NEUTROMAX 30MU

Indications thérapeutiques

- Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour un cancer (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques) et réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L’innocuité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez l’adulte et chez l’enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

- L’administration à long terme de filgrastim est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 × 109/L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, afin d’augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l’incidence et la durée des épisodes infectieux.

- Traitement des neutropénies persistantes (PNN ≤ 1,0 × 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infection bactérienne quand les autres options de prise en charge de la neutropénie sont inadéquates.

Posologie et mode d’administration

Le traitement par filgrastim ne doit être administré qu’après avis d’un centre d’oncologie ayant l’expérience de l’utilisation des G-CSF et de l’hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d’onco-hématologie disposant de l’expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Chimiothérapie cytotoxique validée

Posologie

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première injection de filgrastim doit être effectuée au minimum 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 230 microgrammes/m2/jour (soit 4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L’administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et la leucémie lymphoïde, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu’à 14 jours. Après un traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu’à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jour(s) après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu’à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n’est pas recommandé d’interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Mode d’administration

Le filgrastim peut être administré quotidiennement par injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse, dilué dans une solution de glucose à 5 %, sur une durée de 30 minutes (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D’après les résultats d’une étude en dose unique, l’administration par voie intraveineuse semble réduire la durée des effets du filgrastim. La significativité clinique de ces données après administrations multiples n’est pas clairement établie. Le choix de la voie d’administration doit être fait au cas par cas.

Après chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

Posologie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim devra être administrée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au minimum 24 heures après la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre des neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles, comme suit :

Nombre de neutrophiles Ajustement de la dose de filgrastim > 1,0 × 109/L pendant 3 jours consécutifs Réduire à 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) Puis, si PNN > 1,0 × 109/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires Arrêter le traitement par filgrastim Pendant cette période, si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 × 109/L, la dose de filgrastim devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus PNN = polynucléaires neutrophiles

Mode d’administration

Le filgrastim peut être administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes ou 24 heures ou par perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d’une autogreffe de CSP

Posologie

La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des CSP, utilisé seul, est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu’à la dernière cytaphérèse.

Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu’à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l’intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 0,5 × 109/L et 5,0 × 109/L. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

Mode d’administration

Filgrastim pour la mobilisation des CSP, utilisé seul : Le filgrastim peut être administré par perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou par injection sous-cutanée. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive : Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d’une greffe allogénique des cellules souches progénitrices

Posologie

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, le filgrastim doit être administré à la dose de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu’au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 × 106 cellules CD34+ /kg de poids corporel du receveur.

Mode d’administration

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Posologie

Neutropénie congénitale : La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 microgrammes/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 × 109/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L’administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après 1 ou 2 semaine(s) de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée au cas par cas toutes les 1 à 2 semaine(s) pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 × 109/L et 10 × 109/L. Un protocole d’augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs présentaient une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La sécurité à long terme du filgrastim à des doses > 24 microgrammes/kg/jour chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n’a pas été établie.

Mode d’administration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Posologie

Pour la correction de la neutropénie : La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 microgrammes/kg/jour) ; elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 microgrammes/kg/jour) pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 × 109/L). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d’administrer des doses allant jusqu’à 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pour corriger la neutropénie.

Pour le maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles : Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d’ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU/jour (300 microgrammes/jour). Selon la réponse du patient, un ajustement posologique supplémentaire pourra être nécessaire pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 × 109/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour), administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 × 109/L, avec une fréquence médiane

d’administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s’avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 × 109/L.

Mode d’administration

Correction de la neutropénie ou maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Personnes âgées

Les essais cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés. Cependant, aucune étude spécifique n’ayant été réalisée dans cette population de patients, aucune recommandation concernant la posologie ne peut, en conséquence, être faite.

Insuffisance rénale

Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

Soixante-cinq pour cent des patients étudiés dans le programme essai sur la NCS étaient âgés de moins de 18 ans. L’efficacité du traitement est apparue clairement pour ce groupe d’âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’est pas apparu de différence dans le profil de sécurité chez les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que l’innocuité et l’efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Posologie

Les doses recommandées chez l’enfant sont identiques à celles préconisées chez l’adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d’administration

La seringue préremplie n’est pas conçue pour mesurer des volumes inférieurs à 0,3 mL en raison du mécanisme à ressort. Ne pas administrer de doses inférieures à 0,3 mL avec ce produit.

Si besoin, la solution injectable peut être diluée (voir rubrique 6.6).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Mises en garde spéciales et précautions toutes indications confondues

Hypersensibilité

Des cas d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, survenus lors du traitement initial ou de traitements ultérieurs, ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim. L’administration de Zarzio doit être définitivement arrêtée chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Zarzio chez des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumopathies interstitielles diffuses. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS). Dans de telles circonstances, le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. Généralement, ces cas de glomérulonéphrite se sont résolus après réduction de la dose ou arrêt du filgrastim et du pegfilgrastim. Une surveillance au moyen d’analyses d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, ont été rapportés suite à l’administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire. Ce syndrome se caractérise par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez des patients et des donneurs sains suite à l’administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex., examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l’épaule. Des réductions de la dose de filgrastim ont permis un ralentissement de l’évolution ou un arrêt de la splénomégalie chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire.

Croissance de cellules malignes

Le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

L’innocuité et l’efficacité de l’administration du filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n’ont pas été établies. L’utilisation de filgrastim n’est pas indiquée dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles étant limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. L’innocuité et l’efficacité de filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable [t(8;21), t(15;17) et inv(16)].

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients recevant du filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Une interruption temporaire du traitement ou une diminution de la dose de filgrastim doivent être envisagées chez les patients avec neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (numération de plaquettes < 100 × 109/L).

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 109/L a été observée chez moins de 5 % des sujets atteints de cancer recevant du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 microgrammes/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, une numération leucocytaire à intervalles réguliers devra être réalisée lors du traitement par le filgrastim. Si le nombre de leucocytes est supérieur à 50 × 109/L après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Lorsqu'il est administré pour la mobilisation de CSP, le filgrastim doit être arrêté ou le dosage diminué si le nombre de leucocytes est supérieur à 70 × 109/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps anti-filgrastim sont généralement faibles. Des anticorps liants peuvent être présents, comme avec tous les médicaments biologiques ; cependant, jusqu’à présent ceux-ci n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Mises en garde spéciales et précautions associées aux comorbidités

Précautions spéciales chez les patients porteurs du trait drépanocytaire et atteints de drépanocytose

Des crises drépanocytaires, parfois fatales, ont été rapportées lors de l’utilisation de filgrastim chez des patients porteurs sains du trait dépranocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Les médecins doivent être très prudents lorsqu’ils prescrivent du filgrastim à des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme.

Ostéoporose

Il est souhaitable d’assurer une surveillance de la densité osseuse chez les patients ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement continu par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l’évolution tumorale n’ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer aux informations de prescription concernant la chimiothérapie utilisée).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement par le filgrastim seul n’agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l’administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c’est-à-dire dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d’anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération plaquettaire et l’hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l’administration d’agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants.

Il a été montré que l’utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l’intensité et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon

Au cours de l’étude observationnelle menée après commercialisation, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été associés à l’utilisation de pegfilgrastim, un médicament alternatif au G-CSF, combinée à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon. Une telle corrélation n’a pas été observée entre filgrastim et SMD/LAM. Toutefois, il convient de surveiller l’apparition de signes et symptômes de SMD/LAM chez les patients atteints d’un cancer du sein ou du poumon.

Autres précautions spéciales

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n’ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients présentant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple, chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou chez les patients présentant une infiltration médullaire de la tumeur).

Des troubles vasculaires, notamment des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvH), dont certains d’issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.8 et

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Une augmentation du nombre d’avortements spontanés a été observée chez le lapin à des doses plusieurs fois supérieures à l’exposition clinique et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.

Zarzio n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du filgrastim/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Zarzio en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n’a pas affecté les performances de reproduction, ni la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus sévères pouvant survenir au cours d'un traitement par filgrastim incluent : réaction anaphylactique, effets indésirables pulmonaires graves (y compris pneumonie interstitielle et SDRA), syndrome de fuite capillaire, splénomégalie sévère/rupture splénique, transformation en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de NCS, GvH chez les patients ayant reçu une greffe allogénique de moelle osseuse ou une greffe de cellules souches progénitrices, ou crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont fièvre, douleurs musculo-squelettiques (qui comprend douleurs osseuses, dorsalgies, arthralgies, myalgies, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs dans le cou), anémie, vomissements et nausées. Au cours des essais cliniques chez les patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques ont été légères ou modérées chez 10 % des patients et sévères chez 3 % des patients.

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les données des tableaux ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou ayant fait l’objet d’une notification spontanée. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, au sein de chaque groupe de fréquence.

Classification système-organe MedDRA

Effets indésirables Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Infections et infestations

Sepsis Bronchite Infection des voies respiratoires supérieures Infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie Anémiee Splénomégaliea Diminution du taux d'hémoglobinee Leucocytosea Rupture spléniquea Anémie falciforme avec crise Hématopoïèse extramédullaire Affections du système immunitaire

Hypersensibilité Hypersensibilité au médicamenta Réaction du greffon contre l’hôteb Réaction anaphy- lactique Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétite Élévation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Hyperuricémie Élévation de l’uricémie Diminution de la glycémie Pseudogouttea (chondrocalcinose à dépôts de cristaux de pyro- phosphate) Modifications des volumes hydriques Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux Céphaléesa Sensations vertigineuses Hypoesthésie Paresthésie

Classification système-organe MedDRA

Effets indésirables Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Affections vasculaires

Hypertension Hypotension Syndrome veino- occlusifd

Syndrome de fuite capillairea Aortite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hémoptysie Dyspnée Touxa Douleur oropharyngéea, e Épistaxis Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Œdème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Pneumonie interstitiellea Infiltrations pulmonairesa Hypoxie

Affections gastro- intestinales Diarrhéesa, e Vomissementsa, e Nauséesa Douleur buccale Constipatione

Affections hépatobiliaires

Hépatomégalie Élévation du taux sanguin de phosphatases alcalines Élévation de l’aspartate aminotransférase Élévation de la gamma-glutamyl- transférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopéciea Éruption cutanéea Érythème Éruption maculo- papulaire Vascularite cutanée Syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique)

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif Douleur musculo- squelettiquec Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie Hématurie Protéinurie Glomérulonéphrite Anomalie urinaire

Classification système-organe MedDRA

Effets indésirables Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatiguea Inflammation des muqueusesa Pyrexie Douleur thoraciquea Douleura Asthéniea Malaisee Œdème périphériquee Réaction au site d’injection

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Réaction à la transfusion e

a Voir rubrique c (Description de certains effets indésirables) b Des cas de RGCH et des issues fatales ont été rapportés chez des patients suite à une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c). c Comprend des douleurs osseuses, des dorsalgies, des arthralgies, des myalgies, des douleurs dans les extrémités, des douleurs musculo-squelettiques, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques, des douleurs dans le cou d Des cas ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation chez des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse ou traités en vue de la mobilisation des CSP e Effets indésirables ayant une incidence plus élevée chez les patients recevant du filgrastim que chez ceux prenant le placebo, et associés aux séquelles de l'affection maligne sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème , dyspnée et hypotension, survenues lors du traitement initial ou d’un traitement ultérieur, ont été rapportées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Globalement, ces réactions ont été signalées plus fréquemment à la suite d’une administration IV. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d’une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère un lien de causalité. L’administration de filgrastim doit être définitivement arrêtée chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

Effets indésirables pulmonaires

Dans le cadre des études cliniques et au cours de la surveillance après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, incluant des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été rapportés ; dans certains cas, ces effets ont évolué vers une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant avoir une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été observés à la suite de l’administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals (voir rubrique 4.4).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés lors de l’utilisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Les cas rapportés concernaient généralement des patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé, de sepsis, recevant de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).

Vascularite cutanée

Des cas de vascularite cutanée ont été signalés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du filgrastim n’est pas connu. Lors du traitement au long cours, une vascularite cutanée a été rapportée chez 2 % des patients atteints de NCS.

Leucocytose

Une leucocytose (leucocytes > 50 × 109/L) a été rapportée chez 41 % des donneurs sains et une thrombocytopénie transitoire (plaquettes < 100 × 109/L) a été rapportée chez 35 % des donneurs à la suite de l’administration du filgrastim et de la cytaphérèse (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Sweet

Des cas de syndromes de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim.

Pseudogoutte (chondrocalcinose à dépôts de cristaux de pyrophosphate)

Des cas de pseudogoutte (chondrocalcinose à dépôts de cristaux de pyrophosphate) ont été rapportés chez des patients atteints de cancer traités par le filgrastim.

Réaction du greffon contre l’hôte (GvH)

Des cas de GvH et des issues fatales ont été rapportés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.4 et 5.1).

d. Population pédiatrique

Les données des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique, ce qui suggère que la pharmacocinétique du filgrastim ne présente pas de différences en fonction de l’âge. Le seul effet indésirable régulièrement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques‚ ce qui ne diffère pas de l’expérience acquise chez la population adulte.

Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour permettre d’évaluer davantage l’utilisation du filgrastim chez les sujets pédiatriques.

e. Autres populations particulières

Utilisation en gériatrie

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant une chimiothérapie cytotoxique et l’expérience clinique n’a révélé aucune différence de réponse au traitement entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour permettre d’évaluer l’utilisation du filgrastim chez les sujets gériatriques dans les autres indications approuvées du filgrastim.

Patients pédiatriques atteints de NCS

Des cas de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère ayant reçu un traitement chronique par le filgrastim.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Les effets d’un surdosage du filgrastim n’ont pas été établis. L’interruption du traitement par le filgrastim entraîne habituellement une réduction de 50 % des neutrophiles circulants en l’espace de 1 à 2 jour(s), et un retour à des taux normaux en 1 à 7 jour(s).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’innocuité et l’efficacité de l’administration de filgrastim et d’une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique n’ont pas été formellement établies. L’utilisation du filgrastim n’est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n’ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Le lithium favorisant le relargage des neutrophiles, il est possible qu’il potentialise l’effet de filgrastim. Bien que cette association n’ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n’a été mis en évidence.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration de filgrastim (voir rubrique 4.8).

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteur de stimulation des colonies, Code ATC : L03AA02

Zarzio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Zarzio, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l’augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jour(s) et se normalise dans un délai de 1 à 7 jour(s).

L’utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée des neutropénies fébriles, de l’utilisation d’antibiotiques et de l’hospitalisation après une chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après une chimiothérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle. L’incidence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle.

L’administration du filgrastim soit utilisé seul, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L’injection de CSP accélère l’hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim, la reconstitution hématologique est significativement plus rapide que chez les patients recevant une greffe de moelle osseuse allogénique avec, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire non soutenue par transfusion plaquettaire.

Une étude rétrospective européenne évaluant l’utilisation de G-CSF à la suite d’une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients atteints de leucémie aiguë a indiqué un risque accru de GvH, de mortalité associée au traitement (MAT), ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie chronique myéloïde n’a montré aucun effet sur le risque de GvH, MAT et mortalité. Une méta-analyse d’études portant sur des allogreffes, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n’a détecté aucun effet sur le risque de GvH aiguë, de GvH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.

Risque Relatif (IC à 95 %) de GvH et de MAT à la suite d’un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse Publication Période de l’étude n GvH de grade aigu II - IV GvH chronique MAT Méta-analyse (2003)

1986 - 2001a

1 198 1,08 (0,87–1,33) 1,02 (0,82–1,26) 0,70 (0,38–1,31) Étude européenne rétrospective (2004)

1992 - 2002b

1 789

1,33 (1,08–1,64)

1,29 (1,02–1,61)

1,73 (1,30–2,32) Étude internationale rétrospective (2006)

1995 - 2000b

2 110

1,11 (0,86–1,42)

1,10 (0,86–1,39)

1,26 (0,95–1,67) a L’analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé. b L’analyse comprend des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d’une allogreffe de CSP Chez les donneurs sains, la dose de 1 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106 cellules CD34+ / kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses.

L’utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L’utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l’administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale du VIH n’a été mise en évidence.

Comme les autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés de stimulation des cellules endothéliales humaines.

Propriétés pharmacocinétiques

Des études croisées randomisées, en double aveugle, à dose unique ou multiple, menées chez 204 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Zarzio est comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Absorption

L’administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,5 MU/kg (5 microgrammes/ kg) a conduit à une concentration sérique maximale (Cmax) après une tmax de 4,5 ± 0,9 heures (moyenne ± écart type).

Distribution

Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 mL/kg. Suite à l’administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s’est maintenue au-dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Élimination

La demi-vie d’élimination sérique médiane (t1/2) du filgrastim après administration sous-cutanée de doses uniques a été comprise entre 2,7 heures (1,0 MU/kg, 10 microgrammes/kg) et 5,7 heures (0,25 MU/kg, 2,5 microgrammes/kg) et a atteint 8,5 à 14 heures respectivement après 7 jours de traitement. Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée allant jusqu’à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d’accumulation du médicament n’a été observé et les demi-vies d’élimination ont été comparables.