ECALTA

Indications thérapeutiques Traitement des candidoses invasives chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.1).

Posologie et mode d’administration Le traitement par ECALTA doit être initié par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des infections fongiques invasives. Posologie Des prélèvements destinés à une culture mycologique doivent être effectués avant l'initiation du traitement. Le traitement peut être initié avant de connaître les résultats de cette culture et être adapté en conséquence en fonction de ces résultats. Population adulte (posologie et durée du traitement) Une dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le premier jour, suivie d’une dose de 100 mg par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive. Les données sont insuffisantes pour recommander un traitement de plus de 35 jours à la dose de 100 mg.

Patients insuffisants hépatiques et rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés. ECALTA peut être administré avant, pendant ou après des séances d’hémodialyse (voir rubrique 5.2). Autres populations particulières Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultes en fonction du sexe, du poids, de l’origine ethnique, de la sérologie HIV ou chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique (1 mois à < 18 ans) (posologie et durée du traitement) Une dose de charge unique de 3,0 mg/kg (n’excédant pas 200 mg) doit être administrée le premier jour, suivie d’une dose d’entretien de 1,5 mg/kg (n’excédant pas 100 mg) par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive. La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ECALTA chez les nouveau-nés (âge < 1 mois) n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Par voie intraveineuse seulement. ECALTA doit être reconstitué avec l’eau pour préparation injectable pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml puis dilué pour obtenir une concentration finale de 0,77 mg/ml de la solution pour perfusion. Chez un patient pédiatrique, le volume de la solution pour perfusion nécessaire pour administrer la dose variera selon le poids de l’enfant. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6). Il est recommandé d’administrer ECALTA à une vitesse de perfusion n’excédant pas 1,1 mg par minute (soit 1,4 ml/minute après reconstitution et dilution selon les instructions). Les réactions liées à la perfusion sont peu fréquentes lorsque la vitesse de la perfusion d’anidulafungine n’excède pas 1,1 mg/minute (voir rubrique 4.4). ECALTA ne doit pas être injecté en bolus.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d’autres médicaments de la classe des échinocandines.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ECALTA n’a pas été étudié chez les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida. L’efficacité d’ECALTA n’a été évaluée que chez un nombre limité de patients neutropéniques (voir rubrique 5.1). Population pédiatrique Le traitement par ECALTA chez les nouveau-nés (âge < 1 mois) n’est pas recommandé. Le traitement des nouveau-nés nécessite de tenir compte de l’ampleur de la candidose disséminée, y compris dans le

système nerveux central (SNC) ; les modèles infectieux non cliniques indiquent que des doses plus élevées d’anidulafungine sont nécessaires pour obtenir une pénétration adéquate dans le SNC (voir rubrique 5.3), ce qui entraîne des doses plus élevées de polysorbate 80, un excipient présent dans la formulation. Des doses élevées de polysorbates ont été associées à des toxicités menaçant potentiellement le pronostic vital chez les nouveau-nés, tel que cela a été rapporté dans la littérature. Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité de doses d’anidulafungine supérieures à celles recommandées dans la rubrique 4.2. Effets hépatiques Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des volontaires sains et des patients traités par l’anidulafungine. Des anomalies hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves qui recevaient de façon concomitante plusieurs médicaments avec l’anidulafungine. Les cas de dysfonctionnement hépatique significatif, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ont été peu fréquents dans les essais cliniques. Il convient de surveiller les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l’anidulafungine pour détecter une détérioration de la fonction hépatique et évaluer le bénéfice/risque de la poursuite du traitement par l’anidulafungine. Réactions anaphylactiques Des réactions anaphylactiques, y compris un choc, ont été rapportées avec l’utilisation d’anidulafungine. Si de telles réactions surviennent, l’anidulafungine doit être arrêtée et un traitement approprié doit être administré. Réactions liées à la perfusion Des événements indésirables liés à la perfusion ont été rapportés avec l’anidulafungine, notamment rash, urticaire, bouffées vasomotrices, prurit, dyspnée, bronchospasme et hypotension. Les évènements indésirables liés à la perfusion sont peu fréquents lorsque la vitesse de la perfusion d’anidulafungine n’excède pas 1,1 mg/minute (voir rubrique 4.8). Une exacerbation des réactions liées à la perfusion en cas de co-administration avec des produits anesthésiques a été observée dans une étude non clinique (chez le rat) (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cette exacerbation n'est pas connue. Néanmoins en cas d’administration concomitante d’anidulafungine et de produits anesthésiques, il convient d'être prudent. Excipients à effet notoire Fructose ECALTA contient du fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament sauf en cas de nécessité uniquement. Les bébés et jeunes enfants (de moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir encore été diagnostiqués avec une IHF. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative. L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Sodium ECALTA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon. Les patients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ». ECALTA peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient. Polysorbate ECALTA contient du polysorbate 80. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques et avoir un effet sur le cœur et la circulation sanguine (par exemple, un rythme cardiaque irrégulier ou anormal, ou une pression artérielle basse). Afin de minimiser les risques, il est recommandé de considérer une réduction de la fréquence de perfusion.

Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’anidulafungine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ECALTA n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si l’anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’anidulafungine dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec ECALTA en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucun effet sur la fertilité n’a été observé avec l’anidulafungine dans les études conduites chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Des réactions liées à la perfusion ont été décrites avec l’anidulafungine dans des études cliniques, notamment une éruption cutanée, un prurit, dyspnée, bronchospasme, hypotension (évènements fréquents), des bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur et une urticaire (événements peu fréquents), résumées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.4). Liste tabulée des effets indésirables Le tableau ci-dessous regroupe les effets indésirables quelque soit la causalité (selon les termes MedDRA) provenant de 840 patients ayant reçu 100 mg d'anidulafungine, avec une fréquence correspondant à « très fréquent » (≥1/10) », « fréquent » (≥1/100 à < 1/10), « peu fréquent » (≥1/1 000 à < 1/100), « rare » (≥1/10 000 à < 1/1 000) » ou « très rare » (< 1/10 000) » et provenant des notifications spontanées à une « fréquence indéterminée » (qui ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Tableau des effets indésirables Classe de systèmes d'organes Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare ≥1/10 0 00 à < 1/1 00

Très rare < 1/10

Fréquenc e indétermi née Affections hématologiques et du système lymphatique Coagulopathie Affections du système immunitaire Choc anaphylac tique, réaction anaphylac tique* Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokalié mie Hyperglycémie Affections du système nerveux Convulsions, céphalées Affections vasculaires Hypotension, hypertension Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchospasme, dyspnée Affections gastro- intestinales Diarrhée, nausées Vomissements Douleur abdominale haute

Classe de systèmes d'organes Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare ≥1/10 0 00 à < 1/1 00

Très rare < 1/10

Fréquenc e indétermi née Affections hépatobiliaires Élévation du taux de l'alanine aminotransférase, élévation du taux de la phosphatase alcaline sanguine, élévation du taux de l'aspartate aminotransférase, élévation du taux de la bilirubine sanguine, cholestase Elévation du taux de la gamma- glutamyltransf érase Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée, prurit Urticaire Affections du rein et des voies urinaires Elévation de la créatininémie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleur au site de perfusion * Voir rubrique 4.4. Population pédiatrique La sécurité de l’anidulafungine a été étudiée chez 68 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à < 18 ans) présentant une candidose invasive, y compris une candidémie (CIC) dans le cadre d’une étude pédiatrique prospective non comparative menée en ouvert (voir rubrique 5.1). La fréquence de certains événements indésirables hépatobiliaires, dont l’alanine aminotransférase (ALT) augmentée et l’aspartate aminotransférase (AST) augmentée, s’est accrue chez ces patients pédiatriques (7 à 10 %) par rapport à celle observée chez les adultes (2 %). Bien que le hasard ou des différences dans la sévérité de la maladie sous-jacente auraient pu contribuer à ces résultats, on ne peut exclure que les effets indésirables hépatobiliaires se produisent plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage Comme pour tout surdosage, le maintien des fonctions vitales doit être mis en place si nécessaire. En cas de surdosage, des effets indésirables indiqués en rubrique 4.8 peuvent survenir. Au cours des essais cliniques, une dose unique de 400 mg d’anidulafungine a été administrée en dose de charge accidentellement. Aucun effet indésirable clinique n’a été rapporté. Aucune toxicité dose-

limitante n’a été observée dans une étude menée chez 10 volontaires sains ayant reçu une dose de charge de 260 mg suivie de doses de 130 mg par jour ; 3 volontaires sur 10 ont présenté des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases (≤3 fois la limite supérieure de la normale LSN). Dans un essai clinique pédiatrique, un sujet a reçu deux doses d’anidulafungine correspondant à 143 % de la dose prévue. Aucun effet indésirable clinique n’a été rapporté. ECALTA n’est pas éliminé par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’anidulafungine n’est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Mais il faut noter que les études in vitro n’excluent pas totalement la possibilité d’interactions in vivo. Des études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec l’anidulafungine et avec d’autres médicaments susceptibles d’être co-administrés. Aucune adaptation posologique de l’un ou de l’autre des médicaments n’est recommandée lorsque l’anidulafungine est co-administrée avec la ciclosporine, le voriconazole ou le tacrolimus ; aucune adaptation posologique de l’anidulafungine n’est recommandée en cas de co-administration avec l’amphotéricine B ou la rifampicine. Population pédiatrique Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet.

Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques pour usage systémique, autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC : JO2AX06 Mécanisme d’action L’anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d’un produit de fermentation d’Aspergillus nidulans. L’anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3- D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L’anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus. Concentrations critiques des tests de sensibilité Les critères d’interprétation des CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour les tests de sensibilité ont été établis par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour l’anidulafungine et sont répertoriés ici : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Activité in vitro In vitro, l'anidulafungine était active sur C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant la pertinence clinique de ces données, voir le paragraphe « Efficacité et sécurité clinique ». Des isolats présentant des points chauds de mutation du gène cible ont été associés à des échecs cliniques ou à l'apparition d'infections. La plupart des cas cliniques ont été observés au cours d’un traitement par caspofungine. Néanmoins, lors d'expériences sur l'animal, ces mutations entraînent une résistance croisée aux trois échinocandines et ces isolats sont de fait classifiés comme résistants aux échinocandines jusqu'à l'obtention de données cliniques plus complètes concernant l'anidulafungine. L'activité in vitro de l'anidulafungine sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Plus spécifiquement, concernant C. parapsilosis, les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées que pour les autres espèces de Candida. Activité in vivo L’anidulafungine administrée par voie parentérale a été active sur les espèces de Candida chez des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par

l’anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique des espèces de Candida dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l’administration de la dernière dose. Les infections expérimentales incluaient une infection à C. albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/oropharyngée à C. albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à C. glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques. Efficacité et sécurité clinique Candidémie et autres formes de candidoses invasives La sécurité et l’efficacité de l’anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses profondes ou d’infections avec abcès en formation. Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont été exclus spécifiquement de l’étude. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir de l’anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse (IV) suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score APACHE II (≤20 et > 20) et de la présence ou de l’absence d’une neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l’étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s’ils pouvaient tolérer la prise de médicaments par voie orale et s’ils avaient été afébriles pendant 24 heures au moins et si l’hémoculture la plus récente était négative à Candida sp. Les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments au cours de l’étude et qui avaient une culture, obtenue d’un site normalement stérile, positive à Candida sp. avant l’entrée dans l’étude, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l’analyse d’efficacité principale, i.e. la réponse globale dans les populations en mITT à la fin du traitement intraveineux, l’anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements. Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l’étude. Les espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l’étude étaient C. albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie par C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine. La majorité des patients avaient des scores Apache II ≤20 et très peu d’entre eux étaient neutropéniques.

Les données d’efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2. Succès global dans la population en mITT : critères principal et secondaires Anidulafungine Fluconazole Différence a (IC à 95 %) Fin du traitement IV (critère principal) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9-27,0) Candidémie seule 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5- 26,9) Autres sites stériles b 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) - Liquide péritonéal / abcès IA c 6/8 5/8 Autres 2/3 3/7 C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) - Espèces non albicans d 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) - Score Apache II ≤20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) - Score Apache II > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) - Patients non neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles > 500/mm3) 94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) - Patients neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles ≤500/mm3) 2/3 2/4 - Autres temps d’évaluation Fin de tous les traitements 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9- 31,6)e Suivi à 2 semaines 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4- 30,4)e Suivi à 6 semaines 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4- 27,0)e a Anidulafungine moins fluconazole b Avec ou sans candidémie concomitante c Intra-abdominal d Données présentées pour les patients porteurs d’un seul agent pathogène à l’inclusion. e Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères secondaires. Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 3 : Tableau 3. Mortalité Anidulafungine Fluconazole Mortalité globale pendant l’étude 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %) Mortalité pendant le traitement 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %) Mortalité attribuée à une infection à Candida 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %) Données supplémentaires chez les patients neutropéniques L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3, des leucocytes ≤500 cellules/mm3 ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion) ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d’une analyse des données poolées issues de 5 études prospectives (1 étude versus caspofungine et 4 études en ouvert non comparatives). Les

patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après une période de traitement minimum de 5 à 10 jours d’anidulafungine. Au total, 46 patients ont été inclus dans l'analyse. La majorité des patients présentaient une candidémie seule (84,8 % ; 39/46). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (34,8 % ; 16/46), C. krusei (19,6 % ; 9/46), C. parapsilosis (17,4 % ; 8/46), C. albicans (15,2 % ; 7/46) et C. glabrata (15,2 % ; 7/46). Le taux de succès global en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 56,5 % (26/46 patients) et à la fin de traitement était de 52,2 % (24/46 patients). La mortalité toutes causes confondues en fin d'étude (visite de suivi à 6 semaines) était de 45,7 % (21/46 patients). L'efficacité de l'anidulafungine chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤500 cellules/mm3 à l'inclusion) ayant une candidose invasive a été évaluée dans un essai prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé. Les patients éligibles ont été traités par anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) ou par caspofungine (70 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 50 mg par jour par voie intraveineuse) (randomisation 2:1). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 10 jours de traitement à l’étude. Au total, 14 patients neutropéniques ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) ont été inclus dans l'étude (11 sous anidulafungine ; 3 sous caspofungine). La majorité des patients avaient uniquement une candidémie. Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei (2 anidulafungine, 1 caspofungine) et C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de succès en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : - 80,9, 40,3) ; Le taux de succès global à la fin de traitement était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : - 80,9, 40,3). La mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines pour l'anidulafungine (population en mITT) était de 36,4 % (4/11 patients) et de 66,7 % (2/3 patients) pour la caspofungine. Des patients ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) et une neutropénie ont été identifiés dans l'analyse des données poolées issues de 4 études prospectives en ouvert et non comparatives. L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) a été évaluée chez 35 patients adultes neutropéniques, définis par une numération absolue des neutrophiles ≤500 cellules/mm3 ou des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 pour 22 d’entre eux ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion pour 13 d’entre eux. Tous les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. La majorité des patients avaient une candidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (12 patients), C. albicans (7 patients), C. glabrata (7 patients), C. krusei (7 patients) et C. parapsilosis (6 patients). Le taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 51,4 % (18/35 patients) et de 45,7 % (16/35 patients) à la fin de traitement. La mortalité toutes causes confondues au Jour 28 était de 28,6 % (10/35 patients). Les taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse et à la fin de traitement étaient tous deux de 53,8 % (7/13 patients) chez les 13 patients considérés par les investigateurs comme neutropéniques à l'inclusion. Données supplémentaires sur les patients atteints d'infections tissulaires profondes L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes ayant une candidose profonde confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d’une analyse des données poolées issues de 5 études prospectives (1 étude comparative et 4 études en ouvert). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Dans les 4 études en ouvert, un switch au traitement azolé par voie orale a été

autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. Au total, 129 patients ont été inclus dans l'analyse. Vingt-et-un (16,3 %) présentaient une candidémie associée. Le score APACHE II moyen était de 14,9 (intervalle : 2 – 44). Les sites d'infection les plus fréquents incluaient la cavité péritonéale (54,3 % ; 70 sur 129), la voie hépatobiliaire (7,0 % ; 9 sur 129), la cavité pleurale (5,4 % ; 7 sur 129) et le rein (3,1 % ; 4 sur 129). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés dans les tissus profonds à l'inclusion étaient C. albicans (64,3 % ; 83 sur 129), C. glabrata (31,0 % ; 40 sur 129), C. tropicalis (11,6 % ; 15 sur 129) et C. krusei (5,4 % ; 7 sur 129). Le taux de succès global en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) et à la fin de traitement, ainsi que la mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines sont indiqués dans le tableau 4. Tableau 4. Taux de succès globala et mortalité toutes causes confondues chez les patients ayant une candidose profonde – analyse poolée Population en mITT % (n/N) Taux de succès en FT IVb Général 79,1 (102/129) Cavité péritonéale 72,9 (51/70) Voie hépatobiliaire 77,8 (7/9) Cavité pleurale 85,7 (6/7) Rein 75,0 (3/4) Taux de succès en FDTb 72,9 (94/129) Mortalité globale 31,0 (40/129) a Le succès de la réponse globale a été défini par le succès de la réponse clinique et microbiologique b FTIV, fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT, fin de traitement Population pédiatrique Une étude internationale prospective non comparative menée en ouvert a évalué la sécurité et l’efficacité de l'anidulafungine chez 68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans souffrant de CIC. Les patients étaient stratifiés en fonction de l’âge (1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) et recevaient l’anidulafungine par voie intraveineuse une fois par jour (dose de charge de 3,0 mg/kg le premier jour, suivie d’une dose d’entretien de 1,5 mg/kg par jour) pendant un maximum de 35 jours, avant de passer éventuellement à du fluconazole par voie orale (6 – 12 mg/kg/jour, à raison d’un maximum de 800 mg/jour). Les patients ont été suivis 2 et 6 semaines après la fin du traitement. Parmi les 68 patients ayant reçu l’anidulafungine, 64 présentaient une infection à Candida confirmée sur le plan microbiologique et ont été évalués pour mesurer l’efficacité dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l’ensemble, 61 patients (92,2 %) présentaient du Candida isolé dans le sang uniquement. Les pathogènes les plus fréquemment isolés étaient Candida albicans (25 patients [39,1 %]), suivi de Candida parapsilosis (17 patients [26,6 %]) et Candida tropicalis (9 patients [14,1 %]). La réponse globale de succès était définie comme une réponse de succès clinique (guérison ou amélioration) et une réponse de succès microbiologique (éradication ou éradication présumée). Les taux de succès global dans la population en mITT sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5. Résumé de la réponse globale de succès par tranche d’âge, population en mITT Réponse globale de succès, n (%) Point-temps Réponse globale 1 mois à < 2 ans (N = 16) n (n/N, %) 2 à< 5 ans (N = 18) n (n/N, %) 5 à < 18 ans (N = 30) n (n/N, %) Global (N = 64) n (n/N, %) FTIV Succès 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) IC à 95 % (41,3 ; 89,0) (52,4 ; 93,6) (47,2 ; 82,7) (57,6 ; 81,1) FDT Succès 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) IC à 95 % (41,3 ; 89,0) (52,4 ; 93,6) (50,6 ; 85,3) (59,2 ; 82,4) Suivi à 2 semaines Succès 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) IC à 95 % (41,3 ; 89,0) (46,5 ; 90,3) (54,1 ; 87,7) (59,2 ; 82,4) Suivi à 6 semaines Succès 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) IC à 95 % (41,3 ; 89,0) (41,0 ; 86,7) (47,2 ; 82,7) (54,3 ; 78,4) IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % exact pour la proportion binomiale à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson ; FTIV = fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT = fin de tout traitement ; mITT = intention de traiter modifiée ; N = nombre de sujets dans la population ; n = nombre de sujets obtenant des réponses

Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacocinétiques générales La pharmacocinétique de l’anidulafungine a été établie chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients. Il a été observé une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l’exposition systémique (coefficient de variation d’environ 25 %). L’état d’équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’entretien quotidienne). Distribution La pharmacocinétique de l’anidulafungine est caractérisée par une demi-vie de distribution rapide (0,5-1 heure) et un volume de distribution (30-50 litres) qui est comparable au volume total des liquides corporels. Chez l’homme, l’anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). Il n’a pas été mené d’études de distribution tissulaire spécifique de l’anidulafungine chez l’homme. Il n’existe donc pas de données sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique. Biotransformation Aucun métabolisme hépatique de l’anidulafungine n’a été observé. L’anidulafungine n’est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450. Il est peu probable que l’anidulafungine ait des effets cliniquement significatifs sur le métabolisme des médicaments métabolisés via le cytochrome P450. A la température et au pH physiologiques, l’anidulafungine subit une dégradation chimique lente en peptide à cycle ouvert qui ne possède pas d’activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l’anidulafungine in vitro est d’environ 24 heures. In vivo, le produit à cycle ouvert est ensuite transformé en produits de dégradation peptidiques et éliminé essentiellement par voie biliaire. Elimination La clairance de l’anidulafungine est d’environ 1 l/h. L’anidulafungine a une première demi-vie d’élimination d’environ 24 heures qui caractérise la plus grande partie du profil concentration plasmatique-temps et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures qui caractérise la phase d’élimination terminale du profil.

Dans une étude clinique à dose unique, des volontaires sains ont reçu de l’anidulafungine radiomarquée au C14 (88 mg environ). Environ 30 % de la dose radioactive administrée, dont moins de 10 % représentaient le médicament sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. Moins de 1 % de la dose radioactive administrée a été excrété dans l’urine, ce qui indique une clairance rénale négligeable. Les concentrations d’anidulafungine diminuent en dessous des limites inférieures de quantification 6 jours après l’administration. Des quantités négligeables de radioactivité liée au médicament ont été retrouvées dans le sang, l’urine et les fèces 8 semaines après la prise. Linéarité L’anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire sur un large éventail de doses uniques quotidiennes (15 à 130 mg). Populations particulières Patients présentant des infections fongiques La pharmacocinétique de l’anidulafungine chez les patients avec des infections fongiques est comparable à celle observée chez des volontaires sains, sur la base des analyses pharmacocinétiques de population. Avec le schéma posologique 200 mg/100 mg par jour administré à une vitesse de perfusion de 1,1 mg/minute, la Cmax et les concentrations résiduelles (Cmin) à l’état d’équilibre peuvent atteindre environ 7 et 3 mg/l respectivement, avec une ASC moyenne à l’état d’équilibre d’environ 110 mgh/l. Poids Bien que le poids ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance dans l’analyse de pharmacocinétique de population, le poids a peu de répercussions cliniques sur la pharmacocinétique de l’anidulafungine. Sexe Les concentrations plasmatiques de l’anidulafungine étaient comparables chez des hommes et des femmes sains. Dans les études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du médicament a été un peu plus rapide (22 % environ) chez les hommes. Patients âgés L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était légèrement différente entre les groupes de patients âgés (≥65 ans, Cl médiane = 1,07 l/h) et de patients plus jeunes (< 65 ans, Cl médiane = 1,22 l/h), mais l’intervalle des valeurs de clairance a été comparable. Origine ethnique La pharmacocinétique de l’anidulafungine est comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et hispaniques. Séropositivité HIV Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas de séropositivité HIV, quel que soit le traitement antirétroviral concomitant. Insuffisance hépatique L’anidulafungine ne subit pas de métabolisme hépatique. La pharmacocinétique de l’anidulafungine a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations de l’anidulafungine n’étaient pas augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu’une légère diminution de l’ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, la diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des patients sains. Insuffisance rénale La clairance rénale de l’anidulafungine est négligeable (moins de 1 %). Dans une étude clinique menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou à un stade

terminal (sous dialyse), la pharmacocinétique de l’anidulafungine a été comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L’anidulafungine n’est pas dialysable et elle peut être administrée avant, pendant ou après des séances d’hémodialyse. Population pédiatrique La pharmacocinétique de l’anidulafungine après l’administration d’au moins cinq doses quotidiennes, a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L’état d’équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’entretien quotidienne) et la Cmax et l’ASCss ont augmenté de façon proportionnelle à la dose. Dans cette population, l’exposition systémique après la dose d’entretien quotidienne de 0,75 mg/kg/jour et de 1,5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose de 50 mg/jour et 100 mg/jour respectivement. Les deux schémas ont été bien tolérés par ces patients. La pharmacocinétique de l’anidulafungine a été étudiée chez 66 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à < 18 ans) présentant une CIC dans le cadre d’une étude pédiatrique prospective non comparative menée en ouvert après l’administration d’une dose de charge de 3,0 mg/kg et d’une dose d’entretien de 1,5 mg/kg par jour (voir rubrique 5.1). D’après l’analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de patients adultes et pédiatriques présentant une CIC, les paramètres d’exposition moyenne (ASC0-24,ss et Cmin,ss) à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques de toutes les tranches d’âge (1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) étaient comparables à ceux observés chez les adultes recevant une dose de charge de 200 mg puis une dose d’entretien de 100 mg par jour. La CL ajustée selon le poids corporel (l/h/kg) et le volume de distribution à l’état d’équilibre (l/kg) étaient similaires dans toutes les tranches d’âge.