4 ; 93,6] Survie sans maladie (DFS)*

Nombre (%) de patients avec événement 192 (8,0 %) 236 (9,8 %) HR [IC 95 %] 0,81 [0,67 ; 0,98] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) 0,0327 Taux de patients sans événement à 3 ans2 [IC 95 %] 93,4 [92,4 ; 94,4] 92,3 [91,2 ; 93,4] Survie globale (OS)**

Nombre (%) de patients avec événement 205 (8,5 %) 247 (10,3 %) HR [IC 95 %] 0,83 [0,69 ; 1,00] Valeur de p (selon le test log-rank et les analyses stratifiées1) 0,0441 Taux de patients sans événement à 10 ans2 [IC 95 %] 91,55 [90,38 ; 92,71] 89,79 [88,53 ; 91,06] Signification des abréviations (tableau 5) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance * Analyse primaire de la survie sans maladie invasive, à la date de clôture du recueil des données le 19 décembre 2016. ** Données de l’analyse finale de la survie globale, à la date de clôture du recueil des données le 28 novembre 2024 ; limite de la valeur de p 0,0496. 1. Toutes les analyses stratifiées en fonction du statut ganglionnaire, de la version du protocole, du statut des récepteurs hormonaux centraux et du traitement adjuvant par chimiothérapie. 2. Le taux de patients sans événement à 3 ans et à 10 ans est calculé à partir des estimations de Kaplan-Meier.

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive

IDFS = survie sans maladie invasive ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab.

L’IDFS estimée à 4 ans était de 92,3 % dans le groupe traité par Perjeta versus 90,6 % dans le groupe sous placebo. Au moment de l’estimation, le suivi median était de 45,4 mois.

Résultats de l’analyse de sous-groupes

Au moment de l’analyse primaire, les bénéfices de Perjeta étaient plus manifestes dans les sous- groupes de patients avec un risque élevé de récidive : patients avec une atteinte ganglionnaire ou des récepteurs hormonaux négatifs (voir tableau 6).

Tableau 6 Résultats d’efficacité dans les sous-groupes selon le statut ganglionnaire et le statut des récepteurs hormonaux1

Population Nombre d’événements IDFS/Total N (%) HR non stratifié (IC 95 %) Perjeta + trastuzumab + chimiothérapie Placebo + trastuzumab + chimiothérapie Statut ganglionnaire Positif 139/1 503 (9,2 %) 181/1 502 (12,1 %) 0,77 (0,62 ; 0,96) Négatif 32/897 (3,6 %) 29/902 (3,2 %) 1,13 (0,68 ; 1,86) Statut des récepteurs hormonaux

Négatif 71/864 (8,2 %) 91/858 (10,6 %) 0,76 (0,56 ; 1,04) Positif 100/1 536 (6,5 %) 119/1 546 (7,7 %) 0,86 (0,66 ; 1,13) 1 Analyses des sous-groupes prédéfinis sans ajustement pour des comparaisons multiples. Par conséquent, ces résultats sont considérés comme descriptifs.

Les taux d’IDFS estimés dans le sous-groupe de patients avec une atteinte ganglionnaire étaient respectivement de 92,0 % vs 90,2 % à 3 ans et de 89,9 % vs 86,7 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients sans atteinte ganglionnaire, les taux d’IDFS estimés étaient respectivement de 97,5 % vs 98,4 % à 3 ans et de 96,2 % vs 96,7 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs, les taux d’IDFS estimés étaient respectivement de 92,8 % vs 91,2 % à 3 ans et de 91,0 % vs 88,7 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs, les taux d’IDFS estimés étaient respectivement de 94,8 % vs 94,4 % à 3 ans et de 93,0 % vs 91,6 % à 4 ans, chez les patients traités par Perjeta versus ceux sous placebo.

Questionnaires d’auto-évaluation par les patients (Patient Reported Outcomes, PRO)

Les critères d’évaluation secondaires comprenaient l’évaluation de l’état de santé général, de l’activité physique et des symptômes du traitement rapportés par les patients à l’aide des questionnaires de qualité de vie EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-BR23. Dans les analyses des résultats rapportés par les patients, une différence de 10 points était considérée comme significative sur le plan clinique.

L’activité physique, l’état de santé général et les scores d’intensité de diarrhées des patients ont présenté des variations significatives au plan clinique lors de la chimiothérapie dans les deux bras de traitement. Au cours de cette période, la diminution moyenne de l’activité physique par rapport à l’état initial était de -10,7 (IC 95 % [-11,4 ; -10,0]) dans le bras Perjeta et de -10,6 (IC 95 % [-11,4 ; -9,9]) dans le bras placebo, tandis que la diminution moyenne de l’état de santé général par rapport à l’état initial était de -11,2 (IC 95 % [-12,2 ; -10,2]) dans le bras Perjeta et de -10,2 (IC 95 % [-11,1 ; -9,2]) dans le bras placebo. Les symptômes de diarrhées ont augmenté de +22,3 (IC 95 % [21,0 ; 23,6]) dans le bras Perjeta versus +9,2 (IC 95 % [8,2 ; 10,2]) dans le bras placebo.

Par la suite, lors de la phase de thérapie ciblée, les scores évaluant l’activité physique et l’état de santé général des patients sont revenus à leurs valeurs initiales dans les deux bras de traitement. Après la période de traitement ciblant HER2, les symptômes de diarrhées sont revenus à leurs valeurs initiales dans le bras Perjeta. L’ajout de Perjeta au trastuzumab en association à une chimiothérapie n’a pas affecté l’activité physique générale des patients pendant toute la durée de l’étude.

Immunogénicité

Les patients de l’étude clinique pivotale CLEOPATRA ont été testés à différents temps afin de rechercher des anticorps anti-médicament dirigés contre Perjeta. 3,3 % (13/389 patients) des patients traités avec Perjeta et 6,7 % (25/372 patients) des patients sous placebo étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Dans l’étude clinique BERENICE, 4,1 % (16/392) des patients traités par Perjeta étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Aucun de ces patients n’a présenté de réaction anaphylactique/d’hypersensibilité qui ait été clairement reliée aux anticorps anti-médicament.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Perjeta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Perjeta et pendant 6 mois après la dernière dose de pertuzumab.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du pertuzumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Perjeta a été évaluée chez plus de 6 000 patients dans des études cliniques de phase I, de phase II et de phase III chez des patients présentant diverses tumeurs malignes et traités en majorité avec Perjeta en association à d’autres agents antinéoplasiques. Ces études cliniques comprenaient les études pivotales CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) et APHINITY (n = 4 804) [regroupées dans le tableau 2]. La sécurité de Perjeta était généralement cohérente entre les différentes études, bien que l'incidence et les effets indésirables les plus fréquents aient varié selon que l'administration de Perjeta soit en monothérapie ou en association à d'autres agents antinéoplasiques.

Tableau des effets indésirables

Sont présentés dans le tableau 2 les effets indésirables rapportés dans les groupes traités par Perjeta lors des études cliniques pivotales suivantes : • CLEOPATRA, au cours de laquelle Perjeta a été administré en association au docétaxel et au trastuzumab à des patients atteints d’un cancer du sein métastatique (n = 453) • NEOSPHERE (n = 309) et TRYPHAENA (n = 218), au cours desquelles Perjeta a été administré en traitement néoadjuvant en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé, inflammatoire ou précoce • APHINITY, au cours de laquelle Perjeta a été administré en traitement adjuvant en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de taxane, avec ou sans anthracycline, à des patients atteints d’un cancer du sein précoce (n = 2 364)

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont également inclus dans le tableau 2. Perjeta ayant été utilisé avec le trastuzumab et une chimiothérapie dans ces études cliniques, il est difficile d’évaluer avec certitude le lien de causalité entre un événement indésirable et un médicament particulier.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (SOC) et les catégories de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d’organes (SOC), les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) issus de ces données poolées étaient une diarrhée, une alopécie, des nausées, une fatigue, une neutropénie et des vomissements. Les effets indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE les plus fréquents (≥ 10 %) étaient une neutropénie et une neutropénie fébrile.

Tableau 2 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités avec Perjeta dans les essais cliniques^ et depuis la commercialisation†

Classe de systèmes d’organes Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare Infections et infestations Rhinopharyngite Paronychie Infection des voies aériennes supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile* Neutropénie Leucopénie Anémie

Affections du système immunitaire Réaction liée à la perfusion °°,* Hypersensibilité°,* Hypersensibilité médicamenteuse°,*

Réaction anaphylactique°,* Syndrome de relargage des cytokines°° Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit

Syndrome de lyse tumorale† Affections psychiatriques Insomnie

Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Céphalées Dysgueusie Neuropathie sensitive périphérique Etourdissements Paresthésie

Affections oculaires Augmentation de la sécrétion lacrymale

Affections cardiaques

Dysfonction ventriculaire gauche** Insuffisance cardiaque congestive**

Troubles vasculaires Bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Epistaxis Dyspnée

Pneumopathie interstitielle Epanchement pleural

Affections gastro- intestinales Diarrhée Vomissements Stomatite Nausées Constipation Dyspepsie Douleur abdominale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Rash Affection unguéale Prurit Sécheresse cutanée

Classe de systèmes d’organes Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare Affections musculo- squelettiques et systémiques Myalgie Arthralgie Extrémités douloureuses

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Inflammation des muqueuses Œdème périphérique Fièvre Fatigue Asthénie Frissons Douleur Œdème

^ Le tableau 2 montre les données poolées issues de la période totale de traitement dans l’étude clinique CLEOPATRA (date de clôture du recueil des données le 11 Février 2014 ; le nombre médian de cycles de Perjeta était de 24), de la période de traitement néoadjuvant dans l’étude clinique NEOSPHERE (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 4 pour tous les bras de traitement) et dans l’étude clinique TRYPHAENA (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 3 – 6 pour tous les bras de traitement) et de la période de traitement dans l’étude clinique APHINITY (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 18).

* Des effets indésirables avec une issue fatale ont été rapportés. ** Pour la période totale de traitement pour les 4 études. L’incidence de dysfonction ventriculaire gauche et d’insuffisance cardiaque congestive reflète les termes privilégiés MedDRA rapportés dans les études individuelles. ° La réaction anaphylactique/d’hypersensibilité est basée sur un groupe de termes. °° La réaction liée à la perfusion inclut différents termes dans un intervalle de temps, voir “ Description des effets indésirables spécifiques” ci-dessous. † Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables spécifiques

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG) Dans l'étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, l'incidence de DVG au cours du traitement de l'étude a été plus élevée dans le groupe sous placebo que dans le groupe traité avec Perjeta (respectivement 8,6 % et 6,6 %). L'incidence de DVG symptomatique a également été plus faible dans le groupe traité avec Perjeta (1,8 % dans le groupe sous placebo versus [vs] 1,5 % dans le groupe traité avec Perjeta) (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude clinique NEOSPHERE en situation néoadjuvante, au cours de laquelle les patients ont reçu 4 cycles de Perjeta en traitement néoadjuvant, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel (7,5 %) comparé au groupe traité avec le trastuzumab et le docétaxel (1,9 %). Il y a eu un cas de DVG symptomatique dans le groupe traité avec Perjeta et le trastuzumab. Dans l'étude clinique TRYPHAENA en situation néoadjuvante, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été de 8,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC (5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide), suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel, de 9,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC et de 6,6 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH (docétaxel, carboplatine et trastuzumab). L'incidence de DVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) a été de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC (cela exclut un patient ayant présenté une DVG symptomatique au cours du traitement FEC avant de recevoir Perjeta plus trastuzumab et docétaxel) et également de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH. Aucun patient du groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel n'a présenté de DVG symptomatique.

Durant la phase néoadjuvante de l’étude clinique BERENICE, l’incidence de DVG symptomatique de classe III/IV selon la classification NYHA (insuffisance cardiaque congestive selon la classification NCI-CTCAE v.4) a été de 1,5 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi de Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et aucun des patients (0 %) n’a présenté de DVG symptomatique dans le groupe traité par FEC suivi par Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel. L’incidence de DVG

asymptomatique (diminution de la fraction d’éjection selon la classification NCI-CTCAE v.4) était de 7 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi de Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et de 3,5 % dans le groupe traité par FEC suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.

Dans l’étude clinique APHINITY, l'incidence d’insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV selon la classification NYHA) associée à une diminution de la FEVG d’au moins 10 % points par rapport à la valeur initiale et jusqu’à < 50 % était < 1 % (0,9 % pour les patient traités par Perjeta vs 0,5 % pour les patients sous placebo). Parmi les patients qui ont présenté une insuffisance cardiaque symptomatique, 55,6 % de ceux traités par Perjeta et 71,4 % de ceux sous placebo se sont rétablis (le rétablissement était défini comme deux mesures consécutives de FEVG supérieures à 50 %) à la date de clôture du recueil des données. La majorité des événements ont été rapportés chez des patients traités par des anthracyclines. Des diminutions asymptomatiques ou légèrement symptomatiques (classe II selon la classification NYHA) de la FEVG d’au moins 10 % points par rapport à la valeur initiale et jusqu’à < 50 % ont été rapportées chez 2,9 % des patients traités par Perjeta et chez 3,0 % des patients sous placebo, parmi lesquels 82,4 % des patients traités par Perjeta et 83,3 % des patients sous placebo se sont rétablis à la date de clôture du recueil des données.

Réactions liées à la perfusion Une réaction liée à la perfusion a été définie dans les études cliniques pivotales comme tout évènement rapporté comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction liée à la perfusion aiguë ou un syndrome de relargage des cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci. Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la dose initiale de Perjeta a été administrée le jour précédant l’administration du trastuzumab et du docétaxel afin de permettre l’examen des réactions associées à Perjeta. Le premier jour au cours duquel seul Perjeta a été administré, la fréquence globale des réactions liées à la perfusion a été de 9,8 % dans le groupe sous placebo et de 13,2 % dans le groupe traité avec Perjeta, avec une majorité de réactions liées à la perfusion légères ou modérées. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fièvre, des frissons, une fatigue, une céphalée, une asthénie, une hypersensibilité et des vomissements.

Durant le second cycle au cours duquel tous les médicaments ont été administrés le même jour, les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fatigue, une dysgueusie, une hypersensibilité médicamenteuse, une myalgie et des vomissements (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, Perjeta a été administré le même jour que les autres traitements de l'étude lors de tous les cycles. Les réactions liées à la perfusion sont survenues chez 18,6 % - 25,0 % des patients lors du premier jour d’administration de Perjeta (en association au trastuzumab et à une chimiothérapie). Le type et la sévérité des événements étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude clinique CLEOPATRA aux cycles où Perjeta était administré le même jour que le trastuzumab et le docétaxel, avec la majorité des réactions étant de sévérité légère ou modérée.

Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, la fréquence globale des évènements d’hypersensibilité/anaphylactiques rapportés par l'investigateur durant la période complète de traitement a été de 9,3 % dans le groupe sous placebo et de 11,3 % dans le groupe traité avec Perjeta, dont 2,5 % et 2,0 % respectivement étaient des évènements de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE. Au total, 2 patients dans le groupe sous placebo et 4 patients dans le groupe traité avec Perjeta ont présenté des événements décrits comme une réaction anaphylactique par l’investigateur (voir rubrique 4.4).

Globalement, la majorité des réactions d’hypersensibilité ont été d’une sévérité légère ou modérée et se sont résolues après traitement. Sur la base des modifications apportées au traitement de l’étude, la plupart des réactions ont été évaluées comme secondaires aux perfusions de docétaxel.

Dans les études cliniques en situation néoadjuvante et adjuvante, les évènements d'hypersensibilité/d’anaphylaxie étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude clinique CLEOPATRA. Dans l'étude clinique NEOSPHERE, deux patients du groupe traité avec Perjeta et le docétaxel ont présenté une réaction anaphylactique. Dans les études cliniques TRYPHAENA et APHINITY, la fréquence globale des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta et TCH (respectivement 13,2 % et 7,6 %), dont respectivement 2,6 % et 1,3 % des événements étaient des réactions de grade 3 - 4 selon la classification NCI- CTCAE.

Neutropénie fébrile Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la majorité des patients dans les deux groupes de traitement ont présenté au moins une leucopénie (63,0 % des patients dans le groupe traité avec Perjeta et 58,3 % des patients dans le groupe sous placebo), dont une majorité de neutropénies (voir rubrique

Surdosage

La dose maximale tolérée de pertuzumab n’a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses uniques supérieures à 25 mg/kg (1727 mg) n’ont pas été étudiées.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes cliniques ou symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel dans une sous-étude chez 37 patients de l’étude clinique pivotale randomisée CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique. De plus, lors de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune interaction médicamenteuse n’a été mise en évidence entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel. Cette absence d'interaction médicamenteuse a été confirmée par les données pharmacocinétiques des études cliniques NEOSPHERE et APHINITY.

Cinq études ont évalué les effets du pertuzumab sur la pharmacocinétique des agents cytotoxiques administrés de manière concomitante, docétaxel, paclitaxel, gemcitabine, capécitabine, carboplatine et erlotinib. Aucune interaction pharmacocinétique entre le pertuzumab et l’un de ces médicaments n’a été mise en évidence. La pharmacocinétique du pertuzumab dans ces études était comparable à celle observée dans les études en monothérapie.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés, Perjeta a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement par Perjeta (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des réactions liées à la perfusion devront être avertis de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FD02

Mécanisme d’action

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ainsi, bloque l’hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d’autres récepteurs de la famille des HER, dont EGFR, HER3 et HER4. En conséquence, le pertuzumab inhibe l’activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d’activation, la voie MAP (mitogen-activated protein) kinase et la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase). L’inhibition de ces voies d’activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose. De plus, le pertuzumab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Alors que le pertuzumab administré seul a inhibé la prolifération des cellules tumorales humaines, l’association du pertuzumab et du trastuzumab a renforcé significativement l’activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de Perjeta dans le cancer du sein HER2 positif est soutenue dans le cancer du sein métastatique par une étude clinique de phase III, randomisée et par une étude clinique de phase II à un seul bras et dans le cancer du sein précoce par deux études cliniques de phase II, randomisées, en situation néoadjuvante (dont une étude contrôlée), par une étude clinique de phase II non-randomisée en situation néoadjuvante et par une étude clinique de phase III, randomisée, en situation adjuvante.

Une surexpression de HER2 a été déterminée par un laboratoire central et est définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d’amplification ≥ 2,0 par HIS dans les études cliniques mentionnées ci-dessous.

Cancer du sein métastatique

Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel

CLEOPATRA (WO20698) est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 808 patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque importants sur le plan clinique n’ont pas été inclus (voir rubrique 4.4). En raison de

l’exclusion des patients présentant des métastases cérébrales, aucune donnée n’est disponible concernant l’activité de Perjeta sur les métastases cérébrales. Les données disponibles chez les patients présentant une maladie localement récidivante non résécable sont très limitées. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir placebo + trastuzumab + docétaxel ou Perjeta + trastuzumab + docétaxel.

Perjeta et le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines. Les patients ont été traités avec Perjeta et le trastuzumab jusqu’à progression de la maladie, retrait de leur consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles. La dose de docétaxel pouvait être augmentée à 100 mg/m2 au choix de l’investigateur, si la dose initiale était bien tolérée.

Le critère d’évaluation principal de l’étude clinique était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès (de toute cause), si le décès était survenu dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation tumorale. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse et le temps jusqu’à progression des symptômes évalué par le questionnaire de Qualité de Vie FACT-B.

Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait des récepteurs hormonaux positifs (définis comme des récepteurs à l’œstrogène (ER) positifs et/ou des récepteurs à la progestérone (PgR) positifs) et environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait reçu un précédent traitement adjuvant ou néoadjuvant. La plupart de ces patients avait précédemment reçu des anthracyclines et 11 % de tous les patients avaient précédemment reçu du trastuzumab. 43 % des patients, au total, dans les deux groupes de traitement avaient précédemment reçu une radiothérapie. La FEVG médiane des patients à l’état initial était de 65,0 % (intervalle de 50 % - 88 %) dans les deux groupes.

Les résultats d’efficacité de l’étude clinique CLEOPATRA sont résumés dans le tableau 3. Une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le CRI a été démontrée dans le groupe traité avec Perjeta comparé au groupe sous placebo. Les résultats de la PFS évaluée par l’investigateur étaient similaires à ceux observés pour la PFS évaluée par le CRI.

Tableau 3 Résumé de l’efficacité de l’étude clinique CLEOPATRA

Paramètre Placebo + trastuzumab + docétaxel n = 406 Perjeta + trastuzumab + docétaxel n = 402 Hazard Ratio (IC 95 %)

Valeur de p Survie sans progression (évaluation indépendante) – critère principal*

N patients avec événement Médiane en mois

242 (59 %) 12,4

191 (47,5 %) 18,5

0,62 [0,51 ; 0,75]

< 0,0001 Survie globale – critère secondaire**

N patients avec événement Médiane en mois

221 (54,4 %) 40,8

168 (41,8 %) 56,5

0,68 [0,56 ; 0,84]

0,0002 Taux de réponse objective (ORR)^ – critère secondaire N patients avec maladie mesurable Répondeurs*** IC 95 % pour l’ORR Réponse Complète (RC) Réponse Partielle (RP) Maladie Stable (MS) Maladie en progression (MP)

233 (69,3 %) [64,1 ; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %)

275 (80,2 %) [75,6 ; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %)

Différence en ORR : 10,8 % [4,2 ; 17,5]

0,0011 Durée de la réponse †^ N = Médiane en semaines IC 95 % pour la médiane

54,1 [46 ; 64]

87,6 [71 ; 106]

* Analyse primaire de la survie sans progression, à la date de clôture du recueil des données le 13 mai 2011. **Analyse finale de la survie globale par événement, à la date de clôture du recueil des données le 11 février 2014. *** Patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP confirmée selon les critères RECIST. † Evalué chez les patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP. ^ Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont basés sur des évaluations tumorales réalisées par le CRI.

Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients prédéfinis, dont les sous- groupes basés sur les facteurs de stratification selon la région géographique et un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou un cancer du sein métastatique de novo (voir figure 1). Une analyse exploratoire post hoc a montré que pour les patients ayant reçu précédemment du trastuzumab (n = 88), le hazard ratio (HR) pour la PFS évaluée par le CRI était de 0,62 (IC 95 % [0,35 ; 1,07]), comparé à 0,60 (IC 95 % [0,43 ; 0,83]) pour les patients ayant reçu un traitement antérieur n’incluant pas de trastuzumab (n = 288).

Figure 1 PFS évaluée par le CRI par sous-groupe de patients

L’analyse finale de la survie globale par événement a été réalisée lorsque 389 patients sont décédés (221 dans le groupe sous placebo et 168 dans le groupe traité avec Perjeta). Le bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité avec Perjeta, observé précédemment lors d’une analyse intermédiaire de la survie globale (effectuée un an après l’analyse primaire), a été maintenu (HR de 0,68 ; p = 0,0002 selon le test log-rank). Le temps médian jusqu’au décès était de 40,8 mois dans le groupe sous placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité avec Perjeta (voir tableau 3, figure 2).

Une analyse descriptive de la survie globale réalisée à la fin de l’étude lorsque 515 patients sont décédés (280 dans le groupe sous placebo et 235 dans le groupe traité avec Perjeta) a montré que le bénéfice statistiquement significatif de survie globale en faveur du groupe traité avec Perjeta était maintenu au cours du temps après un suivi médian de 99 mois (HR de 0,69 ; p < 0,0001 selon le test log-rank ; temps médian jusqu’au décès de 40,8 mois [groupe sous placebo] versus 57,1 mois [groupe traité avec Perjeta]). La survie à un temps de référence (landmark) estimée à 8 ans était de 37 % dans le groupe traité avec Perjeta et de 23 % dans le groupe sous placebo.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par événement

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab (Herceptin) ; D = docétaxel.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement concernant la Qualité de Vie Relative à la Santé évaluée par les scores FACT-B TOI-PFB.

Données cliniques additionnelles

BO17929 - étude clinique à un seul bras dans le cancer du sein métastatique

BO17929 était une étude clinique de phase II, non randomisée, chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant progressé durant un traitement avec le trastuzumab. Le traitement avec Perjeta et le trastuzumab a abouti à un taux de réponse de 24,2 %, auquel s’ajoutent 25,8 % de patients présentant une stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois, montrant que Perjeta est actif après progression sous trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Traitement néoadjuvant

En situation néoadjuvante, les cancers du sein localement avancés et les cancers du sein inflammatoires sont considérés à risque élevé, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. Dans le cancer du sein à un stade précoce, la taille de la tumeur, le grade, le statut des récepteurs hormonaux et la présence de métastases au niveau des ganglions lymphatiques doivent être pris en considération dans l’évaluation du risque.

L’indication du traitement néoadjuvant dans le cancer du sein est basée sur la démonstration d’une amélioration du taux de réponse pathologique complète et d’une tendance à l’amélioration de la survie sans maladie, sans avoir néanmoins établi ou précisément montré un bénéfice en termes d’effets à long terme, comme la survie globale ou la survie sans maladie.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE est une étude clinique de phase II avec Perjeta, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée, menée chez 417 patients adultes de sexe féminin atteints d’un cancer du sein HER2 positif nouvellement diagnostiqué, précoce, inflammatoire ou localement avancé (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n’ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n’ont pas été inclus. La majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans.

Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements néoadjuvants suivants pendant 4 cycles avant la chirurgie :

• Trastuzumab plus docétaxel • Perjeta plus trastuzumab et docétaxel • Perjeta plus trastuzumab • Perjeta plus docétaxel.

La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER ou PgR.

Le pertuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 75 mg/m2, suivie d'une dose de 75 mg/m2 ou 100 mg/m2 (si toléré) toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu 3 cycles de 5- fluorouracile (600 mg/m2), épirubicine (90 mg/m2) et cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et le trastuzumab administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à atteindre 1 an de traitement. Les patients qui avaient reçu uniquement Perjeta plus trastuzumab avant la chirurgie ont ensuite reçu à la fois FEC et le docétaxel après la chirurgie.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response - pCR) dans le sein (ypT0/is). Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse clinique, le taux de chirurgie conservatrice du sein (tumeurs T2-3 uniquement), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) et la PFS. Les taux de pCR exploratoires additionnels ont inclus le statut ganglionnaire (ypT0/isN0 et ypT0N0).

Les données démographiques étaient bien équilibrées (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [71 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 7 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 32 % un cancer du sein localement avancé et 61 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avaient des récepteurs hormonaux positifs (définis comme ER positifs et/ou PgR positifs).

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 4. Une amélioration statistiquement significative du taux de pCR (ypT0/is) a été observée chez les patients recevant Perjeta plus trastuzumab et docétaxel, comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel (45,8 % vs 29,0 %, valeur de p = 0,0141). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR. La différence de taux de pCR est susceptible de se traduire par une différence cliniquement significative des effets à long-terme, ce qui est suggéré par la tendance positive de la PFS (HR 0,69, IC 95 % [0,34 ; 1,40]) et de la DFS (HR 0,60, IC 95 % [0,28 ; 1,27]).

Les taux de pCR ainsi que l'ampleur du bénéfice avec Perjeta (Perjeta plus trastuzumab et docétaxel comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel) ont été plus faibles dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (différence de 6 % en termes de pCR dans le sein) que chez les patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (différence de 26,4 % en termes de pCR dans le sein). Les taux de pCR étaient similaires entre les patients atteints d’une maladie opérable et ceux atteints d’une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients atteints d’un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes mais le taux de pCR était plus élevé chez les patients ayant reçu Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA est une étude clinique de phase II, multicentrique, randomisée, menée chez 225 patients adultes de sexe féminin atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, opérable ou inflammatoire (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n’ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique

Propriétés pharmacocinétiques

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur les données issues de 481 patients inclus dans différentes études cliniques (phase I, II et III) avec différents types de tumeurs malignes avancées et qui avaient reçu Perjeta en monothérapie ou en association, à des doses de pertuzumab allant de 2 à 25 mg/kg, administrées toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes.

Absorption

Perjeta est administré en perfusion intraveineuse.

Distribution

Sur la base de l’ensemble des études cliniques, les volumes de distribution du compartiment central (Vc) et du compartiment périphérique (Vp) chez un patient standard étaient de 3,11 litres et de 2,46 litres respectivement.

Biotransformation

Le métabolisme du pertuzumab n’a pas été directement étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.

Elimination

La clairance médiane (CL) du pertuzumab était de 0,235 litres/jour et la demi-vie médiane était de 18 jours.

Linéarité/non-linéarité

Le pertuzumab a montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose recommandé.

Patients âgés

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative de la pharmacocinétique du pertuzumab n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans (n = 306) et ceux âgés de 65 ans et plus (n = 175).

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique de l’insuffisance rénale n’a été menée avec Perjeta. Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition au pertuzumab chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] de 60 à 90 mL/min, N = 200) et une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 60 mL/min, N = 71) était similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale (CLcr supérieure à 90 mL/min, N = 200). Aucune relation entre la CLcr et l’exposition au pertuzumab n’a été observée dans l’intervalle de CLcr (27 à 244 mL/min).

Autres populations particulières

L’analyse pharmacocinétique de population a suggéré l’absence de différences pharmacocinétiques basées sur l’âge, le genre et l’ethnie (Japonais versus non-Japonais). L’albumine à l’état initial et la masse maigre ont été les covariables influençant la CL le plus significativement. La CL a diminué chez les patients avec les concentrations en albumine à l’état initial les plus élevées et a augmenté chez les patients avec la proportion de masse maigre la plus importante. Cependant, les analyses de sensibilité réalisées à la dose et selon le rythme d’administration de Perjeta recommandés ont montré qu’aux valeurs extrêmes de ces deux covariables, il n’y avait pas d’impact significatif sur la capacité à atteindre les concentrations cibles à l’état d’équilibre identifiées dans les modèles précliniques de xénogreffe de tumeur. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du pertuzumab en fonction de ces covariables.

Les résultats pharmacocinétiques du pertuzumab dans les études cliniques NEOSPHERE et APHINITY étaient cohérents avec les prévisions issues du modèle pharmacocinétique de population précédent. Aucune différence concernant les paramètres pharmacocinétiques du pertuzumab n’a été observée chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce comparé aux patients atteints d’un cancer du sein métastatique.