Tofacitinib

Indications thérapeutiques

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

Posologie

Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).

La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids suivantes :

Tableau 1 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus Poids corporel (kg) Schéma posologique 10 - < 20 3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour 20 - < 40 4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour ≥ 40 5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par jour

Les patients pesant ≥ 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour peuvent passer au tofactinib 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant < 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.

Ajustement posologique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.

Interruption et arrêt du traitement

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines suivant l’initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4) Valeur biologique (cellules/mm3) Recommandation NAL supérieure ou égale à

Le traitement doit être maintenu. NAL 500-750 Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement doit être réduit ou interrompu jusqu'à ce que la NAL soit supérieure à 750.

Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le traitement doit être interrompu.

Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement cliniquement approprié. NAL inférieure à 500

Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 200 cellules/mm3.

Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4) Valeur biologique (cellules/mm3) Recommandation NAN supérieure à 1 000 Le traitement doit être maintenu. NAN 500 – 1 000 Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le traitement doit être réduit ou interrompu jusqu’à ce que la NAN soit supérieure à 1 000.

Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le traitement doit être interrompu.

Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement cliniquement approprié. NAN inférieure à 500

Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL.

Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4) Valeur biologique (g/dL) Recommandation Diminution inférieure ou égale à 2 g/dL et taux supérieur ou égal à 9,0 g/dL Le traitement doit être maintenu. Diminution supérieure à 2 g/dL ou taux inférieur à 8,0 g/dL (confirmé par un nouveau test) Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de l’hémoglobine se soient normalisées.

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids une fois par jour chez les patients recevant des comprimés pelliculés de 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité de la solution buvable de tofacitinib n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique Catégorie d’insuffisance hépatique Classification Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique pour la solution buvable Légère Classe A de Child- Pugh Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Modérée Classe B de Child- Pugh La dose doit être réduite à 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée en présence d’une fonction hépatique normale est de 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour (voir rubrique 5.2). Sévère Classe C de Child- Pugh Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale Catégorie d’insuffisance rénale Clairance de la créatinine Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale pour la solution buvable Légère 50-80 mL/min Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Modérée 30-49 mL/min Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Sévère (y compris patients hémodialysés) < 30 mL/min La dose doit être réduite à 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée en présence d’une fonction rénale normale est de 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent rester sous une dose réduite même après une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 2 ans)

La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

La solution buvable de tofacitinib doit être administrée à l’aide de l’adaptateur de flacon à presser et de la seringue pour administration orale inclus.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique 4.4). • Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

Association avec d’autres traitements

Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale, de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC), et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib (voir tableau 7 rubrique 4.8). Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à l’inclusion, au Mois 12 et à la fin de l’étude). Chez les patients qui n’ont pas présenté de MTEV au cours de l’étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥ 2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne (voir également rubrique 4.4 « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde) » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de

MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du tests de D-dimères est ≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l’indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

Infections graves Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique 4.8). Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par tofacitinib chez les patients : • atteints d’infections récurrentes, • présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste, • ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques, • atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients : • ayant été exposés à la TB, • ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez : • Les patients japonais ou coréens. • Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2). • Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.

L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation du tofacitinib pour le traitement de maladies auto-immunes (y compris dans l’utilisation hors indication). La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s’aggravent. Si une LEMP est suspectée, interrompre la prise de tofacitinib pendant l’évaluation diagnostique appropriée. Si une LEMP est confirmée, le traitement par tofacitinib doit être arrêté.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie

cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités par tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités par tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 7 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.

Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l’indication et la posologie.

Enzymes hépatiques Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Paramètres biologiques

Lymphocytes Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.

Vaccinations Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Teneur en excipients

Propylène glycol Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL..

Voici des exemples d’exposition au propylène glycol basés sur des doses quotidiennes (voir rubrique 4.2) : • Une dose de 3,2 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant de 10 kg à < 20 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 1,53 mg/kg/jour. • Une dose de 4 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant de 20 kg à < 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,96 mg/kg/jour. • Une dose de 5 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un enfant pesant ≥ 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,60 mg/kg/jour.

Benzoate de sodium Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D’après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme

disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients adultes atteints de PR, de RP et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 : Effets indésirables Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Infections et infestations Pneumonie Grippe Zona Infection des voies urinaires Sinusite Bronchite Rhinopharyngite Pharyngite Tuberculose Diverticulite Pyélonéphrite Cellulite Herpès simplex Gastro-entérite virale Infection virale

Septicémie Sepsis urinaire TB disséminée Bactériémie Pneumonie à Pneumocystis jirovecii Pneumonie à pneumocoque Pneumonie bactérienne Infection à cytomégaloviru s Arthrite bactérienne Tuberculose du système nerveux central Méningite à cryptocoque Fasciite nécrosante Encéphalite Bactériémie à staphylocoque Infection à complexe Mycobacteriu m avium Infection mycobacté- rienne atypique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Cancer du poumon Cancers cutanés non mélanomateux Lymphome

Affections hématologique s et du système lymphatique Lymphopénie Anémie Leucopénie Neutropénie

Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Affections du système immunitaire

Hypersensibilité * Angioœdème* Urticaire* Troubles du métabolisme et de la nutrition

Dyslipidémie Hyperlipidémie Déshydratation

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux Céphalées Paresthésies

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires Hypertension Maladie thromboembolique veineuse**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Dyspnée Congestion des sinus

Affections gastro- intestinales Douleurs abdominales Vomissements Diarrhée Nausées Gastrite Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Stéatose hépatique Enzymes hépatiques augmentées Transaminases augmentées Gamma-glutamyl transférase augmentée Exploration fonctionnelle hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous- cutané Éruption cutanée Acné Érythème Prurit

Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie Tuméfaction articulaire Tendinite Douleur musculo- squelettique

Troubles généraux et anomalies au site d’administrati on Œdème périphérique

Fièvre Fatigue

Classe de système d'organes Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles) Investigations

Créatine phosphokinase sanguine augmentée Créatinine sanguine augmentée Cholestérol sanguin augmenté Lipoprotéines de faible densité (LDL) augmentées Prise de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux interventions

Entorse d’un ligament Claquage de muscle

* Données issues des notifications spontanées ** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose veineuse rétinienne, et la Thrombose des Sinus Veineux Cérébraux.

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité (N = 4 362) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 5.1). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 – 0,33), de 0,50 (0,32 – 0,74) et de 0,06 (0,01 – 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années. Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de 2,93 (0,79 – 10,83) et de 8,26 (2,49 – 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et

par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Neutrophiles Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.4).

Tests des enzymes hépatiques Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois), (Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Lipides Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite. Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois. • Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %, • Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16 (0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 – 0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I) et de l’étude d’extension à long terme, qui incluaient des patients atteints d’AJI polyarticulaire, de RP juvénile, d’ERA et d’AJI systémique, étaient de façon générale cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (infections des voies respiratoires supérieures et infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales et fièvre), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156 des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité du tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.

Infections Dans la phase en double aveugle de l’étude JIA-I, l’infection était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Dans l’étude JIA-I, des infections graves ont été rapportées chez 3 patients (1,3 %) recevant le tofacitinib, ce qui correspond à un taux d’incidence de 2,43 patients avec événements pour 100 patients-années. Un zona a été rapporté chez 2 patients (0,9 %), avec un taux d’incidence de 1,63 patient avec événements pour 100 patients-années. Les deux événements présentaient un seul dermatome et étaient non graves.

Dans l’étude d’extension à long terme, des infections graves sont survenues chez 14 patients (4,6 %) recevant le tofacitinib, ce qui correspond à un taux d’incidence de 1,50 patient avec événements pour 100 patients-années. Les infections graves les plus fréquentes étaient le zona et la pneumonie. Des événements de zona ont été rapportés chez 6 patients (2,0 %), ce qui correspond à un taux d’incidence de 0,64 patient avec événements pour 100 patients-années. Parmi eux, 2 patients (0,7 %) ont présenté des événements graves de zona multimétamériques avec un taux d’incidence de 0,21 événement pour 100 patients-années. En outre, il y a eu 3 événements de zona (2 graves et 1 non grave) ne présentant qu’un seul dermatome. Le dernier événement de zona était non grave, présentait 2 dermatomes adjacents, et est survenu chez un patient ayant présenté un événement non grave de varicelle rapporté 5,8 ans auparavant dans l’étude.

Événements hépatiques Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans l’étude JIA-I, des élévations de l’ALAT supérieures à 5 fois la LSN lors de 2 visites consécutives ont été rapportées chez un patient (0,4 %) recevant le tofacitinib qui était sous traitement de fond par méthotrexate ; l’événement a été jugé comme lié au tofacitinib et s’est résolu après l’arrêt du méthotrexate et du tofacitinib. Dans l’étude d’extension à long terme, des élévations de l’ASAT ou de l’ALAT supérieures à 5 fois la LSN lors de 2 visites consécutives ont été rapportées chez 2 patients (0,66 %) ; les deux événements ont été jugés comme non liés au tofacitinib. Dans les deux études, aucun des événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy.

Tests de laboratoire Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d’action Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à

3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

Efficacité et sécurité cliniques

Réponse clinique

Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l’ensemble de données d’AJI polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.

Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.

133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.

Signes et symptômes Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients atteints d’AJI polyarticulaire et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 8).

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à

RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].

Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.

Tableau 8 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05) Critère d’évaluation principal (erreur de type I contrôlée) Groupe de traitement Taux d’occurrence Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) Survenue d’une poussée de la maladie Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67) 28 % -24,7 (-40,8 ; -8,5) Placebo (N = 66) 53 % Critères d’évaluation secondaires (erreur de type I contrôlée) Groupe de traitement Taux de réponse Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) ACR30 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67) 72 % 24,7 (8,50 ; 40,8) Placebo (N = 66) 47 % ACR50 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67) 67 % 20,2 (3,72 ; 36,7) Placebo (N = 66) 47 % ACR70 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67) 55 % 17,4 (0,65 ; 34,0) Placebo (N = 66) 38 % Critères d’évaluation secondaires (erreur de type I contrôlée) Groupe de traitement Moyenne des MC (ETM) Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)

Changement de l’indice d’invalidité CHAQ par rapport au début de l’essai en double aveugle Tofacitinib 5mg deux fois par jour (N = 67 ; n = 46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22 ; -0,01) Placebo (N = 66 ; n = 31) 0,00 (0,04) ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; ETM = erreur-type de la moyenne. * La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après. Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI, ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.

Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24 et à la semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44 (tableau 8). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.

Étude d’extension à long terme Dans l’étude ELT, 152 patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant participé à l’étude JIA-I ont reçu le tofacitinib 5 mg deux fois par jour en ouvert pendant une période allant jusqu’à 7,5 ans. Les patients qui ont arrêté le traitement pendant la phase en ouvert de l’étude JIA-I (tofacitinib en ouvert) et ceux qui ont été inclus dans la phase en double aveugle et ont reçu le tofacitinib 5 mg deux fois par jour (tofacitinib-tofacitinib en double aveugle) ou le placebo (tofacitinib-placebo en double aveugle) étaient éligibles pour participer à l’étude ELT s’ils satisfaisaient aux critères d’entrée. La plupart des patients qui ont participé à la phase en double aveugle de l’étude JIA-I ont participé à l’étude ELT (64/67 du groupe tofacitinib-tofacitinib en double aveugle et 64/66 du groupe tofacitinib-placebo en double aveugle). L’exposition médiane au tofacitinib a été respectivement de 46,3 mois (intervalle : 1,0 ;88,4) pour le groupe tofacitinib-tofacitinib en double aveugle et de 43,8 mois (intervalle : 1,5 ; 89,0) pour le groupe tofacitinib-placebo en double aveugle. Les taux de réponse ACR pour l’AJI au mois 45, obtenus à l’aide des données observées et d’une imputation des non-répondeurs modifiée (dans laquelle les patients ayant arrêté le traitement en raison d’une réponse clinique insuffisante ou d’un événement indésirable étaient considérés comme des non-répondeurs), sont présentés dans le tableau 9 pour les groupes tofacitinib-tofacitinib en double aveugle et tofacitinib-placebo en double aveugle.

Tableau 9 : Critères d’évaluation de l’efficacité au mois 45 de l’étude ELT chez des patients atteints d’AJI polyarticulaire (analyses des données observées et d’imputation des non-répondeurs modifiée)

Tofacitinib-tofacitinib en double aveugle (N = 64) Tofacitinib-placebo en double aveugle (N = 64) Données observées INRm Données observées INRm ACR30 pour l’AJI, n/N (%) 33/34 (97,1) 33/43 (76,7) 34/37 (91,9) 34/49 (69,4)

ACR50 pour l’AJI, n/N (%) 32/34 (94,1) 32/43 (74,4) 34/37 (91,9) 34/49 (69,4) ACR70 pour l’AJI, n/N (%) 29/34 (85,3) 29/43 (67,4) 32/37 (86,5) 32/49 (65,3) ACR90 pour l’AJI, n/N (%) 19/34 (55,9) 19/43 (44,2) 26/37 (70,3) 26/49 (53,1) ACR maladie inactive pour l’AJI, n/N (%) 13/36 (36,1) 13/45 (28,9) 17/39 (43,6) 17/51 (33,3) ACR = American College of Rheumatology ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; INRm = imputation des non-répondeurs modifiée ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients.

Données de sécurité contrôlées à long terme dans la PR

L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non fatals a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 10 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par joura Tous les tofacitinibb Inhibiteur du TNF (TNFi) MACEc TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,91 (0,67 ; 1,21) 1,05 (0,78 ; 1,38) 0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,24 (0,81 ; 1,91) 1,43 (0,94 ; 2,18) 1,33 (0,91 ; 1,94)

IM fatalc TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,00 (0,00 ; 0,07) 0,06 (0,01 ; 0,18) 0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 0,00 (0,00 ; Inf) 1,03 (0,21 ; 5,11) 0,50 (0,10 ; 2,49)

IM non fatalc TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,37 (0,22 ; 0,57) 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,35 (0,24 ; 0,48) 0,16 (0,07 ; 0,31) HR (IC à 95 %) vs TNFi 2,32 (1,02 ; 5,30) 2,08 (0,89 ; 4,86) 2,20 (1,02 ; 4,75)

MTEVd TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,70 (0,49 ; 0,99) 0,51 (0,38 ; 0,67) 0,20 (0,10 ; 0,37) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,66 (0,76 ; 3,63) 3,52 (1,74 ; 7,12) 2,56 (1,30 ; 5,05)

EPd TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,17 (0,08 ; 0,33) 0,50 (0,32 ; 0,74) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,06 (0,01 ; 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 2,93 (0,79 ; 10,83) 8,26 (2,49 ; 27,43) 5,53 (1,70 ; 18,02)

TVPd TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,21 (0,11 ; 0,38) 0,31 (0,17 ; 0,51) 0,26 (0,17 ; 0,38) 0,14 (0,06 ; 0,29) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,54 (0,60 ; 3,97) 2,21 (0,90 ; 5,43) 1,87 (0,81 ; 4,30)

a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini.

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Tableau 11 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jourb Tous les tofacitinibc Inhibiteur du TNF (TNFi) Tumeurs malignes (sauf CCNM) TI (IC à 95 %) pour 100 PA 1,13 (0,87 ; 1,45) 1,13 (0,86 ; 1,45) 1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,47 (1,00 ; 2,18) 1,48 (1,00 ; 2,19) 1,48 (1,04 ; 2,09)

Cancer du poumon TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,23 (0,12 ; 0,40) 0,32 (0,18 ; 0,51) 0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,84 (0,74 ; 4,62) 2,50 (1,04 ; 6,02) 2,17 (0,95 ; 4,93)

Lymphome TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,07 (0,02 ; 0,18) 0,11 (0,04 ; 0,24) 0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10) HR (IC à 95 %) vs TNFi 3,99 (0,45 ; 35,70) 6,24 (0,75 ; 51,86) 5,09 (0,65 ; 39,78)

CCNM TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,61 (0,41 ; 0,86) 0,69 (0,47 ; 0,96) 0,64 (0,50 ; 0,82) 0,32 (0,18 ; 0,52) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,90 (1,04 ; 3,47) 2,16 (1,19 ; 3,92) 2,02 (1,17 ; 3,50)

a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années.

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 12 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jourb Tous les tofacitinibc Inhibiteur du TNF (TNFi) Mortalité (toutes causes confondues)

TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,50 (0,33 ; 0,74) 0,80 (0,57 ; 1,09) 0,65 (0,50 ; 0,82) 0,34 (0,20 ; 0,54) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,49 (0,81 ; 2,74) 2,37 (1,34 ; 4,18) 1,91 (1,12 ; 3,27)

Infections mortelles

TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,08 (0,02 ; 0,20) 0,18 (0,08 ; 0,35) 0,13 (0,07 ; 0,22) 0,06 (0,01 ; 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,30 (0,29 ; 5,79) 3,10 (0,84 ; 11,45) 2,17 (0,62 ; 7,62)

Événements CV mortels

TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,25 (0,13 ; 0,43) 0,41 (0,25 ; 0,63) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,20 (0,10 ; 0,36) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,26 (0,55 ; 2,88) 2,05 (0,96 ; 4,39) 1,65 (0,81 ; 3,34)

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jourb Tous les tofacitinibc Inhibiteur du TNF (TNFi) Tumeurs malignes mortelles

TI (IC à 95 %) pour 100 PA 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64)

a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour. Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini.