LUMIGAN

Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome chronique à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire (en monothérapie ou en association aux bêtabloquants).

Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteints une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuer l’efficacité sur la baisse de pression intraoculaire.

Ce produit est à usage unique. Chaque récipient unidose suffit pour traiter les deux yeux. Tout produit inutilisé doit être jeté immédiatement après utilisation.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LUMIGAN chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Insuffisance hépatique ou rénale

LUMIGAN n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique modérée à sévère. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Chez les patients ayant un antécédent de maladie hépatique légèreou des taux de base anormaux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de bilirubine, aucun effet délétère sur la fonction hépatique n’a été observé avec le bimatoprost 0,3 mg/mL, collyre en flacon multidose sur 24 mois.

Mode d’administration

En cas d’utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d’au moins 5 minutes.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que LUMIGAN est susceptible d’entraîner une périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP) et une augmentation de la pigmentation de l’iris, comme cela a pu être observé chez les patients traités par LUMIGAN. Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner une altération du champ de vision et des différences d’apparence entre les yeux si un seul œil est traité.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde ont été rapportés peu fréquemment (≥1/1 000 à <1/100) après traitement par le bimatoprost 0,3mg/mL collyre en flacon multidose. En conséquence, LUMIGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connu d’œdème maculaire (par exemple : patients aphaques, pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure).

De rares cas de réactivation d’anciens infiltrats cornéens ou d’anciennes infections oculaires ont été spontanément rapportés avec le bimatoprost 0,3mg/mL collyre en flacon multidose. LUMIGAN doit être utilisé avec précaution par les patients ayant des antécédents d’infections oculaires virales importantes (par exemple : herpès simplex) ou d’uvéite/iritis.

LUMIGAN n’a pas été étudié chez les patients présentant une inflammation oculaire, un glaucome néovasculaire ou inflammatoire, un glaucome à angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.

Cutanées

Une augmentation de la pilosité peut survenir aux endroits de contacts répétés de la solution LUMIGAN avec la peau. Il est donc important d’appliquer LUMIGAN selon les instructions et d’éviter qu’il ne coule sur la joue ou d’autres endroits de la peau.

Respiratoires

LUMIGAN n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance respiratoire. Bien que les données disponibles chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de BPCO soient limitées, des cas d’exacerbation de l’asthme, de la dyspnée et de la BPCO, ainsi que la survenue de crises d’asthme, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. La fréquence de ces symptômes est indéterminée. Les patients atteints de BPCO, asthmatiques ou dont la fonction respiratoire est altérée en raison d’autres affections doivent être traités avec précaution.

Cardiovasculaires

LUMIGAN n’a pas été étudié chez les patients présentant un bloc cardiaque plus sévère qu’un bloc de premier degré ou une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée. Il y a eu un nombre limité de rapports spontanés de cas de bradycardie ou d’hypotension lors de l’utilisation du bimatoprost 0,3mg/mL collyre en flacon multidose. LUMIGAN doit être utilisé avec précaution par les patients présentant des prédispositions à un rythme cardiaque lent ou à une pression artérielle basse.

Informations complémentaires

Dans des études portant sur le bimatoprost 0,3 mg/mL chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été montré qu’une exposition plus fréquente de l’œil au bimatoprost (c’est-à- dire à plus d’une dose par jour) peut diminuer l’effet de réduction de la pression intraoculaire (voir

rubrique 4.5). Les patients chez qui LUMIGAN est associé avec d’autres analogues des prostaglandines doivent de ce fait être suivis afin de surveiller l’évolution de leur pression intraoculaire.

LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose n’a pas été étudié chez les patients portant des lentilles de contact. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation et peuvent être remises 15 minutes après l’administration.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bimatoprost chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (voir rubrique 5.3).

LUMIGAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Des études effectués chez l’animal ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans le lait. Une décision d'interrompre l'allaitement ou le traitement par LUMIGAN doit être prise, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du bimatoprost sur la fertilité humaine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique sur 3 mois, environ 29 % des patients traités par LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose ont rapporté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère et considérée comme étant de nature non inflammatoire) chez 24 % des patients et un prurit oculaire chez 4 % des patients. Environ 0,7 % des patients du groupe traités par LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable survenu au cours des 3 mois de l’étude.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été rapportés pendant les essais cliniques sur LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose ou après la mise sur le marché. La plupart étaient oculaires, d’intensité légère et aucun n’était grave.

Les effets indésirables très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) et de fréquence indéterminée (qui ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles) sont classés dans le tableau 1 par classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Liste des effets indésirables

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable Affections du système nerveux Peu fréquent Céphalées Indéterminée Sensations vertigineuses Affections oculaires

Très fréquent Hyperhémie conjonctivale, périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines Fréquent Kératite ponctuée, irritation oculaire, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, douleur oculaire, prurit oculaire, croissance des cils, érythème de la paupière Peu fréquent Asthénopie, œdème conjonctival, photophobie, augmentation du larmoiement, hyperpigmentation de l’iris, vision trouble, prurit de la paupière, œdème de la paupière Indéterminée Écoulement oculaire, gêne oculaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Indéterminée Asthme, exacerbation de l’asthme, exacerbation de la BPCO et dyspnée Affections de la peau et dutissu sous-cutanés

Fréquent Hyperpigmentation de la peau (périoculaire) Peu fréquent Croissance anormale des poils Indéterminée Décoloration de la peau (périoculaire)

Affections du système immunitaire Indéterminée Réaction d’hypersensibilité incluant des signes et des symptômes d’allergie oculaire et de dermatite allergique Affections vasculaires Indéterminée Hypertension

Description des effets indésirables sélectionnés

Périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP)

Les analogues des prostaglandines, y compris LUMIGAN, peuvent entraîner des modifications lipodystrophiques périorbitaires qui peuvent provoquer un approfondissement du sillon palpébral, un ptosis, une énophtalmie, une rétraction de la paupière, une involution du dermatochalasis et une exposition sclérale inférieure. Ces modifications sont généralement légères, peuvent se produire dès un mois après le début du traitement par LUMIGAN et peuvent entraîner une altération du champ de vision même sans reconnaissance de la part du patient. La PAP est également associée à une hyperpigmentation ou décoloration de la peau périoculaire et à une hypertrichose. Il a été constaté que ces modifications sont partiellement ou totalement réversibles en cas d’arrêt du traitement ou de recours à un autre traitement.

Hyperpigmentation de l’iris

L’augmentation de la pigmentation de l’iris sera probablement permanente. La modification de la pigmentation est due à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à un nombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme de l’augmentation de la pigmentation de l’iris ne sont pas connus. Les modifications de la couleur de l’iris observées avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuvent ne pas être visibles avant plusieurs mois ou plusieurs années. Habituellement, la pigmentation brune autour des pupilles s’étend de manière concentrique vers la périphérie de l’iris, et la totalité ou une partie de l’iris prend une couleur brunâtre. Le traitement paraît ne pas affecter les nævi et les éphélides de l’iris. Avec le bimatoprost 0,3 mg/mL, en récipient unidose, l’incidence de l’hyperpigmentation de l’iris était de 0,3 % à 3 mois. Avec le bimatoprost 0,3 mg/mL en flacon multidose, l’incidence de la pigmentation de l’iris, qui était de 1,5 % à 12 mois (voir rubrique 4.8), n’a pas augmenté pendant les 3 années de traitement.

Dans les études cliniques, plus de 1 800 patients ont été traités par LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose. En regroupant les données des études cliniques de phase III de LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose, en monothérapie ou en association, les effets indésirables les plus fréquents étaient : • croissance des cils touchant jusqu’à 45 % la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 7 % à 2 ans et 2 % à 3 ans, • hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère et considérée comme étant de nature non inflammatoire) touchant jusqu’à 44 % des patients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 13 % à 2 ans et 12 % à 3 ans, • prurit oculaire touchant jusqu’à 14 % des patients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 3 % à 2 ans et 0 % à 3 ans.

Moins de 9 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison d’un évènement indésirable la première année, avec une incidence d’arrêts supplémentaires de 3 % la deuxième et la troisième année.

Le Tableau 2 répertorie les effets indésirables constatés lors d’une étude clinique sur 12 mois réalisée avec LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose et rapportés plus fréquemment qu’avec LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose. La plupart étaient oculaires, d’intensité légère à modérée et aucun n’était grave.

Tableau 2 Liste des effets indésirables avec LUMIGAN 0.3 mg/mL (multi-dose)

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable Affections du système nerveux Fréquent Céphalées Affections oculaires

Très fréquent Prurit oculaire, croissance des cils

Fréquent Asthénopie, œdème conjonctival, photophobie, larmoiement, augmentation de la pigmentation de l’iris, vision trouble Affections de la peau et du tissu sous-cutanés Fréquent Prurit de la paupière

Outre ces effets indésirables constatés avec LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose, le Tableau 3 répertorie les autres effets indésirables rapportés avec LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose. La plupart étaient oculaires, d’intensité légère à modérée et aucun n’était grave.

Tableau 3 Effets indésirables supplémentaires observés avec LUMIGAN 0,3 mg/mL (multi-dose)

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable Affections du système nerveux Peu fréquent Sensation de vertiges Affections oculaires

Fréquent Érosion de la cornée, brûlure oculaire, conjonctivite allergique, blépharite, baisse de l’acuité visuelle, écoulement oculaire, trouble visuel, assombrissement des cils

Peu fréquent Hémorragie rétinienne, uvéite, œdème maculaire cystoïde, iritis, blépharospasme, rétraction de la paupière Affections vasculaires Fréquent Hypertension Affections gastro-intestinales Peu fréquent Nausées Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Indéterminée Érythème périorbitaire Troubles généraux et anomalies au site d’administration Peu fréquent Asthénie Investigations

Fréquent Anomalies des tests de l’exploration fonctionnelle hépatique

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l’utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Aucune information concernant un surdosage n’a été rapportée chez l’homme. Ces incidents ont peu de chance de se produire lors d’une instillation oculaire.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place. Si LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale (par gavage) à court terme menées chez des souris et des rats, des doses de bimatoprost allant jusqu’à 100 mg/kg/jour n’ont entraîné aucune toxicité. Cette dose est au moins 22 fois supérieure à la dose correspondant à l’ingestion accidentelle d’une boîte de LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose (30 x 0,4 mg/mL en récipients unidoses ; 12 mL) par un enfant de 10 kg.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Aucune interaction n’est attendue chez l’homme, car les concentrations systémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/mL) après administration par voie ophtalmique du bimatoprost 0,3mg/mL collyre en flacon multidose. Le bimatoprost est transformé par différentes voies métaboliques, mais aucun effet sur les enzymes impliqués dans le métabolisme hépatique n’a été observé dans les études précliniques.

Dans les études cliniques, LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose a été utilisé simultanément avec plusieurs bêtabloquants à usage ophtalmique sans mise en évidence d’interactions.

En dehors des bêtabloquants à usage local, l’association de LUMIGAN avec d’autres agents antiglaucomateux n’a pas été étudiée dans le traitement du glaucome.

L’effet de réduction de la pression intraoculaire exercé par les analogues des prostaglandines (par exemple LUMIGAN) risque d’être moindre s’ils sont utilisés avec d’autres analogues des prostaglandines chez les patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire (voir rubrique 4.4).

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LUMIGAN a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec tout traitement ophtalmique, si une vision trouble transitoire se produit après l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ophtalmologie - préparations antiglaucome et miotique - analogues à la prostaglandine – bimatoprost - Code ATC : S01EE03.

Mécanisme d’action Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l’homme en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le trabéculum et en améliorant l’écoulement uvéoscléral. La réduction de la pression intraoculaire commence environ 4 heures après la première administration et l’effet maximum est obtenu en 8 à 12 heures environ. L’action persiste pendant au moins 24 heures.

Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C’est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2 (PGF2) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pas encore été identifiée.

Efficacité clinique

Une étude clinique sur 12 semaines (en double aveugle, randomisée et en groupes parallèles) a comparé l’efficacité et la sécurité de LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose par rapport à celles de LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose. LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose s’est montré non inférieur à LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose en termes d’efficacité sur la réduction de la PIO, par rapport à l’état initial, sur l’œil le plus atteint chez les patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire. LUMIGAN 0,3 mg/mL en récipient unidose a également prouvé son équivalence à LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose en termes de réduction de la PIO moyenne lors de chaque suivi aux semaines 2, 6 et 12.

Lors des 12 mois de traitement en monothérapie par LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose, chez des adultes, versus timolol, le matin (à 8 h), la variation moyenne de la pression intraoculaire par rapport à la valeur à l’inclusion était comprise entre -7,9 et -8,8 mmHg. Lors de chaque visite, les valeurs moyennes de la PIO diurne sur les douze mois de la période de suivi n’ont pas varié de plus de 1,3 mmHg tout au long de la journée et n’ont jamais dépassé 18,0 mmHg.

Lors d’une étude clinique sur 6 mois avec LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose, versus latanoprost, la baisse moyenne de la PIO matinale (allant de -7,6 à -8,2 mmHg pour le bimatoprost versus -6,0 à -7,2 mmHg pour le latanoprost) était statistiquement supérieure à toutes les visites de l’étude. L’hyperhémie conjonctivale, la croissance des cils et le prurit oculaire étaient statistiquement plus fréquents avec le bimatoprost qu’avec le latanoprost, cependant, le taux d’arrêt de traitement dû à ces événements indésirables était bas et sans différence statistiquement significative.

Comparativement au traitement par bêtabloquant seul, le traitement associant LUMIGAN 0,3 mg/mL en flacon multidose, au bêtabloquant réduit de -6,5 à -8,1 mmHg la pression intraoculaire moyenne du matin (8 h).

Il existe peu de données disponibles chez les patients présentant un glaucome pseudo-exfoliatif et un glaucome pigmentaire à angle ouvert, ainsi que chez les patients présentant un glaucome chronique à angle fermé ayant subi une iridotomie.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la fréquence cardiaque et sur la pression artérielle dans les études cliniques.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LUMIGAN chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique chez l’adulte, l’exposition systémique au bimatoprost est très faible et aucune accumulation n’est observée. Après l'administration oculaire d'une goutte de LUMIGAN 0,3 mg/mL dans les deux yeux une fois par jour pendant deux semaines, les concentrations sanguines ont atteint leur maximum dans les 10 minutes suivant l'administration et sont descendues en dessous de la limite inférieure de détection (0,025 ng/mL) dans les 1 heure et 30 minutes suivant l'administration. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC0-24h (Aire Sous Courbe) étaient comparables au 7e jour et au 14e jour (respectivement environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng•h/mL) indiquant qu’une concentration stable de bimatoprost est atteinte durant la première semaine de traitement.

Distribution

Le bimatoprost diffuse modérément vers le compartiment extravasculaire. Chez l’homme, le volume de distribution systémique à l’état d’équilibre est de 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 88 %.

Biotransformation

La forme inchangée représente l’entité circulante majoritaire après administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Élimination

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Jusqu’à 67 % d’une dose administrée par voie intraveineuse à des volontaires adultes sains sont éliminés dans l’urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d’élimination déterminée après administration intraveineuse est d’environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les sujets âgés :

Lors de l’administration au rythme de 2 instillations par jour de LUMIGAN 0,3 mg/mL collyre en solution, la valeur moyenne de l’ASC0-24h de 0,0634 ng•h/mL de bimatoprost chez les personnes âgées

(sujets de plus de 65 ans) était significativement plus élevée que celle de 0,0218 ng•h/mL chez les sujets jeunes en bonne santé. Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et donc sans conséquence clinique. Compte tenu de l’absence d’accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité était comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.