CETROTIDE

Indications thérapeutiques

Prévention de l’ovulation prématurée chez les patientes incluses dans un protocole de stimulation ovarienne contrôlée, suivie de prélèvement d’ovocytes et de techniques de reproduction assistée.

Dans les études cliniques, Cetrotide a été associé à la gonadotrophine de femme ménopausée (HMG). Cependant, l’expérience plus réduite acquise avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH) recombinante suggère une efficacité équivalente.

Posologie et mode d’administration

Cetrotide ne sera prescrit que par un spécialiste de l’indication concernée.

Posologie La première injection de Cetrotide doit être réalisée sous la surveillance d’un médecin et dans des conditions où d’éventuelles réactions allergiques/pseudo-allergiques (y compris des réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital) peuvent être prises en charge immédiatement. La patiente pourra pratiquer elle-même les injections suivantes, à condition qu’elle soit informée des signes et symptômes pouvant révéler une hypersensibilité, des conséquences d’une telle réaction et de la nécessité d’une intervention médicale immédiate.

Le contenu d’un flacon sera administré une fois par jour, à intervalles de 24 heures, soit le matin, soit le soir. Chaque flacon contient 0,25 mg de cétrorélix ; cependant, compte tenu des pertes en cours de reconstitution et d’administration, seuls 0,21 mg peuvent être administrés (voir rubrique 6.6). Après la première administration, il est recommandé que la patiente reste sous surveillance médicale pendant 30 minutes pour s’assurer qu’il n’y a pas de réaction allergique/pseudo-allergique à l’injection.

Population âgée Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Cetrotide dans la population âgée

Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Cetrotide dans la population pédiatrique.

Mode d’administration Cetrotide est administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale inférieure.

Les réactions au site d’injection peuvent être réduites en choisissant des sites d’injection différents pour espacer les injections consécutives sur un même site et en injectant le médicament lentement pour faciliter l’absorption progressive du médicament.

Administration le matin Le traitement par Cetrotide doit commencer le 5ème ou le 6ème jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 120 heures après le début de la stimulation ovarienne), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines, y compris le jour de l’induction de l’ovulation. Le jour d’initiation du traitement par Cetrotide est déterminé en fonction de la réponse ovarienne, c’est-à-dire du nombre et de la taille des follicules en croissance et/ou du taux d’estradiol circulant. Le début du traitement par Cetrotide peut être retardé en l’absence de croissance folliculaire, bien que l’expérience clinique soit basée sur un début de traitement par Cetrotide au 5ème ou au 6ème jour de la stimulation.

Administration le soir Le traitement par Cetrotide doit commencer le 5ème jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 108 heures après le début de la stimulation ovarienne), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines jusqu’au soir précédant le jour de l’induction de l’ovulation. Le jour d’initiation du traitement par Cetrotide est déterminé en fonction de la réponse ovarienne, c’est-à-dire du nombre et de la taille des follicules en croissance et/ou du taux d’estradiol circulant. Le début du traitement par Cetrotide peut être retardé en l’absence de croissance folliculaire, bien que l’expérience clinique soit basée sur un début de traitement par Cetrotide au 5ème ou au 6ème jour de la stimulation.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Contre-indications

Le cétrorélix ne doit pas être utilisé dans les situations indiquées ci-dessous : • Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre analogue structural de la gonadotropin- releasing hormone (GnRH), aux hormones peptidiques exogènes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 • Pendant la grossesse et l’allaitement • Patientes présentant une insuffisance rénale sévère

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Allergies Des cas de réactions allergiques/pseudo-allergiques, y compris des réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital, ont été signalés lors de l’administration de la première dose (voir rubrique 4.8).

Des précautions particulières seront prises chez les femmes présentant des signes et symptômes d’allergie active ou ayant un terrain allergique connu. Le traitement par Cetrotide n’est pas recommandé chez les femmes ayant des épisodes allergiques graves.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne peut survenir pendant ou à la suite d’une stimulation ovarienne. Cette éventualité doit être considérée comme un risque intrinsèque du processus de stimulation par les gonadotrophines.

Un SHO doit être traité de manière symptomatique, par exemple : repos, injection intraveineuse d’électrolytes/colloïdes, héparine.

Un traitement de soutien de la phase lutéale sera instauré en fonction des pratiques habituelles du centre.

Protocole de stimulation ovarienne répété À l’heure actuelle, l’expérience acquise sur le cétrorélix au cours de protocole de stimulation ovarienne répété est limitée. Par conséquent, l’utilisation du cétrorélix sur plusieurs cycles ne doit intervenir qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Anomalies congénitales La prévalence des anomalies congénitales après le recours aux techniques de reproduction assistée, avec ou sans antagonistes de la GnRH, peut être légèrement plus élevée qu’après une conception spontanée, bien que l’on ne sache pas clairement si cela est lié à des facteurs inhérents à l’infertilité du couple ou aux procédures de reproduction assistée. D’après des données limitées issues d’études de suivi clinique menées chez 316 nouveau-nés dont la mère avait reçu le cétrorélix pour traiter l’infertilité, le cétrorélix n’augmente pas le risque d’anomalies congénitales chez la descendance.

Insuffisance hépatique Le cétrorélix n’a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose donc dans ce cas.

Insuffisance rénale Le cétrorélix n’a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose donc dans ce cas. Le cétrorélix est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement Cetrotide n’est pas destiné à être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité Les études réalisées chez l’animal ont montré que le cétrorélix exerce une influence dose-dépendante sur la fertilité, les performances de reproduction et la grossesse. Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque le médicament est administré pendant la phase sensible de la gestation.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions localisées au site d’injection telles que érythème, réaction œdémateuse et démangeaisons, et sont généralement légères et transitoires. Dans les études cliniques, leur fréquence était de 9,4 % après injections multiples de Cetrotide 0,25 mg.

Le SHO d’intensité légère à modérée (OMS– grade I ou II) a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque du processus de stimulation. En revanche, les cas de SHO sévère restent peu fréquents.

Des cas peu fréquents de réactions d’hypersensibilité, y compris de réactions pseudo- allergiques/anaphylactiques, ont été rapportés.

Liste des effets indésirables Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Affections du système immunitaire Peu fréquent : Réactions allergiques généralisées/pseudo-allergiques, y compris réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital.

Affections du système nerveux Peu fréquent : Maux de tête

Affections gastro-intestinales Peu fréquent : Nausées

Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent : Un SHO d’intensité légère à modérée (OMS – grade I ou II), risque intrinsèque du processus de stimulation, peut survenir (voir rubrique 4.4). Peu fréquent : SHO sévère (OMS – grade III).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : Réactions au site d’injection (telles que érythème, réaction œdémateuse et démangeaisons).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Un surdosage peut avoir pour conséquence une augmentation de la durée d’action, mais il est peu probable qu’il soit accompagné d’effets toxiques aigus.

Dans le cadre d’études de toxicité aiguë réalisées chez le rongeur, des symptômes de toxicité non spécifiques ont été observés suite à l’administration intrapéritonéale de doses de cétrorélix plus de 200 fois supérieures à la dose pharmacologique efficace par voie sous-cutanée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été formellement réalisée avec le cétrorélix. Les études in vitro ont montré qu’il est peu probable d’observer des interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P-450 ou subissant une conjugaison ou une glucuroconjugaison. Cependant, l’éventualité d’interactions avec les gonadotrophines ou les médicaments histamino-libérateurs chez les individus sensibles ne peut être totalement exclue.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cetrotide n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de la GnRH, Code ATC: H01CC02

Mécanisme d’action Le cétrorélix est un antagoniste du facteur de libération de l’hormone lutéinisante (LH-RH). La LH- RH se lie aux récepteurs membranaires des cellules hypophysaires. Le cétrorélix entre en compétition avec la LH-RH endogène au niveau de ses récepteurs. Grâce à ce mode d’action, le cétrorélix contrôle la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH).

Le cétrorélix inhibe de façon dose-dépendante la sécrétion de la LH et de la FSH par l’hypophyse. La suppression se produit pratiquement immédiatement et se maintient pendant la poursuite du traitement, sans effet stimulant initial.

Efficacité et sécurité cliniques Chez la femme, le cétrorélix retarde le pic de LH et par conséquent l’ovulation. Chez les femmes subissant un traitement de stimulation ovarienne, la durée d’action du cétrorélix est dose-dépendante. Des injections répétées de Cetrotide en flacon de 0,25 mg (soit une dose administrée de 0,21 mg de cétrorélix) toutes les 24 heures maintiennent l’effet du cétrorélix (voir rubrique 4.2).

Chez l’animal comme chez l’homme, les effets hormonaux antagonistes du cétrorélix sont complètement réversibles à l’arrêt du traitement.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue du cétrorélix est d’environ 85 %.

Distribution Le volume de distribution (Vd) est de 1,1 L × kg-1.

Élimination La clairance plasmatique totale et la clairance rénale sont respectivement de 1,2 mL x min-1 x kg-1 et de 0,1 mL x min-1 x kg-1. Les demi-vies terminales moyennes après l’administration intraveineuse et sous-cutanée sont respectivement d’environ 12 heures et 30 heures, démontrant l’impact du processus d’absorption au site d’injection.

Linéarité L’administration sous-cutanée de doses uniques (de 0,25 mg à 3 mg de cétrorélix) ainsi que des administrations journalières pendant 14 jours font apparaître une cinétique linéaire.