FASLODEX

Indications thérapeutiques

Faslodex est indiqué : • en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées : - non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou - avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement par anti-estrogène ; • en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux (RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en association avec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).

Posologie et mode d’administration

Posologie Femmes adultes (y compris les personnes âgées) La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Lorsque Faslodex est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant Faslodex et le palbociclib, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LHRH conformément à la pratique clinique locale.

Populations spéciales Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine  30 ml/min). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et, en conséquence, la prudence est recommandée chez ces patientes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, Faslodex devra être utilisé avec précaution. Il n’y a pas de données chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Faslodex chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration Faslodex doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intramusculaire lente dans le muscle fessier (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse (zone du fessier).

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de Faslodex au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voir rubrique 6.6.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Faslodex doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Faslodex doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

En raison de la voie d’administration intramusculaire, Faslodex doit être administré avec prudence en cas d’antécédents d’affections hémorragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par des anticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés avec Faslodex dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lorsque Faslodex est prescrit à des patientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont été rapportés lors de l’injection de Faslodex. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Faslodex au site d'injection dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.

L’efficacité et la sécurité de Faslodex (en monothérapie ou en association avec le palbociclib) n’ont pas été étudiées chez les patientes présentant une maladie viscérale grave.

Lorsque Faslodex est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Interférence avec des tests de dosage d’estradiol par anticorps En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut interférer avec des dosages d’estradiol par anticorps et peut entraîner une fausse augmentation du taux d'estradiol.

Ethanol Faslodex contient 10% poids/volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 500 mg par injection, ce qui équivaut à 12 ml de bière ou 5 ml de vin. Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme, et doit être pris en considération chez les groupes à haut risque comme les patientes présentant une affection hépatique ou une épilepsie.

Alcool benzylique Faslodex contient comme excipient de l'alcool benzylique qui peut provoquer des réactions allergiques.

Population pédiatrique Faslodex est déconseillé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Faslodex et pendant 2 ans après avoir reçu la dernière dose.

Grossesse Faslodex est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l’incidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du traitement par Faslodex, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.

Allaitement L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte-tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité Les effets de Faslodex sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Monothérapie Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables observés lors des études cliniques, des études postérieures à la mise sur le marché ou des déclarations spontanées. Sur l’ensemble des données relatives au fulvestrant en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : réactions au site d’injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par Faslodex 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui ont comparé Faslodex 500 mg à Faslodex 250 mg [CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6997C00006), et NEWEST (Etude D6997C00003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui a comparé Faslodex 500 mg à l’anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquences sont différentes entre l’analyse de tolérance poolée et FALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau 1 ont été établies à partir de tous les effets indésirables rapportés, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg sur l’ensemble des données (y compris les études mentionnées ci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées par Faslodex en monothérapie

Effets indésirables par système organe classe et fréquence Infections et infestations Fréquents Infections du tractus urinaire Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents Numération plaquettaire réduitee Affections du système immunitaire Très fréquents Réactions d’hypersensibilitée Peu fréquents Réactions anaphylactiques Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Anorexiea Affections du système nerveux Fréquents Céphalées Affections vasculaires Très fréquents Bouffées de chaleure Fréquents Thrombo-embolies veineusesa Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées Fréquents Vomissements, diarrhées Affections hépatobiliaires Très fréquents Enzymes hépatiques élevées (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines)a

Fréquents Bilirubine élevéea Peu fréquents Insuffisance hépatiquec,f, hépatitef, gamma-GT élevéef Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Rashe Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquents Douleurs articulaires et musculo- squelettiquesd Fréquents Dorsalgiesa Affections des organes de reproduction et du sein Fréquents Hémorragie vaginalee Peu fréquents Moniliase vaginalef, leucorrhéef Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents

Asthéniea, réactions au site d’injectionb Fréquents Neuropathie périphériquee, sciatiquee Peu fréquents Hémorragie au site d’injectionf, hématome au site d’injectionf, névralgiec,f a Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de la contribution de Faslodex ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente. b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les termes hémorragies au site d’injection, hématomes au site d’injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique. c L’événement n’a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour l’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombre de patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fréquence « peu fréquent ». d Inclut : arthralgies, et, moins fréquemment, douleurs musculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités. e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérance poolées et FALCON. f Cet effet indésirable n’a pas été observé dans FALCON.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la population d’analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivement reçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu au moins une (1) dose d’anastrozole, dans l’étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques Dans l’étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effet indésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65 (31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant et anastrozole. Sur les 65 patientes du bras Faslodex, 40 % (26/65) ont rapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucune patiente n’a rapporté d’événements de grade CTCAE ≥ 3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l’arrêt du traitement en raison de ces effets indésirables.

Traitement en association avec le palbociclib Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé en association avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif, HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) tous grades confondus signalés chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, la nausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombocytopénie et les vomissements. Les effets

indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, l’anémie, l'augmentation du taux d’ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3. La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dans le bras fulvestrant + palbociclib et de 4,8 mois dans le bras fulvestrant + placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le bras fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 Réactions indésirables basées sur l’étude PALOMA3 (N=517)

Classes de systèmes d’organes Fréquence Termes préférentielsa Faslodex + Palbociclib (N=345) Faslodex + placebo (N=172) Tous grades n (%) Grade ≥ 3 n (%) Tous grades n (%) Grade ≥ 3 n (%) Infections et infestations Très fréquent

Infectionsb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent

Neutropéniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5)

Leucopénied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anémiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Thrombocytopénief 88 (25,5) 10 (2,9)

Peu fréquent

Neutropénie fébrile 3 (0,9) 3 (0,9)

1 (0,6) Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent

Diminution de l’appétit 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Affections du système nerveux Fréquent

Dysgueusie 27 (7,8)

6 (3,5)

Affections oculaires Fréquent

Augmentation de la sécrétion lacrymale 25 (7,2)

2 (1,2)

Vision trouble 24 (7,0)

3 (1,7)

Sécheresse oculaire 15 (4,3)

3 (1,7)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent

Epistaxis 25 (7,2)

4 (2,3)

Affections gastro-intestinales Très fréquent

Nausée 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatiteg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0)

Diarrhées 94 (27,2)

35 (20,3) 2 (1,2) Vomissement 75 (21,7) 2 (0.6) 28 (16,3) 1 (0,6)

Affections de la peau et du tissus sous-cutané Très fréquent

Alopécie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Eruption cutanéeh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8)

Fréquent

Sécheresse cutanée 28 (8,1)

3 (1,7)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent

Fatigue 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Fièvre 47 (13,6) 1 (0,3) 10(5,8)

Fréquent

Asthénie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Investigations Très fréquent

Augmentation des ASAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Fréquent

Augmentation des ALAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n = nombre de patientes ; NA = Non applicable a Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1. b Le terme infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d’organes infections et infestations. c Le terme neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminués. d Le terme leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminués. e Le terme anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminuée. f Le terme thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée. g Le terme stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite. h Le terme éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.

Description des effets indésirables sélectionnés Neutropénie Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib dans l'étude PALOMA3, une neutropénie tous grades confondus a été rapportée chez 290 patientes (84,1%), une neutropénie de grade 3 étant signalée chez 200 patientes (58,0%) et une neutropénie de grade 4 étant signalée chez 40 patientes (11,6%). Dans le bras fulvestrant + placebo (n = 172), une neutropénie de n'importe quelle classe a été signalée chez 6 patientes (3,5%), Aucun cas de neutropénie de grade 3 et 4 n’a été rapporté dans le bras fulvestrant + placebo. Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib, le temps moyen du premier épisode de neutropénie de n’importe quel grade était de 15 jours (entre 13 et 512 jours) et la durée moyenne de neutropénie de grade ≥ 3 était de 16 jours. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 3 des patientes (0,9%) recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec Faslodex chez l’humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Au cours des études chez l’animal, aucun effet autre que

ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d’interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les patientes recevant de façon concomitante du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Faslodex n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant l’asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec Faslodex, la prudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, Anti-estrogènes, code ATC : L02BA03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cancer du sein à un stade avancé

Monothérapie Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA). Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n=362) à Faslodex 250 mg (n=374). Le critère principal était la survie sans progression (SSP) ; les critères secondaires clés d’efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étude CONFIRM Variable Méthode de calcul ; comparaison des traitements Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Comparaison entre les groupes (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Hazard ratio IC 95 % Valeur de p SSP Médiane en mois de K-M ; hazard ratio

Population globale - sous-groupe AE (n=423) - sous-groupe IA (n=313)a 6,5 8,6 5,4 5,5 5,8 4,1 0,80 0,76 0,85 0,68 – 0,94 0,62 – 0,94 0,67 – 1,08 0,006 0,013 0,195 SGb Médiane en mois de K-M ; hazard ratio

Population globale - sous-groupe AE (n=423) - sous-groupe IA (n=313)a 26,4 30,6 24,1 22,3 23,9 20,8 0,81 0,79 0,86 0,69 – 0,96 0,63 – 0,99 0,67 – 1,11 0,016c 0,038c 0,241c

Variable Méthode de calcul ; comparaison des traitements Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Comparaison entre les groupes (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Hazard ratio IC 95 % Valeur de p Variable Méthode de calcul ; comparaison des traitements Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Comparaison entre les groupes (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Différence absolue en % IC 95 %

TROd % de patients avec une RO ; Différence absolue en %

Population globale - sous-groupe AE (n=296) - sous-groupe IA (n=205)a 13,8 18,1 7,3 14,6 19,1 8,3 -0,8 -1,0 -1,0 -5,8 – 6,3 -8,2 – 9,3 -5,5 – 9,8

TBCe % de patients avec un BC ; Différence absolue en %

Population globale - sous-groupe AE (n=423) - sous-groupe IA (n=313)a 45,6 52,4 36,2 39,6 45,1 32,3 6,0 7,3 3,9 -1,1 – 13,3 -2,2 – 16,6 -6,1 – 15,2

a Faslodex est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion. b La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité. c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analyses actualisées de survie à 75 % de maturité. d Le taux de RO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluables à l’inclusion (i.e. ceux avec une maladie mesurable à l’inclusion : 240 patientes dans le groupe Faslodex 500 mg et 261 patientes dans le groupe Faslodex 250 mg). e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥ 24 semaines. SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : Survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle de confiance ; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, double insu, évaluant Faslodex 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, a été conduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs, non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ont été randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoir soit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clés d’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

L’âge médian des patientes incluses dans cette étude étaient de 63 ans (de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) avaient une maladie métastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patientes avaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total, 17,1 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ; 84,2 % des patientes avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientes avec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR a été de 0,592 (IC à 95 % : 0,419-0,837) dans le bras Faslodex comparé au bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastases viscérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740-1,331) dans le bras Faslodex comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacité de l’étude FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

Faslodex 500 mg (N = 230) Anastrozole 1 mg (N = 232) Survie sans progression Nombre d’événements de SSP (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) Hazard ratio pour la SSP (IC à 95 %) et valeur de p HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Médiane de SSP [mois (IC à 95 %)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) Nombre d’événements de SG* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) Hazard ratio pour la SG (IC à 95 %) et valeur de p HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 TRO** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) Odds ratio pour le TRO (IC à 95 %) et valeur de p OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 DDR médiane (mois) 20,0 13,2 TBC 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) Odds ratio pour le TBC (IC à 95 %) et valeur de p OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 *(31 % de maturité) – analyse de la SG non finale **pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent (77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance et l’efficacité d’une administration mensuelle de Faslodex 250 mg à celles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur de l’aromatase). Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective, et de temps jusqu’au décès. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression. L’analyse combinée des deux études montre que 83 % des patientes du groupe Faslodex ont vu leur maladie progresser contre 85 % des patientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l’anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2 % dans le groupe Faslodex 250 mg, comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par Faslodex et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’au décès était de 1,01 (IC 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, évaluant Faslodex 500 mg plus palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg plus placebo, a été conduite chez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif, HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative, ou d’un cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association Faslodex plus palbociclib ou Faslodex plus placebo, et stratifiées selon la sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l’entrée dans Temps depuis la randomisation (mois) Probabilité de SSP Nombre de patientes à risque : FUL500

ANAS1

Traitement ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozole 1 mg (N=232)

l’étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence de métastases viscérales. Les femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LHRH. Les patientes présentant une extension viscérale, symptomatique, avancée/métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n’étaient pas éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier événement. Un cross-over entre les bras de traitement n’était pas autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques à l’entrée dans l’étude entre le bras Faslodex plus palbociclib et le bras Faslodex plus placebo. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance, et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère principal sur l’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé la limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Des données d’efficacité actualisées sont présentées dans le Tableau 5.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse finale de la SG a été effectuée sur la base de 310 événements (60% des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif au seuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5% des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données de SG finales provenant de l’étude PALOMA-3 sont présentés dans le Tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées au Figures 2 et 3, respectivement.

Tableau 5 Résultats d’efficacité – étude PALOMA-3 (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter)

Analyse actualisée (au 23 octobre 2015)

Faslodex plus palbociclib (N = 347) Faslodex plus placebo (N = 174) Survie sans progression

Médiane [mois (IC à 95 %)] 11,2 (9,5 ; 12,9) 4,6 (3,5 ; 5,6) Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p 0,497 (0,398 ; 0,620), p <0,000001

Critères d’évaluation secondaires TRO [% (IC à 95 %)] 26,2 (21,7 ; 31,2) 13,8 (9,0 ; 19,8) TRO (maladie mesurable) [% (IC à 95 %)] 33,7 (28,1 ; 39,7) 17,4 (11,5 ; 24,8) TBC [% (IC à 95 %)] 68,0 (62,8 ; 72,9) 39,7 (32,3 ; 47,3) Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018) Nombre d’événements (%) 201(57,9) 109(62,6) Médiane [mois (IC à 95%)] 34,9(28,8 ; 40,0) 28,0(23,6 ; 34, 6) Risque relative (IC à 95%) et valeur de p† 0,814(0,644 ; 1, 029) p = 0,0429†* TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; TRO = taux de réponse objective ; Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1. * Non statistiquement significatif. † Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothérapie antérieure par randomisation.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – étude PALOMA-3 (au 23 octobre 2015)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Dans le bras Faslodex plus palbociclib, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et les caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en pré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 - 0,75]) et les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 - 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 - 0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 - 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 - 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32- 0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 - 0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 - 1,22]).

Temps (Mois)

palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant

PAL+FUL

PCB+FUL Nombre de patients à risque Probabilité de Survie Sans Progression (%)

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés dans le Tableau 6

Tableau 6 Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

Maladie viscérale Maladie non viscérale

Faslodex plus palbociclib (N = 206) Faslodex plus placebo (N = 105) Faslodex plus palbociclib (N = 141) Faslodex plus placebo (N = 69) TRO [% (IC à 95 %)] 35,0 (28,5 ; 41,9) 13,3 (7,5 ; 21,4) 13,5 (8,3 ; 20,2) 14,5 (7,2 ; 25,0) TRT*, Médiane [mois (intervalle)] 3,8 (3,5 ; 16,7) 5,4 (3,5 ; 16,7) 3,7 (1,9 ; 13,7) 3,6 (3,4 ; 3,7) *Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées et non confirmées. N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aide du questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras Faslodex plus palbociclib et 166 patientes du bras Faslodex plus placebo ont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visite après la visite à l’inclusion dans l’étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délai entre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib à Faslodex a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l’association de Faslodex plus placebo (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 - 0,85] ; p < 0,001).

Temps (Mois)

PAL+FUL

PCB+FUL Nombre de patients à risque Probabilité de Survie Sans Progression (%)

palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant

Effets sur l’endomètre post-ménopausique Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d’éthinyl-estradiol a montré qu’un pré-traitement par 250 mg de Faslodex réduisait significativement la stimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives de l’épaisseur de l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucune preuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiées atteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’est disponible sur la morphologie de l’endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre (mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l’os Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Population pédiatrique Faslodex n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Faslodex dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de phase II a étudié la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ans présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évalué plusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âge osseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif, mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après injection intramusculaire de Faslodex à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration de Faslodex 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ou équivalents à) l’état d’équilibre dans le premier mois de l’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng jours/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml, respectivement). À l’équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l’équilibre (Vdss) d’environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est

fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL). Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n’a été menée. Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n’a pas été déterminé.

Biotransformation Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d’études de l’activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l’oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Elimination Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L’élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t1/2) après administration intramusculaire dépend du taux d’absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de Phase III n’a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de l’origine ethnique des patientes.

Insuffisance rénale Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique conduite chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d’une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d’action, a été utilisée. L’ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu’à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du Faslodex, une augmentation de l’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n’ont pas été étudiées.

Population pédiatrique La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/ml et 3680 (1020) ng.h/ml. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées avec celles observées chez les adultes.