MYHEP

Indications thérapeutiques

Sovaldi est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour le traitement de l’hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.

Posologie et mode d’administration

Le traitement par Sovaldi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’HCC.

Posologie

La dose recommandée de Sovaldi chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus est basée sur le poids (comme décrit dans le tableau 2). Sovaldi doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Sovaldi doit être utilisé en association avec d’autres médicaments. Sovaldi n’est pas recommandé en monothérapie (voir rubrique 5.1). Consulter également le Résumé des caractéristiques du produit des

médicaments utilisés en association avec Sovaldi. Le(s) médicament(s) co-administré(s) et la durée du traitement recommandés pour le traitement combiné avec Sovaldi sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Médicament(s) co-administré(s) et durée du traitement recommandés pour les patients adultes et pédiatriques recevant le traitement combiné avec Sovaldi

Population de patients* Traitement Durée Patients adultes atteints d’une HCC de génotype 1, 4, 5 ou 6 Sovaldi + ribavirinec + peginterféron alfa 12 semainesa, b Sovaldi + ribavirinec

Uniquement chez les patients inéligibles ou intolérants au peginterféron alfa (voir rubrique 4.4) 24 semaines Patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d’une HCC de génotype 2 Sovaldid + ribavirinec,e 12 semainesb Patients adultes atteints d’une HCC de génotype 3 Sovaldi + ribavirinec + peginterféron alfa 12 semainesb Sovaldi + ribavirinec 24 semaines Patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints d’une HCC de génotype 3 Sovaldid + ribavirinec 24 semaines Patients adultes atteints d’une HCC en attente de transplantation hépatique Sovaldi + ribavirinec Jusqu’à la transplantation hépatiquef * Comprend les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). a. L’association de Sovaldi, de la ribavirine et du peginterféron alfa n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités (voir rubrique 4.4). b. Une prolongation de la durée du traitement au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine). c. Adultes : ribavirine calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg) ; administrée par voie orale en deux doses fractionnées, avec de la nourriture. Patients pédiatriques : voir le tableau 3 ci-dessous pour la posologie recommandée de ribavirine. d. Voir le tableau 2 pour la posologie recommandée de Sovaldi en fonction du poids pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus. e. Voir le tableau 3 pour la posologie recommandée de ribavirine en fonction du poids pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus. f. Voir le paragraphe « Populations particulières de patients – Patients en attente d’une transplantation hépatique » ci-dessous.

Tableau 2 : Posologie pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus utilisant des granulés pour administration orale de Sovaldi*

Poids corporel (kg) Posologie des granulés pour administration orale de Sovaldi Dose quotidienne de sofosbuvir ≥ 35 deux sachets de granulés de 200 mg une fois par jour 400 mg/jour 17 à < 35 un sachet de granulés de 200 mg une fois par jour 200 mg/jour < 17 un sachet de granulés de 150 mg une fois par jour 150 mg/jour * Sovaldi est également disponible sous forme de comprimés pelliculés pour l’administration chez les patients pédiatriques atteints d’une HCC âgés de 3 ans et plus (voir rubrique 5.1). Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit de Sovaldi 200 mg ou 400 mg comprimés.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, la posologie suivante de la ribavirine est recommandée, dans laquelle la ribavirine est fractionnée en deux doses quotidiennes et administrée avec de la nourriture :

Tableau 3 : Posologie recommandée de la ribavirine lorsqu’elle est administrée en association avec Sovaldi aux patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus infectés par le VHC.

Poids corporel (kg) Dose de ribavirine* < 47 15 mg/kg/jour 47 – 49 600 mg/jour 50 – 65 800 mg/jour 66 – 80 1 000 mg/jour > 81 1 200 mg/jour * La dose quotidienne de ribavirine est calculée en fonction du poids et est administrée par voie orale en deux doses fractionnées, avec de la nourriture.

Pour la co-administration avec d’autres agents antiviraux à action directe anti-VHC, voir rubrique 4.4.

Modification de la dose chez les adultes Il n’est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.

Si le sofosbuvir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à ce médicament, il convient de réduire la dose de peginterféron alfa, voire d’arrêter le traitement. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit du peginterféron alfa pour plus d’informations sur la réduction de la dose de peginterféron alfa, et/ou l’arrêt de ce traitement.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d’arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu’à ce que l’effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 4 donne les recommandations relatives à la modification de la dose et à l’arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.

Tableau 4 : Recommandations sur la modification de la dose de ribavirine co-administrée avec Sovaldi chez les adultes

Valeurs biologiques Réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour si : Arrêter la ribavirine si : Taux d’hémoglobine chez les patients sans cardiopathie < 10 g/dL < 8,5 g/dL Taux d’hémoglobine chez les patients avec des antécédents de cardiopathie stable Diminution du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL au cours d’une période de traitement de 4 semaines < 12 g/dL malgré la prise d’une dose réduite pendant 4 semaines

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d’une anomalie biologique ou d’une manifestation clinique, il est possible d’essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d’augmenter encore la dose jusqu’à 800 mg par jour. Cependant, il n’est pas recommandé d’augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1 000 mg à 1 200 mg par jour).

Modification de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus Il n’est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d’arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu’à ce que l’effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit pour obtenir des recommandations relatives à la modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.

Arrêt de l’administration En cas d’arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir rubrique 4.4).

Vomissements et doses oubliées Les patients doivent être informés que s’ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise de leur dose, ils doivent prendre une autre dose. S’ils vomissent plus de 2 heures après la prise de leur dose, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose. Ces recommandations reposent sur la cinétique d’absorption du sofosbuvir et du GS-331007 qui tend à indiquer que la majorité de la dose est absorbée dans les 2 heures qui suivent la prise.

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose et qu’ils s’en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre la dose le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S’ils s’en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Populations particulières de patients

Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose de Sovaldi n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) et d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu’aucune autre option de traitement appropriée n’est disponible (voir rubriques 4.4,

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l’intestin (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine et millepertuis). La co-administration diminuera significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir et pourrait entraîner une perte de l’efficacité de Sovaldi (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Sovaldi n’est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection à VHC. En cas d’arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir rubrique 4.2). Consulter le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant de commencer le traitement par Sovaldi.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone. La bradycardie s’est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d’apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu’à 2 semaines après l’initiation du traitement anti-VHC.

L’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance

du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci- dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l’amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Co-infection par VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités

Sovaldi n’a pas été étudié dans le cadre d’une étude de phase 3 chez des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n’a pas été établie dans cette population (voir également rubriques 4.2 et 5.1).

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).

Traitement des patients atteints d’une infection à VHC de génotype 5 ou 6

Les données cliniques qui sous-tendent l’utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (voir rubrique 5.1).

Traitement sans interféron pour l’infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6

Les traitements à base de Sovaldi, mais sans interféron chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n’ont pas fait l’objet d’études de phase 3 (voir rubrique 5.1). Le traitement et la durée de traitement optimaux n’ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

Co-administration avec d’autres agents antiviraux à action directe anti-VHC

Sovaldi doit être co-administré avec d’autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s’il est estimé que, d’après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n’existe pas de données étayant l’administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle co-administration est déconseillée (voir également rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel

que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil, l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi. La co-administration de ce type de médicaments avec Sovaldi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral d’action directe contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d’action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral d’action directe est instauré.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et une IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu’aucune autre option de traitement appropriée n’est disponible (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir également la rubrique 5.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à -d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d’éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir rubrique 4.4). Les femmes en âge de procréer et/ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de sofosbuvir chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé chez le rat et le lapin avec les doses étudiées les plus élevées. Cependant, il n’a pas été possible d’évaluer complètement les marges d’exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.

Cependant, si la ribavirine est co-administrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à l’utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s’appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données quant à l’effet de Sovaldi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi chez les adultes

L’évaluation des effets indésirables est basée sur l’ensemble des données issues des cinq études cliniques de phase 3 (contrôlées et non contrôlées).

Sovaldi a été étudié en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n’a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les maux de tête, les nausées et l’insomnie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 6). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).

Tableau 6 : Effets indésirables observés sous sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine

Fréquence SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Infections et infestations : Fréquent rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent diminution de l’hémoglobine anémie, neutropénie, lymphopénie, thrombopénie Fréquent anémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent diminution de l’appétitd diminution de l’appétit Fréquent

perte de poids Affections psychiatriques : Très fréquent insomnie insomnie Fréquent dépression dépression, anxiété, agitation Affections du système nerveux : Très fréquent maux de tête sensations vertigineuses, maux de tête Fréquent troubles de l’attention migraine, troubles de la mémoire, troubles de l’attention Affections oculaires : Fréquent

vision floue Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très fréquent

dyspnée, toux Fréquent dyspnée, dyspnée d’effort, toux dyspnée d’effort Affections gastro-intestinales : Très fréquent nausées diarrhée, nausées, vomissements Fréquent gêne abdominale, constipation, dyspepsie constipation, bouche sèche, reflux gastro- œsophagien Affections hépatobiliaires : Très fréquent augmentation de la bilirubine sérique augmentation de la bilirubine sérique Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent

rash, prurit Fréquent alopécie, peau sèche, prurit alopécie, peau sèche Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent

arthralgies, myalgies Fréquent arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, myalgies dorsalgies, spasmes musculaires

Fréquence SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquent fatigue, irritabilité frissons, fatigue, syndrome pseudo-grippal, irritabilité, douleur, fièvre Fréquent fièvre, asthénie douleur de poitrine, asthénie a. SOF = sofosbuvir ; b. RBV = ribavirine ; c. PEG = peginterféron alfa ; d. La diminution de l’appétit a été identifiée comme un effet indésirable de Sovaldi en association avec la solution buvable de la ribavirine chez les patients pédiatriques âgés de 3 à < 12 ans.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l’amiodarone et/ou d’autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections de la peau Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Jonhson

Autre(s) population(s) particulière(s)

Co-infection VIH/VHC Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH a été similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir rubrique 5.1).

Patients en attente de transplantation hépatique Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes infectés par le VHC en attente de transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les patients des études cliniques de phase 3 traités par sofosbuvir et ribavirine (voir rubrique 5.1).

Patients présentant une insuffisance rénale Du sofosbuvir en association à dose fixe avec du lédispavir a été administré pendant 12 semaines à 18 patients présentant une HCC de génotype 1 et une insuffisance rénale sévère dans une étude en ouvert (étude 0154). La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédispavir ou le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l’exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir est multipliée par 20, dépassant les niveaux auxquels des effets indésirables ont été observés au cours des essais précliniques. Dans cette étude avec des données de sécurité clinique limitées, la fréquence de survenue des événements indésirables et des décès n’était pas clairement plus élevée que celle attendue chez les patients présentant une IRT.

Transplantés hépatiques adultes Le profil de sécurité d’emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients adultes atteints d’hépatite C chronique ayant reçu une transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les patients des études cliniques de phase 3 traités par sofosbuvir et ribavirine (voir rubrique 5.1). Au cours de l’étude 0126, les diminutions du taux d’hémoglobine durant le traitement ont été très fréquentes ; 32,5 % des patients (13/40) ont présenté une réduction du taux d’hémoglobine jusqu’à < 10 g/dL, dont 1 sujet chez lequel la réduction a atteint < 8,5 g/dL. Huit patients (20 %) ont reçu de l’époétine et/ou un produit sanguin. Chez 5 patients (12,5 %), les médicaments de l’étude ont été arrêtés, modifiés ou suspendus en raison d’événements indésirables.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Sovaldi chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus sont basées sur les données issues de 106 patients qui ont été traités par Sovaldi et ribavirine pendant 12 semaines (patients infectés par le génotype 2) et pendant 24 semaines (patients infectés par le génotype 3) dans un essai clinique en ouvert de phase 2. Aucun effet indésirable spécifique à Sovaldi n’a été détecté. Les effets indésirables observés concordaient généralement avec ceux observés dans les études

cliniques portant sur l’association Sovaldi plus ribavirine chez les adultes (voir tableau 6). La diminution de l’appétit a été observée comme un effet indésirable très fréquent de Sovaldi lorsqu’il est administré en association avec la solution buvable de la ribavirine chez les patients pédiatriques âgés de 3 à < 12 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1 200 mg de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n’a été observé à cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo et sofosbuvir 400 mg. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d’un surdosage de Sovaldi consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. L’hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d’extraction de 53 %) le principal métabolite circulant (c’est-à-dire le GS-331007). Une séance d’hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l’analogue nucléotidique de l’uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90 % de l’exposition systémique aux composés issus du sofosbuvir, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule mère (le sofosbuvir) représente environ 4 % de l’exposition systémique à ces composés (voir rubrique 5.2). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l’objet d’analyses pharmacocinétiques.

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l’est pas.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l’intestin (la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi et ils sont par conséquent contre-indiqués avec Sovaldi (voir rubrique 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme le modafinil, l’oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent

diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Sovaldi. La co-administration de ce type de médicaments avec Sovaldi n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). La co-administration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l’exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

L’activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l’hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir rubrique 5.2).

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d’un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction hépatique qui surviennent au cours d’un traitement par AAD en lien avec la clairance du virus VHC.

Autres interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses de Sovaldi avec les médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 5 ci-dessous (où l’intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques (GLSM) était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d’équivalence prédéterminées). Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 5 : Interactions entre Sovaldi et d’autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi ANALEPTIQUES Modafinil Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007

(Induction de la P-gp) La co-administration de Sovaldi avec le modafinil devrait diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l’effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle co-administration est déconseillée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax et la Cmina,b Recommandation concernant la co-administration avec Sovaldi ANTIARHYTHMIQUES Amiodarone Effet sur les concentrations d’amiodarone et de sofosbuvir inconnu. La co-administration d’amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament et de Sovaldi (voir rubriques 4.4 et

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sovaldi a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du fait que fatigue, troubles de l’attention, sensations vertigineuses et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (voir rubrique 4.8).

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviral à action directe ; Code ATC : J05AP08

Mécanisme d’action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d’un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l’ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l’activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50 % (CI50) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n’est pas un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l’ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 μM, respectivement, et les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 μM. La CE50 moyenne (± ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d’isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 μM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 μM pour le génotype 3a (n = 106). Dans ces tests, l’activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3.

La présence de 40 % de sérum humain n’a pas eu d’effet sur l’activité anti-VHC du sofosbuvir.

Résistance

Dans les cultures cellulaires Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Dans les études cliniques - Adultes Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de phase 3, 226 patients ont fait l’objet d’une analyse de résistance en raison d’un échec virologique ou d’un arrêt prématuré du traitement à l’étude et parce qu’ils avaient un taux d’ARN viral > 1 000 UI/mL. Les séquences de NS5B postérieures à l’inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n’a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la NS5B a été détectée chez un seul sujet recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l’inclusion, < 1 % du VHC de ce sujet portait la mutation S282T et, 4 semaines post-traitement, 99 % de ses virus portaient la mutation S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE50 d’un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n’était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines post-traitement.

Dans les études de phase 3 deux substitutions NS5B, L159F et V321A, ont été détectées dans des échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de génotype 3. Aucune variation de la sensibilité au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des sujets présentant ces substitutions n’a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été détectées sous traitement par méthode sensible de séquençage (deep-sequencing) chez un sujet en attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur la réponse au traitement

Population adulte Les séquences de NS5B à l’inclusion ont été obtenues pour 1 292 patients dans les études de phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n’a été détectée chez aucun sujet pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l’effet des polymorphismes initiaux sur la réponse au traitement, aucune association statistiquement significative n’a été observée entre la présence d’un variant de la NS5B du VHC à l’inclusion et la réponse au traitement.

Population pédiatrique La présence de VAR de la NS5B n’a eu aucune incidence sur la réponse au traitement. Tous les patients présentant des RAV des inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B à l’inclusion ont obtenu une RVS après le traitement par le sofosbuvir.

Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d’agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d’autres analogues des nucléosides. Le sofosbuvir s’est montré totalement actif contre les substitutions associées à une

résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d’action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1 568 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine, et les quatre autres études ont été conduites chez des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron, une chez des patients ayant déjà reçu un traitement à base d’interféron, et une chez tout type de patients, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1 000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 μg par semaine. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n’était pas guidée par les taux plasmatiques d’ARN du VHC des patients (pas d’algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d’ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l’aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6

Patients adultes naïfs de tout traitement - NEUTRINO (étude 110) NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.

L’âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites : 19-70) ; 64 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient blancs, 17 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 18-56 kg/m2) ; 78 % avaient un taux d’ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l’inclusion ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11 % par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 7 : Taux de réponse : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327) RVS12 globale 91 % (296/327) Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement 0/327

Rechutea 9 % (28/326)

Autresb 1 % (3/327) a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327) Génotype

Génotype 1 90 % (262/292)

Génotype 4, 5 ou 6 97 % (34/35) Cirrhose

Non 93 % (253/273)

Oui 80 % (43/54) Origine ethnique

Noirs 87 % (47/54)

Non-Noirs 91 % (249/273)

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l’allèle C/C IL28B à l’inclusion [94/95 (99 %)] et les patients non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul sujet infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans cette étude.

Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3

Adultes naïfs de tout traitement - FISSION (étude 1231) FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000-1 200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d’ARN du VHC à l’inclusion (< 6 log10 UI/mL versus ≥ 6 log10 UI/mL). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L’âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites : 19-77) ; 66 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 17-52 kg/m2) ; 57 % avaient un taux d’ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l’inclusion ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.

Tableau 9 : Taux de réponse : étude FISSION

SOF+RBV 12 semaines (n = 256)a PEG+RBV 24 semaines (n = 243) RVS12 globale 67 % (171/256) 67 % (162/243)

Génotype 2 95 % (69/73) 78 % (52/67)

Génotype 3 56 % (102/183) 63 % (110/176) Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement < 1 % (1/256) 7 % (18/243)

Rechuteb 30 % (76/252) 21 % (46/217)

Autresc 3 % (8/256) 7 % (17/243) a. L’analyse d’efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1. b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. c. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.

Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l’inclusion sont présentés, par génotype du VHC, dans le tableau 10.

Tableau 10 : Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

Génotype 2 Génotype 3

SOF+RBV 12 semaines (n = 73)a PEG+RBV 24 semaines (n = 67) SOF+RBV 12 semaines (n = 183) PEG+RBV 24 semaines (n = 176) Cirrhose

Non 97 % (59/61) 81 % (44/54) 61 % (89/145) 71 % (99/139)

Oui 83 % (10/12) 62 % (8/13) 34 % (13/38) 30 % (11/37) a. L’analyse d’efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

Adultes intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron - POSITRON (étude 107) POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron. Les patients étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L’âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites : 21-75) ; 54 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, 11 % étaient hispaniques ou latino- américains ; l’indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18-53 kg/m2) ; 70 % avaient un taux d’ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l’inclusion ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron étaient respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La plupart des patients n’avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3 %). Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Tableau 11 : Taux de réponse : étude POSITRON

SOF+RBV 12 semaines (n = 207) Placebo 12 semaines (n = 71) RVS12 globale 78 % (161/207) 0/71

Génotype 2 93 % (101/109) 0/34

Génotype 3 61 % (60/98) 0/37 Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement 0/207 97 % (69/71)

Rechutea 20 % (42/205) 0/0

Autresb 2 % (4/207) 3 % (2/71) a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0.001).

Le tableau 12 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du statut par rapport à l’interféron.

Tableau 12 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude POSITRON

SOF+RBV 12 semaines

Génotype 2 (n = 109) Génotype 3 (n = 98) Cirrhose

Non 92 % (85/92) 68 % (57/84)

Oui 94 % (16/17) 21 % (3/14) Classification interféron

Inéligible 88 % (36/41) 70 % (33/47)

Intolérant 100 % (9/9) 50 % (4/8)

Refusant l’interféron 95 % (56/59) 53 % (23/43)

Adultes préalablement traités - FUSION (étude 108) FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des patients qui n’avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d’interféron (non-réponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).

L’âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites : 24-70) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 9 % hispaniques ou latino-américains ; l’indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 19-44 kg/m2) ; 73 % avaient un taux d’ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l’inclusion ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75 % avaient rechuté. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.

Tableau 13 : Taux de réponse : étude FUSION

SOF+RBV 12 semaines (n = 103)a SOF+RBV 16 semaines (n = 98)a RVS12 globale 50 % (51/103) 71 % (70/98)

Génotype 2 82 % (32/39) 89 % (31/35)

Génotype 3 30 % (19/64) 62 % (39/63) Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement 0/103 0/98

Rechuteb 48 % (49/103) 29 % (28/98)

Autresc 3 % (3/103) 0/98 a. L’analyse d’efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1. b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. c. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le tableau 14 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 14 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

Génotype 2 Génotype 3

SOF+RBV 12 semaines (n = 39) SOF+RBV 16 semaines (n = 35) SOF+RBV 12 semaines (n = 64) SOF+RBV 16 semaines (n = 63) Cirrhose

Non 90 % (26/29) 92 % (24/26) 37 % (14/38) 63 % (25/40)

Oui 60 % (6/10) 78 % (7/9) 19 % (5/26) 61 % (14/23)

Génotype 2 Génotype 3

SOF+RBV 12 semaines (n = 39) SOF+RBV 16 semaines (n = 35) SOF+RBV 12 semaines (n = 64) SOF+RBV 16 semaines (n = 63) Réponse à un précédent traitement du VHC

Rechute 86 % (25/29) 89 % (24/27) 31 % (15/49) 65 % (30/46)

Non-réponse 70 % (7/10) 88 % (7/8) 27 % (4/15) 53 % (9/17)

Adultes naïfs de tout traitement et préalablement traités - VALENCE (étude 133) VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d’une infection à VHC de génotype 2 ou 3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n’avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d’interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L’étude était conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines. Cependant, sur la base de nouvelles données, l’aveugle de l’étude a été levé et tous les patients infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à 24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.

L’âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites : 19-74) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; l’indice de masse corporelle médian était de 25 kg/m2 (limites : 17-44 kg/m2) ; le taux moyen d’ARN du VHC était de 6,4 log10 UI/mL à l’inclusion ; 21 % avaient une cirrhose ; 78 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 65 % avaient rechuté. Le tableau 1 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 24 semaines.

Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu’aucun n’a obtenu une RVS12.

Tableau 15 : Taux de réponse : étude VALENCE

Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11) Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) RVS12 globale 93 % (68/73) 27 % (3/11) 84 % (210/250) Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement 0 % (0/73) 0 % (0/11) 0,4 % (1/250)

Rechutea 7 % (5/73) 55 % (6/11) 14 % (34/249)

Autresb 0 % (0/73) 18 % (2/11) 2 % (5/250) a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le tableau 16 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et d’une exposition à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 16 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude VALENCE

Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) Sujets naïfs de tout traitement 97 % (31/32) 93 % (98/105)

Non cirrhotiques 97 % (29/30) 93 % (86/92)

Cirrhotiques 100 % (2/2) 92 % (12/13) Sujets préalablement traités 90 % (37/41) 77 % (112/145)

Non cirrhotiques 91 % (30/33) 85 % (85/100)

Cirrhotiques 88 % (7/8) 60 % (27/45)

Concordance entre la RVS12 et la RVS24 La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l’interféron pégylé démontre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.

Efficacité et sécurité cliniques dans les populations particulières

Patients adultes co-infectés VHC/VIH – PHOTON-1 (étude 123) Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité et l’efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d’une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement préalable. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients pré-traités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou 1 200 mg pour ceux pesant ≥ 75 kg). Soit les patients n’étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm3, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 200 cellules/mm3. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.

Le tableau 17 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 17 : Taux de réponse : étude PHOTON-1

Génotype 2/3 Naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68) Génotype 2/3 Préalablement traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28) Génotype 1 Naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114) RVS12 globale 75 % (51/68) 93 % (26/28) 76 % (87/114) Réponse pour les patients sans RVS12

Échec virologique sous traitement 1 % (1/68) 0/28 1 % (1/114)

Rechutea 18 % (12/67) 7 % (2/28) 22 % (25/113)

Autresb 6 % (4/68) 0/28 1 % (1/114) a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement. b. « Autres » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le tableau 18 présente l’analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.

Tableau 18 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude PHOTON-1

VHC de génotype 2 VHC de génotype 3

SOF+RBV 12 semaines NT (n = 26) SOF+RBV 24 semaines PT (n = 15) SOF+RBV 12 semaines NT (n = 42) SOF+RBV 24 semaines PT (n = 13) Global 88 % (23/26) 93 % (14/15) 67 % (28/42) 92 % (12/13)

Absence de cirrhose 88 % (22/25) 92 % (12/13) 67 % (24/36) 100 % (8/8)

Cirrhose 100 % (1/1) 100 % (2/2) 67 % (4/6) 80 % (4/5) NT = naïfs de tout traitement ; PT = pré-traités.

Patients adultes en attente de transplantation hépatique – Étude 2025 Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu’ils ne reçoivent une transplantation hépatique au cours d’une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l’efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant la transplantation pour prévenir une réinfection par le VHC après la transplantation. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la réponse virologique post-transplantation (RVpT, définie par un taux d’ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et 1 000-1 200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée jusqu’à 48 semaines par la suite, ou jusqu’à la transplantation hépatique, selon l’évènement qui s’est produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine ; la majorité des patients étaient porteurs d’un VHC de génotype 1, 44 avaient un score de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d’une durée allant jusqu’à 48 semaines ; 41 avaient un taux d’ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d’ARN du VHC < LIQ, sont indiqués dans le tableau 19. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif de la RVpT chez les patients dont le taux d’ARN du VHC était < LIQ au moment de la transplantation.

Tableau 19 : Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux d’ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

Semaine 12 post– transplantation (RVpT)b Réponse virologique chez les patients évaluablesa 23/37 (62 %) a. Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d’évaluation spécifié au moment de l’analyse intermédiaire. b. RVpT : réponse virologique post–transplantation (taux d’ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).

Chez les patients qui ont arrêté le traitement à 24 semaines, conformément au protocole, le taux de rechute était de 11/15.

Transplantés hépatiques adultes - Étude 0126 Le sofosbuvir a été étudié au cours d’une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l’efficacité d’un traitement de 24 semaines par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d’hépatite C chronique ayant reçu une transplantation hépatique. Les patients éligibles devaient être âgés de ≥ 18 ans et avoir reçu une transplantation hépatique 6 à 150 mois avant le screening. Les patients présentaient un taux d’ARN du VHC ≥ 104 UI/mL lors de la sélection et une infection chronique par le VHC documentée avant la transplantation. La dose initiale de ribavirine était de 400 mg administrée en doses quotidiennes fractionnées. Chez les patients dont les taux d’hémoglobine se sont maintenus à ≥ 12 g/dL, la dose de ribavirine a été augmentée aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines au maximum jusqu’à atteindre la dose appropriée en fonction de leur poids (1 000 mg par jour chez les patients pesant < 75 kg, 1 200 mg par jour chez les patients pesant ≥ 75 kg). La dose médiane de ribavirine était de 600 mg - 800 mg par jour entre les semaines 4 et 24.

Quarante patients (33 présentant une infection à VHC de génotype 1, 6 présentant une infection à VHC de génotype 3 et 1 présentant une infection à VHC de génotype 4) ont été recrutés, dont 35 chez lesquels un traitement antérieur à base d’interféron avait échoué et 16 qui présentaient une cirrhose. Au total, 28 des 40 patients (70 %) ont obtenu une RVS12 ; 22/33 (73 %) des patients infectés par un VHC de génotype 1, 6/6 (100 %) des patients infectés par un VHC de génotype 3 et 0/1 (0 %) des patients infectés par un VHC de génotype 4. Tous les patients ayant obtenu une RVS12 ont également obtenu une RVS24 et une RVS48.

Résumé des résultats en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement : comparaison des études

Les tableaux suivants (tableaux 20 à 23) présentent les données issues des études de phase 2 et 3 en fonction des schémas thérapeutiques de manière à aider les cliniciens à déterminer le traitement le plus adapté à chaque patient.

Tableau 20 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 1

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Naïfs de tout traitementa (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 semaines Global 90 % (262/292) Génotype 1a 92 % (206/225) Génotype 1b 83 % (55/66) Absence de cirrhose 93 % (253/273) Cirrhose 80 % (43/54)

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1) SOF+RBV 24 semaines Global 76 % (87/114) Génotype 1a 82 % (74/90) Génotype 1b 54 % (13/24) Absence de cirrhose 77 % (84/109) Cirrhose 60 % (3/5) Naïfs de tout traitement (QUANTUMb et 11-1-0258b) SOF+RBV 24 semaines Globalc 65 % (104/159) Génotype 1ac 69 % (84/121) Génotype 1bc 53 % (20/38) Absence de cirrhosec 68 % (100/148) Cirrhosec 36 % (4/11) n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe. a. L’association du sofosbuvir, du peginterféron alfa et de la ribavirine n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients atteints d’une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités. Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu’à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d’interféron (p. ex. répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine, fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC). b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution, car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. c. Données récapitulatives issues des deux études.

Tableau 21 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 2 Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Naïfs de tout traitement (FISSION) SOF+RBV 12 semaines Global 95 % (69/73) Absence de cirrhose 97 % (59/61) Cirrhose 83 % (10/12) Intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron (POSITRON) SOF+RBV 12 semaines Global 93 % (101/109) Absence de cirrhose 92 % (85/92) Cirrhose 94 % (16/17) Préalablement traités (FUSION) SOF+RBV 12 semaines Global 82 % (32/39) Absence de cirrhose 90 % (26/29) Cirrhose 60 % (6/10) Naïfs de tout traitement (VALENCE) SOF+RBV 12 semaines Global 97 % (31/32) Absence de cirrhose 97 % (29/30) Cirrhose 100 % (2/2) Préalablement traités (VALENCE) SOF+RBV 12 semaines Global 90 % (37/41) Absence de cirrhose 91 % (30/33) Cirrhose 88 % (7/8) Préalablement traités (FUSION) SOF+RBV 16 semaines Global 89 % (31/35) Absence de cirrhose 92 % (24/26) Cirrhose 78 % (7/9) Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1) SOF+RBV 12 semaines Global 88 % (23/26) Absence de cirrhose 88 % (22/25) Cirrhose 100 % (1/1)

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Préalablement traités et co-infectés par le VIH (PHOTON-1) SOF+RBV 24 semaines Globala 93 % (14/15) Absence de cirrhosea 92 % (12/13) Cirrhosea 100 % (2/2) Naïfs de tout traitement (ELECTRONb et PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 semaines Globalc 96 % (25/26) Préalablement traités (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 semaines Global 96 % (22/23) Absence de cirrhose 100 % (9/9) Cirrhose 93 % (13/14) n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe. a. Ces données sont préliminaires. b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution, car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l’étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines. c. Aucun des patients n’était cirrhotique dans ces deux études.

Tableau 22 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 3

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Naïfs de tout traitement (FISSION) SOF+RBV 12 semaines Global 56 % (102/183) Absence de cirrhose 61 % (89/145) Cirrhose 34 % (13/38) Intolérants, inéligibles à l’interféron ou refusant l’interféron (POSITRON) SOF+RBV 12 semaines Global 61 % (60/98) Absence de cirrhose 68 % (57/84) Cirrhose 21 % (3/14) Préalablement traités (FUSION) SOF+RBV 12 semaines Global 30 % (19/64) Absence de cirrhose 37 % (14/38) Cirrhose 19 % (5/26) Préalablement traités (FUSION) SOF+RBV 16 semaines Global 62 % (39/63) Absence de cirrhose 63 % (25/40) Cirrhose 61 % (14/23) Naïfs de tout traitement (VALENCE) SOF+RBV 24 semaines Global 93 % (98/105) Absence de cirrhose 94 % (86/92) Cirrhose 92 % (12/13) Préalablement traités (VALENCE) SOF+RBV 24 semaines Global 77 % (112/145) Absence de cirrhose 85 % (85/100) Cirrhose 60 % (27/45) Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1) SOF+RBV 12 semaines Global 67 % (28/42) Absence de cirrhose 67 % (24/36) Cirrhose 67 % (4/6) Préalablement traités et co-infectés par le VIH (PHOTON-1) SOF+RBV 24 semaines Globala 92 % (12/13) Absence de cirrhosea 100 % (8/8) Cirrhosea 80 % (4/5) Naïfs de tout traitement (ELECTRONb et PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 semaines Globalc 97 % (38/39)

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Préalablement traités (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 semaines Global 83 % (20/24) Absence de cirrhose 83 % (10/12) Cirrhose 83 % (10/12) n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe. a. Ces données sont préliminaires. b. Il s’agit d’études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution, car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l’étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines. c. Aucun des patients n’était cirrhotique dans ces deux études.

Tableau 23 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l’infection à VHC de génotype 4, 5 et 6

Population de patients (numéro/nom de l’étude) Traitement/Durée Sous-groupe Taux de RVS12 % (n/N) Naïfs de tout traitement (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 semaines Global 97 % (34/35) Absence de cirrhose 100 % (33/33) Cirrhose 50 % (1/2) n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.

Patients présentant une insuffisance rénale L’étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l’efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. À la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients présentant une IRT était de 40 % et 60 % respectivement. La sécurité et l’efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1 et présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse ont également été étudiées dans l’étude 0154. À l’inclusion, deux patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 mL/min (limites : 9,0 à 39,6). Une RVS12 a été obtenue chez 100 % (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.

L’étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93 % (42/45), 100 % (31/31) et 79 % (15/19) respectivement. Parmi les sept patients n’ayant pas obtenu de RVS12, aucun n’a présenté d’échec virologique ou n’a rechuté.

L’étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n’ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par sofosbuvir en association avec le velpatasvir et a rechuté.

Population pédiatrique L’efficacité du sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus, a été évaluée dans un essai clinique en ouvert de phase 2, qui incluait 106 patients présentant une infection chronique par un VHC de génotype 2 (n = 31) ou de génotype 3 (n = 75). Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 dans l’essai ont été traités par le sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement.

Patients âgés de 12 à < 18 ans : Le sofosbuvir a été évalué chez 52 patients âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 39). L’âge médian était de 15 ans (limites : 12 à 17) ; 40 % des patients étaient de sexe féminin, 90 % étaient blancs, 4 % noirs et 2 % asiatiques ; 4 %

étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 60,4 kg (limites :29,6 à 75,6 kg) ; 17 % avaient été préalablement traités ; 65 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou supérieurs à 800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients (69 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 98 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 97 % [38/39] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 3 a obtenu une RVS4 mais n’est pas revenu pour la visite RVS12.

Patients âgés de 6 à < 12 ans : Le sofosbuvir a été évalué chez 41 patients âgés de 6 à < 12 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 28). L’âge médian était de 9 ans (limites : 6 à 11) ; 73 % des patients étaient de sexe féminin, 71 % étaient blancs et 20 % asiatiques ; 15 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 33,7 kg (limites : 15,1 à 80,0 kg) ; 98 % étaient naifs de traitement ; 46 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou supérieurs à 800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 100 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [28/28] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique ou de rechute sous traitement.

Patients âgés de 3 à < 6 ans : Le sofosbuvir a été évalué chez 13 patients âgés de 3 à < 6 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 5) ou de génotype 3 (n = 8). L’âge médian était de 4 ans (limites : 3 à 5) ; 77 % des patients étaient de sexe féminin, 69 % étaient blancs, 8 % noirs et 8 % asiatiques ; 8 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 16,8 kg (limites : 13,0 à 19,2 kg) ; 100 % étaient naifs de traitement ; 23 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion égaux ou supérieurs à 800 000 UI/mL ; et aucun patient n’avait de cirrhose connue. La majorité des patients (85 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 92 % (de 80 % [4/5] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [8/8]) chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 2 a arrêté prématurément le traitement à l’étude au bout de trois jours en raison du goût anormal du médicament et n’est pas revenu pour la semaine 12 post-traitement.

Propriétés pharmacocinétiques

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui est largement métabolisée. Le métabolite actif est formé dans les hépatocytes et n’est pas détecté dans le plasma. Le métabolite principal (> 90 %), le GS-331007, est inactif. Il est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des patients atteints d’hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint ~0,5 à 2 heures après l’administration de la dose, quelle que soit la dose. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l’administration. D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l’ASC0-24 à l’équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était de 1 010 ng•h/mL et 7 200 ng•h/mL, respectivement. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l’ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57 % et inférieure de 39 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

Effets de la prise de nourriture Par rapport à une prise à jeun, l’administration d’une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d’absorption du sofosbuvir. Le niveau d’absorption du sofosbuvir a été augmenté approximativement d’un facteur 1,8, avec peu d’effets sur la concentration maximale. L’exposition au GS-331007 n’a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.

Distribution

Le sofosbuvir n’est pas un substrat des transporteurs d’influx hépatique, polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3 et transporteur de cations organiques (OCT) de type 1. Bien qu’il fasse l’objet d’une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n’est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 ou 3, l’OCT2, la MRP2, la P-gp, la BCRP et la MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, l’OCT2 et la MATE1.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d’environ 85 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité (14C) sanguine/plasmatique était d’environ 0,7.

Biotransformation

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l’analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d’activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d’une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité anti-VHC in vitro. Le sofosbuvir et le GS–331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l’UGT1A1, ni des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient environ 4 % et > 90 % de l’exposition systémique aux composés apparentés (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires), respectivement.

Élimination

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l’air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.

Linéarité/non–linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe et race Il n’a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l’origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

Personnes âgées L’analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d’âge analysée (19-75 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 65 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

Insuffisance rénale L’effet des divers degrés d’insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux sofosbuvir et GS-331007 en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé dans le tableau 24.

Tableau 24 : Effet de divers degrés d’insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir et GS-331007 en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

Sujets non infectés par le VHC Sujets infectés par le VHC IR légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min /1,73 m2) IR modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min /1,73 m2) IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/1,73 m2) IRT nécessitant une dialyse IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73 m2) IRT nécessitan t une dialyse administr é 1 h avant la dialyse administr é 1 h après la dialyse Sofosbuvir 1,6 fois ↑ 2,1 fois ↑ 2,7 fois ↑ 1,3 fois ↑ 1,6 fois ↑ ~2 fois ↑ 1,9 fois ↑ GS-331007 1,6 fois ↑ 1,9 fois ↑ 5,5 fois ↑ ≥10 fois ↑ ≥20 fois ↑ ~7 fois ↑ 21 fois ↑

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d’IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir par comparaison avec les patients adultes à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 53 %. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée de sofosbuvir.

Chez les patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère traités par 200 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir (n = 18) pendant 12 semaines, les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 étaient cohérentes avec celles observées chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère.

Les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) pendant 8, 12 ou 24 semaines ou par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) pendant 12 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l’association lédipasvir/sofosbuvir et l’association sofosbuvir/velpatasvir (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique

modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l’ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L’analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la dose de sofosbuvir n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique Les expositions au sofosbuvir et au GS-331007 chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus étaient similaires à celles des adultes des études de phase 2/3 après administration du sofosbuvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n’a pas été établie chez les patients pédiatriques âgés de < 3 ans (voir rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une corrélation a été observée entre l’efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n’est ressorti comme un marqueur global prédictif de l’efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.